УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006. Учебник для студентов медицинских вузов. 2е изд., испр и доп. М. Ооо Медицинское информационное агентство
 Скачать 4.2 Mb.
|
|
Глава 4. Патогенез клинических симптомов Подразделение опухолей на доброкачественные и злокачественные не всегда возможно. Поэтому отдельно выделяются новообразования с местно-деструи-рующим ростом и потенциально злокачественные. Для местно-деструирующих опухолей, как и злокачественных, характерен инфильтрирующий рост, и даже после их радикального удаления зачастую развиваются рецидивы. Однако эти опухоли не обладают способностью к метастазированию. К этому типу относят базалиому (базально-клеточный рак) кожи, плеоморфную аденому слюнной железы (смешанную опухоль), десмоидные фибромы. В группу потенциально злокачественных включены опухоли, которые при морфологических признаках доброкачественности иногда могут метастазировать. Это — карциноиды тонкой кишки, гигантоклеточная опухоль кости (остеобластокластома), мукоэпидер-моидная опухоль слюнной железы, гранулезоклеточная опухоль яичников. Метастазирование — это многоступенчатый процесс массового отделения клеток опухоли, приобретения отторгнутыми клетками способности существовать вне поддержки первичного очага, уклоняться от «надзора» иммунной системы, проникать и закрепляться в новом месте, индуцируя опухолевый ан-гиогенез. Основные стадии опухолевой прогрессии и метастатического каскада показаны на рис. 4.3. Трудной задачей является дифференциация истинных опухолей от реактивных состояний — компенсаторных гиперплазии. В первую очередь, это относится к отграниченным гиперплазиям желез внутренней секреции, например, в корковом слое надпочечников, в щитовидной железе. Наиболее часто встречающиеся полипы желудка (гиперпластические) также к опухолевому росту отношения не имеют и представляют собой регенераторные пролифераты эпителия. Инвазивные свойства опухоли и способность к метастазированию зависят от продукции опухолевыми клетками своеобразных протеолитических ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс стромы органов, — нейтральных металлопротеаз (или протеингликаназ), действие которых сходно с эффектом гиалуронидазы, а также их активаторов и ингибиторов. Проявление инвазив-ных свойств опухоли, в основном, определяется динамическим равновесием между продукцией металлопротеаз и их ингибиторов. Литические ферменты дают возможность опухолевым клеткам прорастать нормальные ткани. Инвазивный рост происходит, в первую очередь, вдоль слабых мест, по щелям вдоль лимфатических и кровеносных сосудов, нервных стволов. 4.5. ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ПРОЦЕССА ПО СТАДИЯМ И СИСТЕМЕ TNM Ведущим фактором, определяющим прогноз опухоли, является распространенность последней к моменту ее диагностики. По мере увеличения размеров злокачественной опухоли повышается вероятность метастазирования, и при определении прогноза течения опухолевого процесса, выборе рациональной терапии, а также для единообразного учета и оценки отдаленных результатов лечения, кроме идентификации гистологического типа, степени дифференци Часть I. Общая онкология ровки или злокачественности опухоли, необходимо учитывать стадию новообразования. Такая система распространенности процесса— TNM, разработана Международным противораковым союзом. Основные характеристики опухоли согласно классификации TNM определяются глубиной инвазии первичного опухолевого узла в орган или окружающие ткани и выраженностью метастатического процесса. В классификации TNM рассматриваются категории: Т (tumor— опухоль) — определяет местное распространение или степень инвазии первичного узла в органе и окружающих тканях; N (nodes— лимфатический узел) — означает выраженность регионарного метастазирования; М (metastases) — характеризует наличие отдаленных метастазов. A) Категория Т: Тх — скрытый рак (occultcarcinoma), первичная опухоль не может быть оценена, но имеет косвенные проявления, например, к моменту диагностики имеются отдаленные метастазы. Категории Т0 и Tis применяют для обозначения cancerinsitu, то есть не-инвазивных опухолей. В трубчатых и полых органах категория Тх означает инвазию в толщу слизистой оболочки и подслизистый слой, Т2 и Т3 — инвазию через мышечные слои, Т4 — прорастание через стенку органа. Б) Категория N: Nx — неизвестно о наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах; No — метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют; N2 или N3 — обнаруживаются 2-3 лимфогенных метастаза; B) Категория М: Мх — неизвестно, существуют ли отдаленные метастазы; М0 — отдаленные метастазы отсутствуют; Mi — имеются отдаленные метастазы; Кроме стадии распространенности процесса учитывается и категория G — гистологическая дифференцировка опухолей: ♦ Gx — степень дифференцировки не может быть оценена; ♦ Gi — высокая степень дифференцировки; ♦ G2 — средняя степень дифференцировки; ♦ G3 — низкая степень дифференцировки; ♦ G4 — недифференцированные опухоли. Также разработана унифицированная система оценки стадии опухолевого процесса на материале, удаленном во время радикальной операции, — постхирургическая патогистологическая классификация pTNM. Однако критерии pTNM могут применяться только лишь в том случае, если при хирургическом вмешательстве удалено