УЧЕБНИК Онкология. Ш. X. Ганцев 2006. Учебник для студентов медицинских вузов. 2е изд., испр и доп. М. Ооо Медицинское информационное агентство
 Скачать 4.2 Mb.
|
|
Глава 4. Патогенез клинических симптомов обязательного проведения комплекса профилактических мероприятий и даже радикального лечения, а больные облигатным предраком должны состоять на учете у онколога. Основные этапы динамики дисплазии многослойного плоского эпителия и переход ее в рак показаны на рис. 4.1. Часть I. Общая онкология Если в отношении эпителия понятие «предрак» — это отчетливая дефиниция, то в других тканях выделить облигатные предзлокачественные состояния невозможно. Так, в настоящее время широко обсуждается понятие «предлей-коз». Под этим термином и близкими к нему по сущности, но с другими наименованиями (миелодиспластические синдромы, гемопоэтические дисплазии, дис-гемопоэз) объединяются различные типы нарушения кроветворения, нередко предшествующие развитию лейкозов. К ним относят: цитопении, рефрактерную анемию, в том числе без бластоза или небольшим бластозом костного мозга, признаки неэффективного эритропоэза, длительный неясный моноцитоз, транзиторный лейкоцитоз и др. Как предлейкоз в настоящее время рассматривается миелодисплазия костного мозга, которая может развиваться после массивной химиотерапии некостномозговых, злокачественных опухолей с пос-ледующией аплазией костного мозга. Любая опухоль вначале образуется из так называемого опухолевого зачатка. Подобные опухолевые зачатки наблюдаются только в условиях эксперимента, обнаружить их в клинической практике не удается. 4.4. ПОНЯТИЕ О РАННЕМ РАКЕ. ФОРМЫ РОСТА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Следующей, третьей стадией морфогенеза опухоли, является стадия неинва-зивного внутриэпителиального или неинвазивного рака. При этом опухолевый процесс ограничен лишь эпителиальным пластом при сохраненной целостности базальной мембраны, в пределах которого клетки имеют все признаки катап-лазии, свойственные раку. А опухоль распространяется лишь поверхностно вдоль эпителиального пласта. Такие изменения еще называют внутриэпители-альным раком или carcinomainsitu. Внутриэпителиальный рак выделяется в самостоятельную морфогенетическую форму опухоли, которую еще называют компенсированным раком. Термин «carcinoma in situ» отражает динамическое равновесие между он-когенными тенденциями и защитными реакциями организма. Как правило, 5-летняя выживаемость пациентов с carcinomainsituсоставляет 100 %. Окончательное подтверждение диагноза carcinomainsituпроизводится на основании тщательного гистологического исследования пораженной ткани и, нередко, при использовании серийных срезов для полного исключения возможности инвазивного роста. Carcinomainsituпредставляет собой бессосудистую фазу развития злокачественной опухоли. Обмен веществ в агрегатах таких злокачественных клеток поддерживается диффузией, а жизнедеятельность опухоли на этом этапе направлена только на выживание клеток. В этот период устанавливается равновесие между пролиферацией клеток в опухолевом зачатке и их гибелью. Длительность существования данной стадии может быть достаточно продолжительной — достигать 10 лет и более. Критическим моментом при формировании злокачественной опухоли и перехода из внутриэпителиального рака является начало инвазивного роста. Глава 4. Патогенез клинических симптомов Следует заметить, что термин «carcinoma in situ» применим лишь для ограниченного количества эпителиальных опухолей, в основном для многослойного плоского эпителия, переходного эпителия уротелия, эпителия долек молочной железы. Этот термин совершенно неприменим для тканевых комплексов, таких как слизистая оболочка желудка и кишечника, эндометрия. Для слизистой оболочки эндометрия адекватным термином является «атипическая гиперплазия эндометрия», или «аденоматоз», желудка — неинвазивныйрак, когда опухолевые клетки расположены в пределах стромы слизистой оболочки. Четвертая стадия морфогенеза опухоли — ранний рак (earlycarcinoma) или микрокарцинома. При этом опухоль локализована, метастазы отсутствуют. «Микрокарцинома» — понятие клинико-морфологическое, основанное на тщательном изучении удаленного во время операции препарата. Микроскопический инвазивный (минимальный) рак — злокачественная эпителиальная опухоль, проросшая за пределы базальной мембраны на глубину до 0,3 см, что в среднем составляет одно поле зрения малого увеличения микроскопа. Это, как правило, бессосудистая опухоль. Однако, учитывая, что количество клеток в такой опухоли может превышать критические размеры 1-2 мм, когда опухоль может пронизываться сосудами, то в ряде случаев отнести