2 мартынов терапия 01. Учебник для вузов москва гэотарм вд уд к6 16. 1. 4 (075. 8) Ббк 54. 1 я73 В56 Рецензенты
 Скачать 6.88 Mb.
|
|
Глава 66 Прогноз Средняя выживаемость в течение 5 лет составляет 60—80%. У пациентов с I или II стадией заболевания безрецидивная выживаемость в течение 5 лет превышает 90%. У больных со стадией пятилетняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией Ш^, III д или IV обеспечивает ремиссию в 80—95% случаев, более 70% пациентов живут более 5 лет. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА Множественная миелома (миеломная болезнь) — злокачественная опухоль из плазматических клеток (В-лимфоциты конечной стадии дифференцировки), обычно секретирующих моноклональный патологический Ig (парапроте-ин). Заболевание входит в группу парапротеинемических гемобластозов. Распространённость Миеломная болезнь составляет 10% всех случаев гемобластозов. Заболеваемость составляет 3—5 случаев на 100000 в год. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Этиология миеломной болезни неизвестна. Ионизирующая радиация увеличивает частоту заболеваемости. Ig составляют большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитоп-определённого AT с каппа или ламбда лёгкой цепью. Моноклональные Ig (М-протеины) имеют идентичный тип лёгкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность М-белков часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к Аг, с которыми пациент встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой и через 33 года заболел миеломной болезнью со специфичностью М-протеина к лошадиному белку. Бесконтрольный синтез моноклонального Ig подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считается, что такой клеткой при множественной миеломе является полипотентная стволовая клетка. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия хромосомы 13, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14q32 (локус IgH) в 20-40% случаев; llql3 (локус про-тоонкогена bcl-1) в 20% случаев, в основном это транслокация t(l I;14)(ql3;q32); интерстициальные делеции 13ql4 в 15% случаев; 8q24 в 10% случаев. От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20— 30 лет. Малигнизированная плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства — способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространённой многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально. Это называется солитарной плазмацитомой. Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем разовьётся явная клиническая картина множественной миеломы. Гемобластозы Таблица 66-7. Стадии миеломной болезни и лабораторные показатели
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток и секрецией моноклонального Ig. • Поражение костей. Характерно поражение костей, преимущественно плоских и позвоночника, что вызывает болевой синдром и патологические переломы. Повреждения костей обычно дискретны, их характеризуют как «перфоративные остеолитические очаги». Такой внешний вид обусловлен секрецией плазматическими клетками факторов, стимулирующих окружающие плазмоцитому остеокласты к лизису костной ткани (фактор некроза опухоли-/? и интерлейкин-1/3). Изредка наблюдают остеосклеротические повреждения. Наиболее тяжёлое осложнение поражения костей —экстраду-ральное сдавление плазмоцитомой спинного мозга. Это экстренная ситуация, для её диагностики необходимо немедленно провести миелографию или МРТ. • Поражения почек. Повышение концентрации лёгких цепей внутри канальцев и отложение депозитов в клубочках сопровождаются развитием AL-амилоидоза (см. главу 34 «Амилоидоз почек»). • Анемия. У 60% больных обнаруживают анемию, а нередко уменьшение содержания других форменных элементов крови. • Инфекции. Более чем у 90% больных обнаруживают значительное снижение концентрации нормальных Ig. Это одна из причин повышенной восприимчивости больных с множественной миеломой к инфекционным заболеваниям. Инфекционные осложнения — одна из главных причин смерти при миеломной болезни. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, что проявляется нарушением их хемотаксиса и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно не нарушается. • Нарушения коагуляции обусловлены взаимодействиями между М-белком и факторами свёртывающей системы крови и/или тромбоцитами. У больных с множественной миеломой часто обнаруживают увеличение времени кровотечения, обусловленное блокадой рецепторов на поверхности тромбоцитов, и увеличение тромбинового времени, связанное с нарушением механизмов полимеризации фибрина. Несмотря на эти расстройства, клинически оче КЛАССИФИКАЦИЯ Классификация по стадиям заболевания представлена в табл. 66-7. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 видные кровотечения развиваются редко. В единичных случаях М-белок имеет специфичность к фактору фон Виллебранда или фактору VIII, что приводит к развитию явного геморрагического синдрома. • Присутствие криоглобулинов может привести к развитию синдрома Рейно и акронекрозам. ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий анализ крови Внимание привлекают небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз и особенно повышение СОЭ. Биохимический анализ крови Увеличение содержания общего белка за счёт гипергаммаглобулинемии. Гиперкальциемия, повышение концентрации креатинина, мочевины, ЛДГ, 02-микроглобулина. Иммунохимия При иммунохимическом исследовании крови и мочи обязательно обнаруживают патологический парапротеин, чаще класса IgG, реже — иммуноглобулины других классов (A, D, Е). Общий анализ мочи Выявление белка Бенс-Джонса, соответствующего сывороточным парапро-теинам. Пункция костного мозга Плазмоцитоз (более 10% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки имеют широкую интенсивно синюю, иногда вакуолизированную цитоплазму с чёткими границами и округлое или овальное эксцентрично расположенное ядро. Ядерный хроматина имеет характерный колесовидный рисунок. Рентгенологическое исследование костей Зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают «штампованные» ли-тические поражения, компрессионные переломы позвоночника. Различают 3 рентгенологические формы миеломы: остеолитическую (зоны просветления различной величины); кистозно-трабекулярную («мыльные пузыри»); диффузный остеопороз. МРТ/КТ МРТ/КТ — наиболее информативные методы для определения распространения процесса и дифференциальной диагностики между множественной ми-еломой и другими заболеваниями костей. Гемобластозы ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА • Остеомиелит характеризуется поражением метафизов трубчатых костей, признаками воспаления, воспалительной реакцией в крови. При пункционной биопсии обнаруживают гной. Чаще болеют лица молодого возраста. • Костные метастазы различных злокачественных опухолей. При лимфогранулематозе, нейробластоме, раке молочной железы, злокачественной ге-мангиоме всегда присутствует первичный опухолевый очаг. Морфологию опухоли и метастазов подтверждают гистологическими исследованиями. • Лимфоплазмоцитарная лимфома с секрецией моноклонального протеина или одного типа тяжёлых цепей характеризуется лимфаденопатией, спленомега-лией, поражением костного мозга и лейкемизацией, нередко поражением лёгких и синтезом атипичного белка (парапротеина), представленного фрагментами тяжёлых цепей Ig одного из классов — а,7 или 6. Лечение ХИМИОТЕРАПИЯ Показания к химиотерапии — гиперкальциемия, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, боли в костях, множественные костные поражения с патологическими переломами, признаки сдавления спинного мозга. • Монохимиотерапия (курсы цитостатиков можно чередовать). — Мелфалан применяют, чередуя низкие дозы (0,5 мг/кг перорально в течение 4 дней, повторяя каждые 4—6 нед) с введениями высоких доз (16—20 мг/м2 в/в регулярно через 2 нед). — Циклофосфамид применяют дробно 150—200 мг/сут в/м. • Полихимиотерапию по программам М2 и VAD (табл. 66-8) используют у больных с более распространённым заболеванием и худшим прогнозом, однако, по мнению большинства исследователей, эти программы не превосходят схему М+Р ни по количеству ремиссий, ни по их продолжительности, ни по общей выживаемости больных. Программу VAD также обычно применяют в качестве интенсификации лечения, если при терапии первой линии ремиссии достичь не удалось или её продолжительность была малой. • Препараты а-интерферона — одна из новых стратегий в лечении множественной миеломы, поэтому ценность метода пока недостаточно определена. Обычно препарат применяют во время фазы плато ремиссии, полученной при химиотерапии. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссии. а-Интерферон применяют в дозе 3—6 млн ЕД в/м 3 раза в неделю как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. • У больных молодого возраста при плохом прогнозе все чаще проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- или аутотранспланта-цией красного костного мозга. По данным разных источников, это достаточно эффективный метод лечения: он увеличивает безрецидивную и общую выживаемость. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 Таблица 66-8. Стандартные химиотерапевтические режимы индукционной терапии множественной миеломы
СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Введение жидкостей и адекватная коррекция гиперкальциемии, анальгетики, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь и лечение. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Хирургическое лечение показано при солитарной миеломе, признаках сдав-ления жизненно важных органов. В последнем случае проводят и химиотерапию. При компрессии спинного мозга необходимо неотложное оперативное лечение — ламинэктомия и декомпрессия, также назначают глюкокортикоиды и проводят лучевую терапию. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ Лучевая терапия показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к химиотерапии. В качестве основного лечения лучевую терапию используют при локальных костных поражениях. Прогноз Больные с I стадией миеломы могут многие годы жить без какого-либо лечения. При развитии III стадии миеломы средняя продолжительность жизни больных — 2—3 года. Введение в практику мегадозной терапии и трансплантации стволовых кроветворных клеток может увеличить продолжительность жизни больных. ГШ 67 АГРАНУЛОЦИТОЗЫ Агранулоцитозы — группа патологических состояний, характеризующихся лейкопенией менее 1000 в 1 мкл, нейтропенией 750 в 1 мкл, что обусловливает повышенную восприимчивость к бактериальным и грибковым инфекциям. Агранулоцитозы бывают врождёнными и приобретёнными. КЛАССИФИКАЦИЯ Врождённые (наследуемые) агранулоцитозы • Болезнь Костманна. • Семейные нейтропении — доброкачественная семейная нейтропения, циклическая нейтропения. • Врождённая алейкия. • Синдром Швахмана (—Дайемонда). • Синдром Шедьяка—Штайнбринка—Хигаси. • Хроническая гранулематозная болезнь. Приобретённые агранулоцитозы Приобретённые агранулоцитозы ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Агранулоцитоз, как правило, представляет собой синдром какого-либо общего заболевания. Чаще наблюдают миелотоксический и иммунный агранулоцитозы. • Миелотоксический агранулоцитоз возникает при воздействии экзогенных факторов (например, ионизирующая радиация, цитостатики) и сочетается с анемией, тромбоцитопенией. • Иммунный агранулоцитоз обусловлен действием аутоантител, уже имеющихся в организме (например, при системной красной волчанке), или синтезирующихся после приёма ЛС, оказавшихся гаптенами. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ |