вет токсикология. Учебник для студентов высших учебных заведений
 Скачать 0.99 Mb.
|
|
Антагонизм и синергизм в действии ядов. Под антагонизмом ядов понимают ослабление или полное устранение действия на организм животного одного яда другим. При антогонизме ядов происходит физико-химическая нейтрализация, адсорбция, разрушение и превращение их в безвредное соединение. Это имеет большое значение во врачебной практике. На основе знаний об антогонизме ядов построены почти все мероприятия по оказанию первой помощи отравленным животным, а также лечение последних. Различают химический и функциональный антагонизмы ядов. Примерами химического антагонизма могут служить осаждение солей тяжелых металлов белками, нейтрализация щелочей кислотами и др. К функциональному антагонизму относятся прекращение под действием хлороформа или хлоралгидрата судорог, вызванных стрихнином; восстановление атропином функций, нарушенных ареколином, пилокарпином. Взаимная нейтрализация двух ядов путем воздействия на одну и ту же систему организма называется односистемным и двухсторонним функциональным антагонизмом. Так, при отравлении стрихнином антагонистами являются хлороформ, хлоралгидрат и наоборот. Указанные препараты действуют на центральную нервную систему. В ряде случаев функциональный антагонизм бывает односистемный и односторонний. Примером такого антагонизма могут служить атропин и ареколин. Все они действуют на холинергическую иннервацию, однако атропин угнетает, блокируя М-холинореактивные системы, в то время как остальные алкалоиды (физостигмин салицилат и пр.) блокируют фермент холинестеразу и тем самым предотвращают ацетилхолин от разрушения, но действия атропина не снимают. Различают еще двухсистемный функциональный антагонизм: например, адреналина гидрохлорид, возбуждая адренореактивную систему (адренорецепторы), ослабляет перистальтику и секрецию кишечника, а ареколин гидробромид возбуждает М-холинорецепторы (М-холинореактивные системы), усиливает перистальтику и секрецию кишечника. Синергизм - комбинированное действие на организм двух или нескольких ядов. Различают односистемный и двухсистемный синергизм ядов. В тех случаях, когда два или несколько ядов действуют на одну и ту же систему и вызывают сходные токсические явления, говорят об относительном синергизме ядов (метилмеркаптофос, фосфамид). При двухсистемном синергизме яды действуют в одном направлении, но на разные системы или органы. Нередко при поступлении ядов в организм отмечается усиление их действия за счет одного или нескольких из них. Такое явление называется потенцированием. Действие ядов на организм. Действие яда на ткань сопровождается различными изменениями. Действие яда условно называют местным, если изменения наблюдаются в месте соприкосновения яда с организмом, без заметной общей реакции последнего. Местное действие яда часто бывает кратковременным и его можно рассматривать как начальный этап общего процесса. При всасывании (резорбции) ядовитые вещества в токсических дозах проявляют общее действие. Раздражение ядом чувствительных нервов передается через центральную нервную систему на другие системы организма и вызывает их ответную реакцию. Такое действие ядов называется рефлекторным. Иногда яд не затрагивает другие органы, а функция их изменяется, то такое действие яда называют косвенным. По отношению к одним органам и тканям действие яда бывает выражено, к другим - слабее. В первом случае говорят о главном, во втором - о второстепенном действиии яда. Изменение ядов в организме. Важнейшими разделами ветеринарной токсикологии являются токсикокинетика и токсикодинамика ядовитых веществ в организме животных. Токсикокинетика рассматривает закономерности всасывания, распределения, накопления, метаболизма (биотрансформации) и выведения ядовитых веществ при остром и хроническом отравлении сельскохозяйственных животных. Основными путями поступления ядовитых веществ в организм сельскохозяйственных животных являются: пищеварительный тракт, органы дыхания и кожные покровы. Всасываются ядовитые вещества в основном в тонком отделе кишечника, однако при загрязнении кормов липидотропными ФОС они поступают в организм, начиная со слизистой оболочки ротовой полости. Тонкая кишка (в нее входят двенадцатиперстная, тощая и ободочная кишки) длинная: у крыс 0,5-1 м, у кроликов - 2-5, у свиней 15-20 м. В стенке тонкой кишки расположены эпителиоциты с исчерченной каемкой и микроворсинками, которые увеличивают поверхность ее более чем в 30 раз, а следовательно скорость всасывания. Токсические вещества нейротропного действия, избирательно подавляющие метаболические насосы Na+, К+-АТФазу, Сa++- АТФазу (хлорофос, фосфамид), нарушают процессы всасывания и пищеварения, что ведет к потере воды и электролитов и дегидратации организма за счет длительной диареи и слюнотечения. Через органы дыхания токсические вещества поступают при использовании ФОС в виде аэрозолей. Следует учесть, что вдыхание высокотоксичных летучих веществ обусловливает повреждение альвеолярного сурфактанта - белково-липидной мембраны. Разрушение сурфактанта ведет к спадению альвеол и последующему выключению отделов легких из активного акта дыхания. Резорбция токсических веществ через легкие обусловливает их быстрое поступление вместе с лимфой в лимфатические узлы и другие иммунокомпетентные органы. Резорбция токсических веществ через кожные покровы в основном происходит при противопаразитарных обработках животных хлорофосом, ДДВФ. циодрином, диазиноном, гамма-изомером гексахлорана и другими веществами с нарушением существующих правил. Распределение и накопление токсических веществ в органах и тканях зависят в основном от следующих факторов: 1) степени кровоснобжения органа; 2) физико-химических свойств ядовитых веществ, обуславливающих растворение и сорбцию их в соответствующих тканях и органах; 3) биохимического сродства ядовитых веществ. ФОП в организме животных накапливаются преимущественно в головном и спинном мозге, в легких, сердце, печени, почках, селезенке, скелетных мышцах, превращаясь в свои метаболиты. Под влиянием окислительных процессов происходит “летальный” синтез новых веществ (так, тиофос превращается в фосфакол, карбофос в имидоксон, диазинон в диазоксон, антио в фосфамид). При этом по степени токсичности метаболиты более токсичны, чем основное вещество. Эти вещества выделяются с мочой и фекалиями в течение 7-30 дней. Хлорорганические пестициды (ХОП) накапливаются в головном и спинном мозге, печени, почках, тонком кишечнике, в селезенке, скелетных мышцах, генеративных органах, жировой ткани. ХОП в организме превращаются в свои метаболиты, наприиер ДДТ превращается в ДДД, ДДЭ и др. Выделяются они с молоком коров и овец в течение 14-15 дней, а полностью выводятся из организма через 180-240 дней. Карбаматные пестициды накапливаются преимущественно в печени, почках, легких, головном мозге, кишечнике, мышцах, эндокринных и генеративных органах. В организме превращаются в метаболиты: севин - в 1-нафтол, ТМТД - в Н2S и CS2. Выделяются с молоком в течение 7-15 дней. Из организма полностью удаляются в течение 30 суток. Ртутно-органические пестициды накапливаются во всех жизненно важных органах, в том числе в головном мозге, причем больше всего в мозжечке, печени, почках, мышцах, сердце, кишечнике и др. Выделяются из организма дольше года. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты откладываются преимущественно в печени, почках, кишечнике, мышцах, в жировой ткани, выделяются с молоком, придавая ему неприятный запах, Выделяются из организма через кишечник и почки в течение 10 мес. Фтор накапливается преимущественно в костях, зубах, печени, почках, селезенке, щитовидной железе. Выделяется с фекалиями в течение 6-7 мес. Эти данные имеют важное ориентирующее значение для ветеринарных врачей. Они позволяют прогнозировать исход отравления животных и организовывать профилактические мероприятия в хозяйствах. Токсикодинамика рассматривает вопросы механизма токсического действия ядовитых веществ на организм животных. Классификацию ядов по механизму их действия на ферменты, разработал А.А.Покровский (табл.5). Эта таблица ориентирует исследователей на выяснение молекулярной основы воздействия ядов на ферменты как мишени, блокада которых составляет первичное звено токсического эффекта. 5. Классификация ядов по механизму действия на ферменты (по А.А.Покровскому, 1962)
Основной теорией механизма токсического действия ядовитых веществ является теория конкурентного влияния. При изучении механизма действия того или иного токсического агента необходимо выяснить, какому веществу в организме оно подобно по химической структуре и может ли конкурироватьт в той или иной биохимической реакции и тем самым нарушать или изменять ее течение. Степень этих сдвигов обуславливает токсический эффект. Развитие отечественной мембранологии нашло отражение и в ветеринарной токсикологии. Установлена совместная локализация ферментов ацетилхолинэстеразы и Na+,К+-АТФазы в ткани головного мозга кроликов и кур, а также в мембранах (тенях) эритороцитов этих животных. При воздействиии in vitro и in vivo обнаружено угнетение указанных ферментов под влиянием хлорофоса, фосфамида и фталофоса и защитное действие антидотных средств - атропина, тропацина и реактиватора холинэстеразы дипироксима. Ацетилхолинэстераза и Na+, К+-АТФаза функционально взаимосвязаны за счет взаимного торможения субстратами: ацетилхолина в отношение Na+, К+-АТФазы и АТФ в отношении ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, Na+,К+-АТФаза имеет электрогенную функцию, генерирующую потенциал покоя, равный 60-120 мВ, который образуется за счет активного транспорта ионов натрия и калия. ФОП являются конкурентами естественных субстратов АТФаз, в том числе Na+, К+-АТФазы и Са++-АТФазы. Постсинаптическая мембрана имеет АТФазную природу, в которой каналы для транспорта ионов натрия, калия, кальция и магния, являются основными носителями биологического электричества в организме животных. Некоторые ФОП, содержащие динитрофенольную группировку - нитрофос, метафос, тиофос, действуют на АТФазу не угнетающе, а активизирующе, что ведет к разрушению АТФ и тяжелому состоянию животных. Мембранотоксическое действие характерно не только для ФОП, но и для нейротропных ядохимикатов из других химических соединений. В основе механизма токсического действия карбаматных пестицидов лежит блокада активных центров окислительных ферментов за счет образования сероуглерода, сероводорода и разобщения процесса дыхания и окислительного фосфорилирования. Токсическое действие хлорорганических