данный тип новообразования к «раннему раку» нельзя. Однако высокий уровень 5-летней выживаемости позволяет отнести эту форму к прогностически благоприятной стадии инвазивного рака. При доказанном раннем инвазивном раке применяется стандартный объем хирургического лечения без дополнительной лучевой или химиотерапии. Вопрос об экономных, органосохраняющих операциях решается у каждого пациента индивидуально. Однако суживать объем хирургических операций допустимо лишь в онкологических учреждениях, имеющих специализированные отделения. Опыт раннего выявления рака большинства локализаций (шейка матки, губа, кожа), соответствуя экспериментальным данным, подтверждает, что злокачественная опухоль возникает преимущественно на фоне предраковых состояний. Возникновение эпителиальных опухолей denovo, которое описано в литературе, едва ли возможно, так как многие переходные этапы становления опухоли могут протекать латентно и быстротечно, сопровождаясь слабыми морфологическими и клиническими проявлениями. По мере углубления инвазии опухоли вероятность метастазирования увеличивается. Схема морфологических проявлений микроинвазивного и инвазивного плоскоклеточного рака показана на рис. 4.2. Сопоставляя структурные проявления различных стадий канцерогенеза, можно выделить следующие этапы формирования опухоли (Шабад Л. М., 1969): 1) предопухолевые пролифераты (гиперплазия); 2) доброкачественные опухоли; 3) дисплазия; 4) carcinoma in situ; 5) инвазивный рак. Часть I. Общая онкология Переход cancerinsituв микрокарциному. Инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану. Инвазивный плоскоклеточный рак. Прорастание раковых клеток через базальную мембраны и инвазия в подлежащую ткань. Разрушение и замещение опухолью предсуществую-щего эпителия. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды. Характерна клеточная атипия: клеточный и ядерный полиморфизм, высокая митотическая активность, большое количество патологических митозов. Рис. 4.2. Схема морфологических проявлений cancerinsituшейки матки с минимальной инвазией и инвазивного рака Зачастую в этой цепочке может отсутствовать одно из звеньев, чаще всего второе. При росте опухоли и при формировании метастазов исключительно важную роль играет образование сосудов — ангиогенез. Образование сосудов является одним из важных факторов, регулирующих процессы пролиферации опухолевых клеток, влияющих на прогрессию и спонтанную регрессию злокачественных новообразований. В 1971 г. J. Folkman выделил белковый фактор, который стимулирует деление клеток эндотелия, вызывает пролиферацию капилляров и способствует их врастанию из прилежащей неопухолевой ткани в опухоль. В настоящее время выделены и другие ангиогенные факторы белковой природы, которые могут продуцироваться опухолями, как ускоряющие, так и инги-бирующие образование сосудов. К позитивным факторам, способствующим ангиогенезу, относят: ангиоге-нин, трансформирующий ростовой фактор, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, гранулярно-макрофа-гальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли, ИЛ-8. Эти факторы вызывают образование сосудов в опухолевом очаге за счет миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани и после Глава 4. Патогенез клинических симптомов дующего их деления. К негативным регуляторам, подавляющим образование сосудов, относятся: ангиостатин — компонент плазминогена, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, тканевой ингибитор протеиназ и др. Уже с началом ангиогенеза, появляется возможность метастазирования опухоли, что в принципе возможно после того, как количество клеток достигнет 106, а размеры опухоли превысят 1-2 мм. В новообразованиях меньших размеров питательные вещества и кислород поступают в опухоль из окружающей ткани в ограниченном количестве посредством диффузии. Дальнейший рост опухоли зависит от образования сосудов, через которые клетки могли бы получать кислород и питательные вещества. Сразу после васкуляризации опухоли начинается быстрое, экспоненциальное размножение клеток. Питание васкуляризированной опухоли осуществляется за счет механизмов перфузии, что способствует ее росту и повышает возможность инвазии и метастазирования. Считается, что метастазирование возможно только начиная с этой фазы развития опухоли, и уже с момента сосудообразования раковые клетки могут попадать в кровеносное русло. Прекращение по тем или иным причинам образования сосудов в опухоли может на время остановить ее рост и перевести в «дремлющее» состояние, что может быть использовано для лечения опухолей. Опухолевый рост и на сегодняшний день остается одним из самых загадочных явлений