определенное количество регионарных лимфатических узлов. В каждом конкретном случае заболевания злокачественным новообразованием могут быть различные сочетания pN. Глава 4. Патогенез клинических симптомов Категория М может быть дополнена конкретными проявлениями метастазов: pul — легкое, per— брюшная полость, mar— костный мозг, bra— головной мозг, oss — кости, ski — кожа, pie — плевра, lym — лимфатические узлы, hep — печень, oth — другие. Например, Mx(hep) или M2(pul) — один метастаз в печени или два— в легких, a Mi(heplpul2) — одновременно один метастаз в печени и два — в легких. Здесь нет необходимости приводить полную классификацию опухолей по TNM, так как с ней можно ознакомиться в специальных руководствах. В качестве примеров мы приведем лишь принципы стадирования для рака желудка. Стадийность рака желудка согласно Международной классификации по системе TNM(1997) выглядит следующим образом. Согласно МКБ-10 рак желудка находится в рубрике С16. А)ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли; Т0 — первичная опухоль не определяется; Tis — преинвазивная карцинома: интраэпителиальная опухоль без инвазии собственной пластинки слизистой оболочки {carcinomainsitu); Tt— опухоль инфильтрирует слизистую оболочку и подслизистый слой; Т2 — опухоль инфильтрирует мышечную оболочку до субсерозы; Т3 — опухоль прорастает серозную оболочку без инвазии в соседние органы; Т4 — опухоль распространяется на соседние структуры. Б) Nx — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов; N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; Ni — имеются метастазы от 1 до 6 регионарных лимфатических узлах; N2 — имеются метастазы от 7 до 15 регионарных лимфатических узлах; N3 — имеются метастазы более чем в 15 регионарных лимфатических узлах. В) Мх — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов; М0 — отсутствие признаков отдаленных метастазов; Mi— имеются отдаленные метастазы. Группировка рака желудка по стадиям
Часть I. Общая онкология
4.6.ДОКЛИНИЧЕСКИЙИКЛИНИЧЕСКИЙПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯРАКА Опухоль без каких-либо клинических проявлений, как правило, развивается в течение достаточно длительного времени. Период доклинических проявлений злокачественного новообразования может существовать в течение нескольких лет, а предшествующие диспластические изменения — десятилетиями. Так, изучение предраковых состояний при раке желудка показало, что длительность течения дисплазии до момента появления признаков начального рака составляет 10-15 лет. С момента появления первых раковых клеток в желудке до клинических проявлений опухоли с выраженной симптоматикой проходит в среднем 7-10 лет. Опухолевая ткань, как и нормальная, состоит из пролиферирующей (фракция роста, или пролиферативный пул) и покоящейся субпопуляций клеток. Последнюю образуют непролиферирующие клетки, временно выходящие из клеточного цикла, сохраняющие способность делиться (фаза Go). Так, например, при раке молочной железы в фазах GO И G2 может задерживаться примерно 5-40 % всей клеточной популяции. Доля опухолевых клеток, находящихся в периоде покоя, может быть незначительной, однако именно эти клетки резистентны к химиопрепаратам и действию лучевой терапии. Наличием таких, «покоящихся», клеток и последующей их пролиферацией можно объяснить развитие рецидивов через значительный промежуток времени после удаления опухоли и существование «дремлющих» метастазов. Ионизирующее излучение и лекарственные химиотерапевтические средства действуют в основном на фракцию роста, то есть все быстро растущие опухоли, в которых большая часть клеток находится в состоянии пролиферации (лейкозы, злокачественные лимфомы, хорионэпителиома матки, саркома Юинга), являются высокочувствительными к химиотерапевтическим воздействиям и облучению. Скорость роста каждой конкретной опухоли индивидуальна и определяется тремя параметрами: продолжительностью клеточного цикла, величиной пролиферативного пула и количеством утраченных клеток. Причем решающую роль играют два последних фактора. Среднее время удвоения размеров солидных новообразований широко варьирует, но обычно составляет около 90 дней. При лейкозах этот показатель может достигать 4 дней. Длительность биологического развития большинства новообразований максимальна в первых двух стадиях рака. Однако по мере увеличения размеров инвазивного рака скорость его роста замедляется, так как усиливается гибель клеток вследствие апоптоза и некроза, из-за недостаточного кровоснабжения и воздействия иммунологических факторов. Для различия между возможной, когда отсутствуют клеточные потери, и действительной скоростью роста опухоли были предложены понятия потенци Глава 4. Патогенез клинических симптомов ального и фактического времени удвоения опухоли. Данные В. М. Моисеенко и соавт. (1991) показывают, что фактическая скорость роста рака молочной железы в среднем почти в 23 раза меньше, чем могла бы быть при учете средней пролиферативной активности опухолевых клеток. Клеточные потери при этом составляют до 95,5 %. Таким образом, морфогенез опухоли — это достаточно длительный процесс, который в некоторых тканях, преимущественно в эпителиальных, проявляется четкими морфологическими изменениями переходного типа от нормальных клеток к опухолевым. Это дает время для проведения