пестицидов обусловлено окислительной активацией ионов хлора, образованием большого уровня свободных окислительных радикалов, нарушением структуры и функции мембран клеток центральной нервной системы и других жизненно важных органов. Следует подчеркнуть,что фосфорорганические, карбаматные и хлорорганические пестициды обладают гонадотоксическим, эмбриотоксическим и тератогенным действием. Ртутно-органические пестициды, особенно гранозан и фенилмеркурацетат, блокируя активные центры АТФазы и других тиоловых ферментов, вызывают у животных тяжелое нарушение функции центральной нервной системы. Мутагенное действие этих ядов обусловлено повреждением хромосом и нарушением митоза соматических и половых клеток. Токсическое действие фтора обусловлено блокадой Са++-АТФазы во всех жизненно важных органах. Механизм токсического действия гербицида 2,4-Д на животных заключается в подавлении транспорта электронов в дыхательной цепи цитохромов, что обусловливает разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования и распад АТФ. Фотосенсибилизирующие растения (зверобой, гречиха, просо, клевер, люцерна, люпин и др.) оказывают повреждающее действие перекисью водорода, образующейся в крови периферических кровеносных сосудов животных под влиянием энергии солнца и при участии флюоресцирующих пигментов растений (гиперицина, фагопирина, псоралина), и эндогенных пигментов, образующихся в организме животных при распаде гемоглобина и хлорофилла, так называемых филлоэритринов. Согласно рекомендациям ФАО и ВОЗ (Международной организации по продовольствию и сельскому хозяйству и Всемирной организации здравоохранения), МДУ токсического вещества в кормах для продуктивных сельскохозяйственных животных должны составлять 1/ 100 максимально нетоксичной дозы каждого вещества для каждого вида животных. Это- доза без ощутимого риска для здоровья животных может применяться ежедневно вместе с кормом и питьевой водой в течение длительного срока. При этом токсические вещества не будут выделяться с молоком или яйцами и отрицательно влиять на воспроизводительную функцию и жизнеспособность молодняка. Выведение ядов из организма. Ядовитые вещества удаляются из организма различными путями. Только что поступившее ядовитое вещество алиментарным путем может быть удалено из организма с помощью акта рвоты, а после того как яд уже всосался, основное участие по выведению его из организма принимают почки и мочевые пути. Менее активно участвуют в удалении ядов из организма пищеварительный тракт (с фекальными массами), дыхательные пути (с выдыхаемым воздухом) и железы (молочные, слюнные, потовые). Когда ядовитое вещество удаляется из организма с актом рвоты, то в рвотных массах оно находится, как правило, в неизмененном состоянии. Поэтому диагностическое значение исследования рвотных масс является очень ценным. Не менее важно это и с судебно-ветеринарной точки зрения. Но у травоядных животных акт рвоты отсутствует и извлечь содержимое желудка для исследования при жизни животного представляет значительные трудности. При исследовании проб мочи во многих случаях удается обнаружить если не само вещество, хотя при некоторых отравлениях и это возможно (атропин, стрихнин и др.), то продукты его распада или превращения. Через систему мочевых органов удаляются все вещества, растворимые в воде и распределяющиеся в организме кровью. В моче легко обнаруживаются соединения металлов, алкалоиды, нитраты и эфирные масла. Следовательно, при острых и хронических отравлениях исследование мочи (цвет, запах, наличие белка и пр.) имеет большое диагностическое значение. С фекальными массами удаляются ядовитые вещества, поступившие с кормом, у всех животных, которым не свойственен акт рвоты. Это бывает обычно в тех случаях, когда яд плохо растворяется в кишечном содержимом и в силу этого не поступает в ток крови. Та же часть ядовитых веществ, которая растворяется и всасывается, поступает с током крови в печень, а оттуда с желчью выделяется в кишечник и с калом удаляется из организма. Таким способом выводятся из организма некоторые алкалоиды, соединения металлов и другие ядовитые вещества, большинство из которых удаляется из организма обычно в измененном виде. Выделение газообразных ядовитых веществ с выдыхаемым воздухом имеет небольшое значение в ветеринарной токсикологии. Тем не менее запах отдельных веществ и в этом случае представляет определенный диагностический интерес. Так, чесночный запах выдыхаемого воздуха может быть следствием отравления мышьяковистыми препаратами. Наконец, следует отметить выделение ядов и даже в значительных количествах с молоком. Особенно это касается хлорорганических соединений (ДДТ, гексахлоран и др.), что представляет серьезную опасность как для молодняка животных, так и особенно для людей. В диагностическом отношении имеет значение не только обнаружение в молоке инсектицидов, но также мышьяка, ртути, свинца и других неорганических соединений. При отравлении несмертельного характера скорость выделения ядов из организма представляет интерес как в диагностическом, так и судебно-ветеринар- ном отношении. Особо ценные данные для прижизненного установления хронических отравлений можно получить при исследовании экскретов (моча, кал, рвотные массы). Раздражающие яды могут поражать органы выделения. |