природы. Несмотря на множество предложенных определений, ни одно из них не может дать исчерпывающего представления об опухоли. Можно выделить лишь 3 основные группы признаков, свойственных новообразованиям: 1) приобретение клетками свойства «бессмертия» (имморталъности), способности делиться в бесконечном количестве генераций; 2) автономность клеточного роста; 3) атипия — своеобразие морфологических и функциональных свойств. В какой-то мере опухолевый рост можно определить как извращенную регенерацию, при которой клетки могут делиться неограниченное количество раз, приобретая свойство «бессмертия». Все опухоли происходят из камбиальных или герминативных клеток, служащих источником регенерации тканей, которые некоторые авторы называют еще стволовыми. В процессе дифференцировки опухолевые клетки приобретают сходство с тканями, из которых они развились. Практически все ткани организма могут быть источниками опухолевого роста. Особенностью опухолевого роста является атипия — комплекс отличительных признаков от нормальных тканей. Выделяют структурную и функциональную атипию. Функциональная атипия опухолевых клеток выражается в усилении анаэробного гликолиза — расщеплении глюкозы до лактата в присутствии кислорода. В опухолевых клетках активируется расщепление глюкозы по пен-тозофосфатному шунту и/или анаэробному пути. Гликолиз протекает не только в отсутствие снабжения кислородом клетки, но и в его присутствии, что создает известную устойчивость опухолевых клеток к гипоксии. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными. Клетки новообразований содержат мало аэробных ферментных систем: цитохрома, каталазы. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на приспособление клеток к дефициту кислорода, который всегда сопровождает ее рост. Часть I. Общая онкология Гликолиз сопровождается накоплением молочной кислоты в тканях, что делает их сходными с эмбриональной тканью. По составу опухолевая клетка отличается от неопухолевой большим содержанием воды, ионов натрия и кальция, в меньшей степени — калия, значительно снижается концентрация магния. По сравнению с неопухолевой клеткой цитоплазма опухолевой клетки более богата белками, нейтральными жирами и фосфолипидами, холестерином, гликогеном, нуклеиновыми кислотами, недоокисленными продуктами обмена. Структурная, или морфологическая, атипия опухоли выражается в нарушении гистотипической, цитотипической и ультраструктурной дифферен-цировок. Выраженность структурной атипии бывает различной не только в гистогенетически разных новообразованиях, но и в пределах одной и той же опухоли. Тканевая атипия характеризуется нарушением порядка расположения клеток, свойственного для данной ткани и органа. Опухолевые клетки и их комплексы располагаются в виде беспорядочных, хаотично ориентированных комплексов и скоплений. Бесспорным признаком злокачественной опухоли является инвазия опухолевых клеток (от лат. invaza— в сосуд, что означает первоначальный смысл слова «инвазия») за пределы органа, проникновение клеток в лимфатические и кровеносные сосуды и рост по периневральным щелям. Клеточный, или цитологический, атипизм — это морфологические проявления опухолевого роста на уровне клетки. Он выражается в полиморфизме — изменении размеров и формы клеток. В ряде случаев злокачественной опухоли, наоборот, свойственна мономорфность клеток. Одним из проявлений клеточного атипизма является ядерный атипизм, который характерен преимущественно для злокачественных опухолей. Ядерная атипия выражается в увеличении относительных размеров ядер, что проявляется увеличением ядерно-цитоплаз-матического соотношения, многочисленными фигурами деления и наличием патологических митозов. Полиморфизм ядер характеризуется разнообразием формы и размеров, изменением плотности окраски по сравнению с нормальным клеточным прототипом. Клеточный атипизм может быть различной степени выраженности, иногда он так значителен, что опухолевые клетки становятся непохожими на клетки исходной ткани и органа. При крайней степени морфологической катаплазии строение опухоли упрощается, и она становится монотонной по клеточному составу. В клетках новообразований увеличивается количество свободных рибосом, не связанных с эндоплазматической сетью. Цитоскелет опухолевых клеток характеризуется дезорганизацией всех компонентов. В клетках неоплазмы, как правило, уменьшено количество митохондрий. Преобладают полиморфные, уродливые, крупные и гигантские формы этих органелл с нарушенной ориентацией и хаотичным расположением крист. Электронно-микроскопически ядра опухолевых клеток, как правило, имеют крайне сложную и причудливую конфигурацию, выглядят