2 мартынов терапия 01. Учебник для вузов москва гэотарм вд уд к6 16. 1. 4 (075. 8) Ббк 54. 1 я73 В56 Рецензенты
 Скачать 6.88 Mb.
|
|
Глава 66 Антиагрегантная терапия Антиагрегантную терапию проводят для профилактики тромбозов. Используют ацетилсалициловую кислоту по 300—500 мг/сут или дипиридамол по 150— 200 мг/сут. Во время лечения необходим контроль за агрегацией тромбоцитов. Для уменьшения уратового диатеза назначают аллопуринол. Цитостатическая терапия При эритремии, сопровождающейся лейкоцитозом, тромбоцитозом, спле-номегалией, висцеральными, сосудистыми осложнениями, назначают кровопускание и цитостатики одновременно с препаратами, выводящими мочевую кислоту и препятствующими тромбозам. Препарат выбора — гидроксикарба-мид. По сравнению с другими цитостатиками он оказывает менее выраженное мутагенное действие и вызывает меньше побочных эффектов. Препарат назначают по 40—50 мг/кг/сут в 2—3 приёма (по 2—3 капсулы в день). Во время лечения необходим контроль содержания лейкоцитов. Гидроксикарбамид сочетают с а-интерфероном в дозе 3—5 млн ME п/к 3—7 раз в неделю длительно (не менее года). ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Больного с истинной полицитемией наблюдают гематолог, терапевт, кардиолог (III группа диспансерного наблюдения). Необходим регулярный контроль (1 раз в 2 недели) за показателями крови, гемостаза. Противопоказаны физиопроцедуры, инсоляция, массаж. ПРОГНОЗ Заболевание при отсутствии лечения приводит к смертельному исходу приблизительно через 18 мес. Продолжительность жизни при адекватном лечении составляет 7—10 лет. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкена) — первичное опухолевое заболевание, характеризующееся злокачественной гиперплазией лимфоидной ткани с образованием в лимфатических узлах и внутренних органах лимфогранулём. Характерны два возрастных пика заболеваемости: в 15—30 лет с одинаковой частотой среди мужчин и женщин и старше 50 лет с более высокой заболеваемостью у мужчин. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Этиология неясна. Действие мутагенных факторов не увеличивает заболеваемость лимфогранулематозом. • Существуют этнические особенности заболеваемости. • Субстрат опухоли — гигантские двух- или многоядерные клетки Рид-Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкена. Диагноз лимфогранулематоза ставят только при обнаружении клеток Рид—Штернберга. Уникальность заболевания заключается в том, что опухолевые клетки составляют ничтожную часть опухоли, образованной в основном неопухолевыми Гемобластозы поликлональными Т-лимфоцитами (CD4+-клетки, Т-хелперы), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность связана с активной секреторной деятельностью клеток Рид—Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и факторы хемотаксиса. • Опухоль возникает уницентрически обычно в лимфатических узлах шей, надключичных областей, средостения; метастазирует лимфогенным и гематогенным путём. Классификация, клиническая картина и диагностика Гистологические варианты лимфогранулематоза Диагноз любого из вариантов устанавливают только при обнаружении диагностических клеток Рид—Штернберга (рис. 66-10 на вклейке). Внешний вид этих клеток при различных гистологических вариантах лимфогранулематоза может быть различным. Нижеперечисленные гистологические варианты, вероятно, представляют собой последовательные стадии лимфогранулематоза. • Вариант с преобладанием лимфоидой ткани. Обнаруживают большое количество неопухолевых лимфоцитов и гистиоцитов и единичные клетки Рид—Штернберга и Ходжкена. В последней классификации ВОЗ выделяют также отдельный вариант — нодулярное лимфоидное преобладание. Именно при этой форме на клетках Рид—Штернберга обнаруживают Аг В-лимфоцитов CD 19, CD20, CD79a, а в их геноме — гены тяжёлых цепей Ig. • Вариант с нодулярным склерозом. Обнаруживают плотные фиброзные перемычки, разделяющие скопления клеток реактивного воспаления и клеток Ходжкена и Рид—Штернберга. Среди последних можно выделить клетки двух типов: классические клетки Штернберга (гигантские, двух-ядерные, округлой формы, тёмные, содержащие крупные, размером сопоставимые с ядром лимфоцита ядрышки) и лакунарные клетки [частый, но не обязательный и не диагностический элемент: крупные клетки с рыхлой «пустой» цитоплазмой («пустая» цитоплазма — артефакт, возникающий при фиксации ткани в растворе формалина) и эксцентричными, часто смыкающимися тёмными ядрами]. • Смешанно-клеточный вариант. Обнаруживают клетки Рид—Штернберга в значительным количестве и клетки гетерогенной популяции реактивного воспаления. • Вариант с лимфоидным истощением. Обнаруживают множество гигантских полиморфных анаплазированных клеток Ходжкена (анаплазированный вариант гигантских клеток — разного размера, с ядрами различной величины и множеством уродливых ядрышек разной величины и цвета). Часто также обнаруживают многоядерные клетки (многоядерная клетка выглядит