диагностических мероприятий. Точно предсказать переход предракового состояния в рак у конкретного пациента при использовании обычных методов исследования невозможно, так что дальнейший прогноз носит лишь вероятностный характер. Ответ на вопрос о том, разовьется ли опухоль у данного пациента, напрямую связан с особенностями генетических перестроек в клетках. Прогноз возникновения новообразования у конкретного индивидуума определяется не столько выраженностью структурных предопухолевых изменений, сколько наличием генетических изменений в клетках — определенных комбинаций экспрессированных онкогенов, генов-модификаторов и инактивированных генов-супрессоров, которые можно рассматривать как ранний маркер злокачественной опухоли — «молекулярный предрак». Диагностика ранних форм злокачественных новообразований чрезвычайно Однако выявление злокачественных новообразований на ранних этапах затрудняется тем, что основное время их развития протекает бессимптомно, а отчетливая симптоматика проявляется при распространенных и подчас запущенных формах рака. При клинической манифестации почти у 2/3 онкологических больных опухоль генерализована уже к началу лечения, хотя клинически метастазы не проявляются. Успешная диагностика злокачественных новообразований зависит от онкологической настороженности, тщательности обследования каждого пациента, обратившегося к врачу любой специальности. Для выявления новообразований необходимо знание симптомов ранних стадий злокачественных опухолей и предраковых заболеваний. В трудных и неясных случаях следует думать о возможности атипичного или осложненного течения злокачественных новообразований. 4.7. ПАТОГЕНЕЗ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОМЕНЫ РАКА Клиническая симптоматика злокачественных новообразований характеризуется большим многообразием и зависит от многих факторов: локализации опухоли, ее гистологической формы, характера роста, распространенности процесса, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний. Так, клиника заболевания может определяться анатомической локализацией растущей опухоли. Например, при поражении органов желудочно-кишечного тракта может наблюдаться кахексия, анемия; при поражении печени стра Часть I. Общая онкология дает обмен веществ. Особенности локализации опухоли в самом органе также определяют клиническую картину. Опухоль, расположенная в пилорическом отделе желудка, имеет симптомы стеноза; опухоль же, локализующаяся в кар-дии и поражающая пищевод, приводит к дисфагии — препятствию прохождения пищи. В ряде случаев при IV стадии заболевания основная симптоматика может быть связана не с первичной опухолью, а с ее метастазами. Так, первые симптомы заболевания при метастазах небольшого рака легкого в мозг могут возникать со стороны головного мозга. Нередко рак предстательной железы диагностируется после выявления метастазов в костях и сопровождается сильным болевым синдромом. Злокачественные опухоли, кроме местной симптоматики, связанной с поражением того или иного органа, проявляются общими симптомами. По мере своего развития новообразование может разрушать жизненно важные органы и целые системы организма. Однако рост опухолей, преимущественно злокачественных, может сопровождаться различными нарушениями, которые влияют на обмен веществ, на нервную, эндокринную и иммунную системы. Таким образом, новообразование может обладать как местным, так и системным действием на организм опухоленосителя. Местные изменения возникают в результате прямого действия опухолевых клеток на неопухолевую ткань, непосредственно граничащую с новообразованием. Местное действие опухоли проявляется рядом клинических феноменов, которые позволяют диагностировать ее клинически. Можно выделить следующие группы симптомов новообразования: опухолевидного образования, об-турации, компрессии и деструкции. Наличие опухолевидного образования можно диагностировать визуально и путем пальпации. Прощупыванием можно установить, из какого органа исходит новообразование. Пальпируя опухоль или область ее расположения, можно получить сведения о ее протяженности и границах, консистенции, взаимоотношениях с окружающими тканями и органами. Одновременно при обследовании следует пальпировать все регионарные лимфатические узлы. Метастатические лимфатические узлы обычно увеличены, плотные, иногда бугристые, спаяны с окружающими тканями и другими лимфатическими узлами. Обязательным при обследовании любого онкологического больного является пальпация органов брюшной полости, в особенности печени. В печени могут локализоваться метастазы любых злокачественных опухолей. Пальцевое исследование прямой кишки, вагинальное исследование дают дополнительную информацию и о состоянии органов малого таза. Вызывая сдавление и нарушая проходимость полых органов, даже доброкачественные опухоли некоторых локализаций могут представлять смертельную опасность. Рост опухоли в просвет полого органа может вызвать закрытие просвета и нарушение пассажа его содержимого, определяя синдром сдавления и обтурации. Так, опухоль пищевода ведет к дисфагии или полной непроходимости пищевода, что обрекает организм на голодание. Опухоль любой части пищеварительного тракта нарушает пассаж пищи и вызывает нарушение питания. Новообразование привратника желудка вызывает рвоту и резкое ис |