сегментированными и окружены большим количеством инвагинатов, которые имеют вид трубок и карманов, содержащих элементы цитоплазмы. В некоторых случаях они имеют пористый вид и напоминают по строению губку. В ядрах обнаруживается своеобразная дольчатость и изрезан-ность мембраны. Глава 4. Патогенез клинических симптомов Название опухоли образуется из корня слова, обозначающего греческое или латинское наименование ткани, из которой она развилась, с добавлением окончания «ома» или слова «бластома» (в случае доброкачественности опухоли) и слов «карцинома», «рак», «саркома» (в случае злокачественного новообразования). Так, доброкачественные опухоли, производные гладкомышечной ткани, называются лейомиомами, сосудов — гемангиомами. Правда, бывают и исключения, например высокозлокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения имеет название «нейробластома». В ряде случаев для обозначения злокачественности опухоли перед названием ее гистогенетической принадлежности ставится прилагательное «злокачественная», например злокачественная опухоль производных потовых желез называется злокачественной акроспиро-мой, а опухоль зубных зачатков — злокачественной амелобластомой. Несмотря на сходство всех признаков опухолевого роста, он настолько разнообразен, что дать общую схему строения опухолей, в которую укладывалось бы все разнообразие форм существующих новообразований, практически невозможно. Поэтому в клинико-анатомическом и клинико-физиологическом плане нельзя говорить об опухоли вообще. Своеобразие конкретной формы новообразования зависит от особенностей этиологии, гисто- и морфогенеза, локализации опухоли, ее распространенности. По течению процесса и прогнозу опухоли, в основном, подразделяются на доброкачественные и злокачественные. К категории доброкачественных относят новообразования, имеющие благоприятный прогноз. Для них характерен медленный рост, отсутствие способности к метастазированию, инфильтрирующему росту, рецидивированию. Нередко они вообще могут прекращать свой рост, претерпевая инволюционные изменения. Однако понятие доброкачественности является относительным. Например, доброкачественные опухоли тонкой кишки — лейомиомы больших размеров, сдавливающие петли, могут вызывать инвагинацию и некроз кишечника. Угрожать жизни больного также могут и доброкачественные опухоли, вызывающие эндокринные нарушения. Примером тому служат гормонально-активные аденомы надпочечников, паращитовидных желез. Для злокачественных новообразований характерны относительно быстрый рост, способность к метастазированию и диссеминации, инвазия опухолевых клеток в прилежащие органы. В финале своего развития опухоль может разрушать жизненно важные органы и целые системы организма. Но понятие злокачественности, как и доброкачественности, также относительное. Некоторые злокачественные новообразования при том, что они способны к метастазированию, имеют более доброкачественное течение, обладая более низким метастатическим потенциалом и инвазивными свойствами. Так, аденокарциномы эндометрия имеют лучший прогноз по сравнению с плоскоклеточным раком шейки матки. Плоскоклеточный рак легкого — более медленно развивающаяся форма, чем мелкоклеточный рак, который имеет очень агрессивное течение и рано метастазирует. Фолликулярный и папиллярный раки щитовидной железы даже при наличии отдаленных метастазов успешно лечатся радиоактивным йодом и обладают лучшим прогнозом по сравнению с другими типами рака этого органа — медуллярным и недифференцированным. Часть I. Общая онкология Первичная опухоль Васкуляризованная опухоль Опухолевая прогрессия, формирование инвазивных свойств клеток Эмболы из опухолевых клеток в крово-или лимфотоке Адгезия опухолевых клеток к эндотелию. Формирование метастатической опухоли Неконтролируемая пролиферация эпителиальных клеток. Маленькая опухоль (порядка 106 клеток), не содержащая сосудов. Питание опухолевых клеток осуществляется путем диффузии Неоваскуляризация — образование сосудов в опухоли. Питание опухолевых клеток осуществляется путем перфузии Появление метастатического субклона — клеток, обладающих соответствующим набором металлопротеаз и способных к инвазии через ЭМ и БМ. Инфильтрация опухолевых клеток через ЭМ стромы в окружающую ткань Миграция опухолевых клеток в сосуды и циркуляция в крово- и лимфотоке. Опухолевые клетки окружены фибрином, тромбоцитами Прикрепление метастатических клеток к эндотелию сосудов органа-мишени, инвазия через его базальную мембрану и экстрацеллюлярный матрикс органа. Формирование метастатического узла Рис. 4.3. Основные этапы формирования и метастазирования опухоли на примере многослойного плоского эпителия |