как «монеты на блюдце»), митозы и апоптозы опухолевых клеток. Количество лимфоцитов уменьшено, часто обнаруживают диффузный фиброз и очаги некроза. Классификация по стадиям и клиническая картина См. табл. 66-6. • Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначают буквой N)к другой. Наиболее ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 Таблица 66-6. Классификация болезни Ходжкена и лимфом по системе Энн Арбор Признаки Вовлечение одной группы лимфатических узлов с любой стороны диафрагмы; непосредственное поражение ограниченной области или одного экстранодального очага, являющееся единственным проявлением заболевания Вовлечение двух или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; может вовлекаться селезенка, если группы поражённых лимфатических узлов расположены ниже диафрагмы Вовлечение групп лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы; может поражаться селезенка Вовлечение экстранодальных областей и органов (костный мозг, печень, лёгкое и т.п.) Все стадии подразделяются на: Бессимптомное течение Необъяснимое уменьшение массы тела на 10%; лихорадка неясного генеза выше 38°С; усиленное потоотделение по ночам часто поражаются шейные, надключичные, подключичные лимфатические узлы, узлы средостения. Множественные, различных размеров (иногда достигают 5 см в диаметре), округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, изменяя конфигурацию шеи. • Поражение средостения нередко бывает массивным (10 см и более). При расширении тени средостения более чем на 2/3 от поперечника грудной клетки это указывают в диагнозе заболевания как «bulkydisease*— массивное поражение. Это весьма важно в плане прогноза. • При поражении печени и костного мозга всегда ставят IV стадию заболевания. В то же время следует отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от солитарных. При солитарном поражении печени при УЗИ обнаруживают очаговые тени; печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей появляются оссалгии, могут возникнуть патологические переломы. Это прогностически плохая клиническая ситуация. • Поражение селезёнки наблюдают довольно часто (обозначают буквой S). Селезёнка увеличена, при биопсии в ней обнаруживают типичные лим-фогранулёмы. • Локализованные экстранодальные поражения обозначают буквой Е. Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулёмы в лёгких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании). • Буквами А и В обозначают соответственно отсутствие или наличие одного или нескольких нижеперечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38° С не менее 3 дней подряд при отсутствии реактивного воспаления; уменьшение массы тела более чем на 10% за последние 6 мес. • Также необходимо обращать внимание и на «малые» признаки активности процесса — увеличение СОЭ более 30 мм/ч, концентрации /92-микроглобулина, фибриногена и ЛДГ. Гемобластозы Примеры диагнозов Лимфогранулематоз 1Уд стадии с поражением шейных лимфатических узлов слева, костного мозга. Гистологический вариант — лимфоидное истощение. Лимфогранулематоз Ш\астадии, N,S. Нодулярный склероз. ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий анализ крови Характерны лимфопения и увеличение СОЭ. Биохимический анализ крови Весьма важный признак — повышение концентрации ЛДГ, (32-микроглобулина. При поражении печени иногда обнаруживают повышение активности трансаминаз, уменьшение концентрации альбумина и диспротеинемию. Немаловажный признак — повышение концентрации гаптоглобина. Костномозговая пункция и двусторонняя трепанобиопсия Костномозговая пункция и двусторонняя трепанобиопсия необходимы во всех случаях. Рентгенография органов грудной клетки Рентгенографию органов грудной клетки проводят для выявления поражения органов грудной клетки. Для оценки состояния внутренних лимфатических узлов и органов также проводят МРТ (КТ) и УЗИ грудной клетки, живота и таза. Инвазивные методы диагностики Диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезёнки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Дифференциальная диагностика лимфогранулематоза с лимфомами и солидными опухолями проводится только по данным морфологического (а иногда и иммуногистохимического) исследования. ОКОНЧАТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Окончательный диагноз лимфогранулематоза ставят на основании гистологического исследования опухолевого материала. Гистологический диагноз подтверждают два независимых патологоанатома. Главный морфологический признак лимфогранулематоза при любом гистологическом варианте — наличие классических клеток Рид—Штернберга. Из всех опухолей наибольшее количество диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам просматривал гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их с клинической картиной. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 Лечение Лечение в большинстве случаев проводят амбулаторно, но только в специализированных учреждениях. Обычно используют полихимиотерапию и лучевую терапию. ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ Вид полихимиотерапии и её объём зависят от стадии заболевания. К факторам плохого прогноза относятся: пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (более 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитоз с лимфопенией, анемия. В настоящее время используют критерии Хасенклевера—Диля, они включают: • концентрация альбуминов менее 4 г/л; • концентрация НЬ менее 105 г/л; • мужской пол; • IV стадия заболевания; • возраст старше 45 лет; • лейкоцитоз более 16- 109/л; • лимфопения менее 0,6- 109/л (или менее 8%). Схемы лечения • При I—II 1л стадиях заболевания проводят 6 курсов полихимиотерапии по схеме ABVDв комбинации с лучевой терапией. Схема ABVD: в 1-й и 14-й дни вводят доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м2 в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в, винбластин 6 мг/м2 в/в, дакарбазин 375 мг/м2 в/в. • При IIд—IVfi стадиях проводят 6—8 курсов ABVDс последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы, за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (в том числе и пахово-подвздошных областей). • УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки — после II, IV и VI курсов. После IV курса полихимиотерапии проводят «рестадирование» (контрольное обследование) — повторное полное обследование больного для уточнения размеров остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии. • При наличии 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР: циклофосфамид 650 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин (адриамицин) 25 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 в/в в 1—3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1—7-й дни, преднизолон 40 мг/м2 перорально в 1 —14-й дни, винкристин 1,4 мг/м2, но не более 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м2 в/в на 8-й день. Новый курс начинают на 22-й день. Курсы лечения следует проводить в условиях стационара, так как используемые препараты обладают значительной миелотоксичностью. • При прогностически плохом течении заболевания лечение проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфамид 1250 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин 35 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 200 мг/м2 в/в в Гемобластозы 1—3-й дни, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1—7-й дни, преднизолон 40 мг/сутки перорально в 1—14-й дни, винкристин 2 мг в/в на 8-й день, блеомицин 10 мг/м2 в/в на 8-й день. Используемые препараты обладают значительной миелотоксичностью, поэтому необходимо назначить гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор [ленограстим (граноцит), филграстим (нейпоген), молграмостим (лейкомакс)]. • При прогрессировании заболевания на фоне лечения или при отсутствии положительной динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением ломустина (белустин), этопозида, мелфалана, цитарабина, препаратов платины, больших доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед началом лучевой терапии проводят контрольное обследование. Рефрактерные формы, ранние рецидивы Метод выбора при лечении рефрактерных форм заболевания и ранних рецидивов (в течение года после окончания лучевой терапии) — высокодозная полихимиотерапия с мобилизацией стволовых клеток крови или костного мозга и их последующей аутотрансплантацией или трансплантацией аллогенного костного мозга. Поздние рецидивы Лечение поздних рецидивов (через год после полной ремиссии) проводят по схеме, при помощи которой ранее удалось достичь полной ремиссии. МОНОХИМИОТЕРАПИЯ Монохимиотерапия — паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста, а также в случаях, когда возможности полихимиотерапии можно считать исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза [например, винкристин, винбластин, хлорамбуцил (хлорбутин), гемцитабин]. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ При ранних сроках беременности (менее 3 мес) показан медицинский аборт с последующей полихимиотерапией в полном объёме. При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфамид 750 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг) в/в, прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 перорально в 1 — 14-й дни, преднизолон 40 мг/м2 перорально в 1—14-й дни. На этих сроках беременности цитостати-ки не проходят через плаценту. После родоразрешения показана терапия по программе ABVDи лучевая терапия. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Контрольные обследования проводят 1 раз в 3 мес в 1-й год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2-й год, 1 раз в год на 3-м году наблюдения и позже. Контроль показателей общего и биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес. Рентгенографию грудной клетки проводят 1 раз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ |