УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006. Учебник для студентов медицинских вузов. 2е изд., испр и доп. М. Ооо Медицинское информационное агентство

• Название: Учебник для студентов медицинских вузов. 2е изд., испр и доп. М. Ооо Медицинское информационное агентство
• Анкор: УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006.doc
• Дата: 28.01.2017
• Размер: 4.2 Mb.
• Имя файла: УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006.doc
• Тип: Учебник; #103
• Категория: Медицина
• страница: 18 из 64

Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований

Общие принципы химиотерапии

1. Раковые клетки должны быть чувствительны к используемым цитостати-кам.

2. Препарат должен достигать опухолевых клеток (например, проникать через ГЭБ при метастазах в головной мозг).

3. Если препарат эффективен лишь в одну фазу клеточного цикла, он дол­жен вводиться так часто, чтобы все опухолевые клетки прошли эту фазу в период его присутствия в организме.

4. Опухолевые клетки должны быть разрушены до того, как они станут ре­зистентными к цитостатикам.

5. Полихимиотерапия эффективнее применения цитостатиков в моноре­жиме.

Современная онкология располагает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или — если эта оптимальная цель недостижима — макси­мального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных.

При выборе препаратов для полихимиотерапии используются следующие принципы (De Vita V. et al., 1993):

1. Препараты должны обладать умеренной или высокой эффективностью при опухоли данной локализации.

2. При наличии нескольких препаратов одного класса, обладающих близкой эффективностью, предпочтение отдается наименее токсичному.

3. Использование наиболее эффективных режима и дозы препарата.

4. Предпочтительнее комбинировать цитостатики с разными механизмами действия и спектром токсичности.

5. Комбинация цитостатиков должна применяться с постоянным интерва­лом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать восста­новление только наиболее чувствительных органов ( в первую очередь, костного мозга).

Решающую роль в эффективности противоопухолевого действия зачастую играет доза химиопрепаратов. Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухолях яичка, неходжкинских лимфомах и при адъювантнои терапии рака молочной железы.

Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за раз­вития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов и тканей. Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов являет­ся особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей. Низкая избирательность химиотерапии объясняется тем, что прародителями опухолей являются нормальные клетки. Наиболее уязвимы для цитотоксической хими­отерапии репродуктивные органы, лимфоидная ткань, волосяные фолликулы, эпителий желудочно-кишечного тракта и костный мозг.

Часть I. Общая онкология

М. Л. Гершанович в 1982 г. впервые опубликовал клиническую классифика­цию осложнений химиотерапии опухолевых заболеваний, которая до сих пор не утратила своего значения.

I. Осложнения, связанные с токсическим (цитостатическим) действием препаратов

1. Местно-раздражающее (неспецифическое действие): токсические дерма­титы, воспалительные инфильтраты и некрозы подкожной клетчатки, флебиты, асептические циститы и серозиты (плеврит, перитонит и др.).

2. Системные, относительно неспецифические побочные эффекты: миело-депрессия, диспепсический синдром, поражение кожи и ее придатков, слизистых оболочек, нарушение репродуктивной функции.

3. Системные, сравнительно специфические побочные действия: нейроток-сическое, гепатотоксическое, панкреатотоксическое, кардиотоксическое действия, поражение легких, мочевыделительной системы, свертываю­щей системы крови, зрительного аппарата, эндокринно-обменные нару­шения, хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное действие (возникновение вторичных опухолей).

П. Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом

1. Иммунодепрессивное действие: интеркуррентная бактериальная, грибко­вая, вирусная и протозойная инфекция (рис. 6.11-6.13), обострение хро­нической очаговой инфекции, прогрессирование опухолевого процесса.

2. Аллергические реакции: аллергический дерматит, аллергический пуль-монит, общие реакции анафилактического типа.

3. Аутоиммунные реакции: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, васкулиты.

III. Осложнения, обусловленные непереносимостью цитостатика (врож­денной сверхчувствительностью, идиосинкразией)

1. Любые (непредсказуемые) осложнения, но чаще всего связанные с основ­ными цитотоксическими свойствами препарата (миелодепрессия, незави­симая от дозы, и др.).

2. Парадоксальные и несвойственные фармакологическому действию препа­ратов реакции (лихорадка и др.).

IV. Осложнения, вызванные взаимодействием в организме цитостатика с другими лекарствами (в том числе с прочими противоопухолевыми препа­ратами)

1. Усиление свойственных цитостатику побочных эффектов.

2. Проявление несвойственных цитостатику побочных эффектов за счет об­разования новых метаболитов и других механизмов.

3. Усиление цитостатиком токсичности других фармакотерапевтических средств.

Определение степени токсичности производится в соответствии с рекомен­дациями ВОЗ (1979), в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов.

Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований

По срокам возникновения все осложнения подразделяются на непосред­ственные, ближайшие, отсроченные и отдаленные.

Непосредственные осложнения (рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотензивный синдром, различные виды аллергических реакций) наблюдают­ся в первые часы после введения препарата.

Ближайшие побочные эффекты (миелодепрессия, диспепсический синдром, неврологические нарушения, токсические поражения мочевыделительной си­стемы, поджелудочной железы, поражения легких, миокарда, иммунодепрес-сия) проявляются в процессе химиотерапии чаще к концу курса лечения.

Те же реакции, но проявляющиеся до 6 недель после окончания курса лече­ния, называются отсроченными. Независимо от вида примененного химиопре-парата отсроченными, как правило, оказываются нарушения функции печени, миокарда, костного мозга.

К отдаленным осложнениям относят те, которые развиваются позднее 6— 8 недель после окончания курса (тератогенный, канцерогенный эффект).

Возникновение ближайших и отсроченных осложнений может привести к временному прекращению лечения, а иногда и к отмене последнего.

Наиболее частыми для большинства препаратов являются осложнения, свя­занные с цитотоксическим влиянием на ткани с выраженной пролиферативной активностью. Очевидно, что наиболее частым осложнением при проведении по­лихимиотерапии является токсическая лейкопения. По данным различных ав­торов, при проведении химиотерапии злокачественных опухолей цитостатичес-кая лейкопения 2-4-й степени развивается в 18-84 % курсов химиотерапии.

Практически все используемые в клинике цитостатики, кроме винкристи-на, блеомицина, а-аспарагиназы и проспидина, в терапевтических дозах угне­тают гемопоэз, отличаясь по преимущественному действию на тот или иной росток кроветворения и степени цитопении.

При введении цитостатика в дозе, заведомо превышающей терапевтичес­кую, или при индивидуальной повышенной чувствительности к нему угнетение кроветворения также может иметь место. Данное действие цитостатиков реа­лизуется как через прямые механизмы — воздействие на клетки-предшествен­ники гемопоэза, так и через непрямые — повреждение стромы костного мозга, взаимодействие с ростовыми факторами. Следствием повреждения гемопоэза является снижение числа эффекторных клеток в периферической крови.

Унифицирование оценок степени угнетения гемопоэза характеризует их по времени максимального проявления миелодепрессии и восстановления исход­ного гематологического фона, позволяет стандартизировать подходы к сниже­нию доз и отмене лечения в целях предотвращения необратимых осложнений (табл. 6.4).

Использование современной интенсивной химиотерапии требует системы обеспечения ее переносимости. От этого зависит возможность подведения адекват­ной дозы, достаточной для достижения эффекта и обеспечения качества жизни пациента в процессе лечения (Переводчикова Н. И., 2000).

В настоящее время в клиническую практику вошел ряд препаратов различ­ного механизма действия, направленно обеспечивающих переносимость цитос­татиков.

Часть I. Общая онкология

Таблицаб.4

Рекомендации ВОЗ для учета гематологической токсичности

Параметры			Балл
	0	1 2		3	4
Гемоглобин, г/л	=>110	95-109	80-84	65-79	<65
Лейкоциты, 109/л	=>4	3,0-3,9	2,0-2,9	1,0-1,9	<1,0
Гранулоциты, 109/л	=>2,0	1,5-1,9	1,0-1,4	0,5-0,9	<0,5
Тромбоциты, 109/л	> 100	75-99	50-74	25-49	25

В последние годы для борьбы с нейтропенией, самым тяжелым осложне­нием химиотерапии, стали применять очищенные человеческие рекомбинант-ные гемопоэтические ростовые факторы — колониестимулирующие факторы (КСФ). Использование КСФ позволило значительно снизить число инфекцион­ных осложнений, возникающих при неитропении, которые часто приводят к летальному исходу у потенциально излеченного больного.

Менее опасное, но достаточно частое осложнение химиотерапии — тошнота и рвота. Данный синдром является наиболее тягостным для больных, суще­ственно ухудшающим качество жизни и нередко служащим основанием для отказа пациентов от лечения.

Создание новых противорвотных препаратов группы антагонистов рецепто­ров серотонина стало результатом направленного поиска активных антиэмети-ков для больных, получающих цитостатическую и лучевую терапию.

Использование в качестве кардиопротектора кардиоксана позволяет сни­зить содержание свободных радикалов в клетках миокарда за счет хелирования железа, предупредить развитие кардиотоксичности, вызываемой антрациклино-выми антибиотиками, не снижая их противоопухолевого эффекта.

Амифостин (этиол) — препарат, обладающий цитопротективным действи­ем. Защищает клетки нормальных тканей от повреждающего действия ДНК-связывающих препаратов (алкилирующих агентов, в частности комплексных соединений платины).

Уропротектор Месна, связывая метаболит ифосфамида акролеин, предуп­реждает развитие акролеиновых циститов у больных, получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфана.

Важной проблемой химиотерапии злокачественных опухолей является раз­витие перекрестной и множественной лекарственной резистентности (МЛР) к цитостатикам. Резистентность является проблемой не только при распростра­ненных и интенсивно леченных опухолях, но даже в случае минимальной опу­холевой массы (диаметр менее 1 см). Трудности в воздействии на МЛР детер­минированы многочисленностью обуславливающих ее механизмов. Среди них имеются биохимические, связанные со снижением включения цитостатиков в опухоль и их метаболизма, быстрым выбросом его из клетки, повышенной детоксикацией, ускоренной репарацией поражений.

Возможности влияния на МЛР в клинике остаются крайне ограниченными: попытки применения до начала химиотерапии антагонистов кальция (верапа­

Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований

мила, диалтиазема) или нейролептика трифтазина, влияющих через Р-гли-копротеиновый механизм; применение модификаторов биологического отве­та — цитокинов, назначении одновременно нескольких препаратов с разным механизмом действия.

Противопоказания к химиотерапии

♦ Терминальное состояние больного с огромной массой опухолевой ткани.

♦ Значительные нарушения функции жизненно важных органов.

Характеристика противоопухолевых средств

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную актив­ность (цитостатический эффект).

Все противоопухолевые препараты по механизму действия и химическому строению можно разделить на алкилирующие соединения, антиметаболиты, со­единения с компонентом алкилирующего и антиметаболитного действия, противо­опухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, ферменты и разные препараты; по происхождению — на синтетические и природные. К син­тетическим относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты. К продуктам природного происхождения причисляют антибиотики, вещества растительного происхождения, ферменты и гормоны.

Следует отметить, что приведенная выше классификация условна. Так, на­пример, некоторые препараты, отнесенные к гормонам, на самом деле являются их синтетическими аналогами; механизм действия отдельных антибиотиков похож на таковой алкилирующих агентов и др.

При всем различии в механизмах действия общим в эффектах цитостатиков является их конечная направленность на повреждение опухолевых клеток. При­нято считать, что такое повреждение реализуется либо путем прямого взаимодей­ствия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функцию ДНК.

Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность проти­воопухолевого действия, поскольку воздействию подвергаются не только злокаче­ственные, но и пролиферирующие клетки нормальных тканей. Этим объясняется ограниченность возможностей химиотерапии цитостатиками и создается основа для развития осложнений.

В табл. 6.5 представлены данные об основных группах современных проти­воопухолевых препаратах в зависимости от их механизма действия.

Лекарственная терапия в настоящее время является четко очерченным те­рапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения больных со злокачественными опухолями.

Достижения и многие паллиативные эффекты химиотерапии при злокаче­ственных опухолях различных локализаций стали возможны главным образом благодаря сочетанию ряда факторов:

1) поиску новых цитостатиков и средств, влияющих на гормональный гомео-стаз;

Часть I. Общая онкология

Таблица 6.5

Механизм действия противоопухолевых препаратов

Механизм действия Подгруппа Препараты

Антиметаболиты

Присоединяются ко многим веществам Хлорэтиламины путем реакции алкилирования, то есть замещения атома водорода ка­кого-либо соединения на алкильную группу. Определяющим является вза­имодействие с ДНК. В результате на- Этиленимины рушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки.

Препараты не обладают фазоспеци- , ,

_ЛЭфиры дисульфо-

фичностью

^ новых кислот

Метилирующие агенты (тирази-ны)

Отличаются от других алкилирующих Производные агентов отсутствием перекрестной нитрозомочеви-

устойчивости по отношению к другим ны препаратам этой группы, липофиль-ностью и отсроченным миелосупрес-сивным действием (6-8 недель)

Нарушают синтез ДНК путем внутри-и межнитевых сшивок ДНК, а также путем связывания с клеточными мем­бранами

Противоопухолевая активность осно­вана на структурном или функцио­нальном подобии их метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых кислот. В результате нераспознания и включения в обмен опухолевой клетки антиметаболиты либо нарушают функ­цию ферментов, участвующих в синте­зе нуклеиновых кислот, либо включа­ются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клеток. Наиболее активны в быстро растущих клетках — фазовоспецифичны Ингибируют фермент дигидрофола-тредуктазу, образуя с ней прочный комплекс, и тем самым блокируют образование из тетрагидрофолиевой, формилтетрагидрофолиевой кислот и других производных фолиевой кисло­ты — необходимых участников синте­за пуринов, или тимидиновой кислоты

Комплексные соединения пла­тины

Ингибиторы

рибонуклеозид-

редуктазы

Антагонисты фо­лиевой кислоты (антифолаты)

Эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфан, ифосфамид, миелобромол, проспидин

Тиофосфамид, гексаме-тилмеламин, фторбензо-теф, имифос, фотрин Миелосан

Дакарбазин (ДТИК), про-карбазйн (натулан)

BCNU, CCNU, ACNU (L'Association Canadienne pour les Nations Unies), араноза, мюстофоран, стрептозотоцин, нитрул-лин

Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Гидроксимочевина

Метотрексат

Глава 6. Принципы лечения злокачественных образований

Механизм действия Подгруппа Препараты

Ингибируют ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, и могут включаться в ДНК и РНК	Антагонисты пиримидина	5-фторурацил, фторафур, азацитидин, кселода, ци-тозар, гемзар, UFT
Прямой ингибитор тимидилат-синте-тазы. Кроме того, торможение тими-дилатсинтетазы осуществляется про­дуктами метаболизма томудекса после полиглутамации. Ни томудекс, ни его метаболиты не инкорпорируются в ну­клеиновые кислоты	Ингибиторы тимидилатсинте- тазы	Томудекс
Нарушают синтез ДНК и РНК за счет изменения обмена пурина	Антагонисты пу­рина	6-меркаптопурин, 6-тиогу-анин, флударабин
Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты
Противоопухолевые антибиоти­ки — продукты жизнедеятельности грибов — подавляют синтез нуклеино­вых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы. Образуют с ДНК комплексы, препятствующие продвижению фер­ментов вдоль ДНК-матрицы	Актиномицины	Дактиномицин (из актиномицетов Str. parvuilus и др.)
	Антрацендионы	Митоксантрон
	Производные ау-реловой кислоты	Оливомицин (из лучистого гриба Actinomyces olivore-ticuli), митрамицин
Механизм их действия сводится к интеркаляции и ковалентному свя­зыванию ДНК, торможению топоизо-меразы II, формированию свободных радикалов	Антрациклины	Рубомицин (из гриба Acti­nomyces coeruleorubidus), доксорубицин (Streptomy-ces peucetiusvar. caesius), эпирубицин, карминоми-цин (антибиотик из лучи­стого гриба Actinomadura carminata), акларубицин, идарубицин
Вызывают одиночные разрывы ДНК	Флеомицины	Блеомицин, блеомицетин, пепломицин
Вызывают связывание и повреждение ДНК	Прочие антибио­тики	Брунеомицин, митомицин
Препараты растительного происхождения
Ингибиторы митоза Денатурация тубулина; при взаимо­действии с препаратом развивается деполяризация тубулина, что ведет к остановке митоза и нарушению клеточно-специфических функций лимфоцитов. Стимулируют полиме­ризацию клеточного белка тубулина и препятствуют его деполимеризации. Образуется избыток дефектных микро­трубочек, что ведет к нарушению	Винко-алкалоиды	Винбластин, винкристин, виндезин, навельбин
	Таксаны	Таксол, таксотер

Часть I. Общая онкология

Таблица 6.5 (продолжение)

Ингибиторы то-поизомеразы I

Ингибиторы то-поизомеразы II

Механизм действия Подгруппа Препараты

процесса формирования клеточного ве­ретена и задержке клеток в G2- и М-фазах митоза

Ингибиторы топоизомераз ДНК Блокада фермента, контролирующего репликацию и транскрипцию ДНК Блокируют клетки в фазе G2, то есть тормозят их вступление в митоз

Ферментные препараты

Клетки отдельных опухолей не синтезируют аспарагин и используют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении L-аспарагиназы происходит временное разрушение аспарагина, и клетки, нуждающиеся в нем, погибают

Гормоны и антигормоны

Андрогены оказывают противоопухолевый эффект, опо­средованно влияя на функцию гипофиза либо воздей­ствуя непосредственно на опухолевые клетки

Эстрогены через гипоталамус угнетают продукцию те­стостерона при раке предстательной железы; при раке молочной железы у женщин в менопаузе могут изменять ответ на пролактин

Механизм действия прогестинов (гестагенов) неясен; по-видимому, они оказывают влияние на уровне рецепторов клетки, содействуя ее дифференцировке

Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов. Ком­плекс рецептор-гормон контролирует промоторный уча­сток гена, от которого зависит рост клетки

Антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов и с успехом используются при раке предстательной железы

Суперагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипофиза подавляют продукцию лютеинизирую­щего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, соответственно ингибируя продукцию тестостерона либо эстрогенов гонадами

Ингибиторы ароматазы препятствуют действию фермен­та ароматазы, превращающей андростендион в эстрон, а затем в эстрадиол, снижая таким образом содержание эстрогенов

Аналоги соматостатина, в частности сандостатин (октрео-тид), используются для купирования карциноидного син­дрома, характерного для некоторых нейроэндокринных опухолей(апудом)

Гикамптин, кампто

Этопозид, тенипозид

L-аспарагиназа

Тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон

Диэтилстильбэстрол, фос-фэстрол, этинилэстради-ол,' эстрадурин

Оксипрогестерона капро-нат, провера, мегейс

Тамоксифен, торемифен

Флютамид, андрокур, касодекс

Золадекс, лейпролид, супрефакт

Аминоглютетимид, аримидекс, фемара

Сандостатин