2 мартынов терапия 01. Учебник для вузов москва гэотарм вд уд к6 16. 1. 4 (075. 8) Ббк 54. 1 я73 В56 Рецензенты
 Скачать 6.88 Mb.
|
|
Глава 66 • Аг стволовых клеток CD34 и TdT (терминальная дезоксинуклеотидил-грансфераза). • Аг CD10 (CALLA, от англ. common acute lymphoid leukemia antigen, нейтральная эндопептидаза), свойственный определённой стадии дифференцировки предшественников В-клеток. В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант ОЛЛ, имеющий хороший прогноз. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина одинакова для всех типов лейкозов. Начало заболевания может быть внезапным. Тяжёлое состояние больного при поступлении в стационар может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами). Возможно постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (увеличенные лимфатические узлы). Синдромы недостаточности костного мозга Синдромы, обусловленные недостаточностью костного мозга, возникающей вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией, следующие. • Анемический синдром: бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. • Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). В клинической картине наблюдают как лёгкие (локальные) формы инфекций, например кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса, так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис). • Геморрагический синдром. При осмотре выявляют петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций, механического трения). Возможны интенсивные носовые и тяжёлые внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг). • ДВС-синдром. При промиелоцитарном лейкозе часто развивается ДВС-синдром (см. раздел «Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание» в главе 68 «Геморрагические заболевания и синдромы»). Признаки специфического поражения • Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, снижение аппетита, слабость, усиленная потливость. • Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии. • Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов. Характеристика: множественные, плотные, эластичные, округлые, могут быть спаяны друг с другом, разных размеров (от 1 до 8 см); пальпация безболезненна. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертрофия червеобразного отростка как лимфоидного органа могут вызывать боль в области живота. Гипертрофированные внутригрудные лимфатические узлы могут привести к сдавлению средостения. Гемобластозы • Печень и селезёнка увеличены. • Нейролейкемия. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейро-лейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжёлый тип опухолевого роста). В неврологическом статусе возможны проявления различной тяжести — от лёгкой общемозговой симптоматики (головная боль) до очаговых поражений (нарушение сознания, нарушение зрения, дискоординация движений, дисфазия). • Гипертрофия дёсен. • Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломо-нобластном и монобластном типах острого миелобластного лейкоза. • Средостение. Гипертрофия тимуса может вызвать сдавление органов средостения. • Яички. Возможно поражение яичек (чаще при рецидивах); яички увеличены, асимметричны, безболезненны. • Поражение почек наблюдают редко (возможен тубулоинтерстициальный нефрит). ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Анализ крови Подозрение на лейкоз возникает при наличии клинических симптомов и следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоци-тарная анемия; количество лейкоцитов может быть различным — низким (ниже 5- Ю9/л), нормальным (от 5- 109/л до 20- 109/л), повышенным (свыше 20 • 109/л, достигая в некоторых случаях 200 • 109/л); нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); «лейкемический провал» — присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм (картину периферической крови при разных типах лимфобластных лейкозов см. на рис. 66-2, 66-3, 66-4 на вклейке); при остром миелобластном лейкозе (см. рис. 66-5 на вклейке) можно обнаружить азурофильные гранулы и палочки Ауэра. Пункция костного мозга Пункция костного мозга — основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с его обеднением (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в нём волокнистых структур. Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакарио-циты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза). Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 ферментов. Так, при OJIJT определяется положительная ШИК-реакция на гликоген (см. также рис. 65-7, поскольку микроскопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе), отрицательная реакция на липиды, перокси-дазу, хлорацетатэстеразу. При острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелопероксидазу, липиды (см. рис. 65-6), хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза (см. рис. 65-7). Иммунофенотипирование бластов проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональ-ных AT наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. 66-3 и рис. 66-1), а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное. Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии и дальнейший прогноз. Другие обязательные первичные методы исследования • Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счёт бластов указывает на нейролейкемию. • Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счёт увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в лёгких. • Биохимический анализ крови, ЭКГ, эхокардиография, ЭЭГ необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардиотоксичными, гепатотоксичными и нефротоксичными свойствами. • УЗИ: увеличение печени и селезёнки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА • Инфекционный мононуклеоз может сочетаться с увеличением селезёнки, повышением температуры тела, появлением изменённых лимфоцитов (большие, с широкой каймой цитоплазмы, могут быть приняты за бла-сты) на фоне характерных признаков (цикличность заболевания, ангина, желтуха, кардиопатия, мононуклеары в крови, положительная серологическая реакция на вирус Эпстайна—Барр). • ВИЧ-инфекция. Генерализованная лимфаденопатия характерна для ВИЧ-инфекции. Окончательный диагноз ВИЧ-инфекции ставят при наличии в крови вирусных маркёров. • Панцитопения — ведущий лабораторный признак при апластической анемии. Характерная морфологическая картина костного мозга — замещение кроветворной ткани жировой, снижение клеточности, отсутствие бластов. В анамнезе возможен приём Л С (токсических веществ), вызывающих аплазию. Панцитопения может быть вызвана аутоиммунными процессами, связанными, например, с СКВ. При соответствующих синдромах (поражение кожи, почек, сердечно-сосудистой системы) в Гемобластозы крови находят волчаночные клетки. Панцитопения характерна для витамин В12-дефицитной анемии. В анамнезе — сопутствующая патология, операции на ЖКТ. В клинической картине три ведущих синдрома — анемия, трофические нарушения, фуникулярный миелоз. В периферической крови и в костном мозге — мегалобласты. Положительный эффект от терапии витамином Bi2, фолиевой кислотой. • Лейкемоидные реакции — значительное повышение количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной лейкемо-идных реакций могут быть тяжёлые воспалительные заболевания, применение некоторых медикаментов (преднизолон). В отличие от острых лейкозов, лейкемоидных реакций бластного типа не бывает. Лечение острого лейкоза Лечение острого лейкоза проводят в условиях специализированного гематологического или онкологического отделения при наличии изоляторов (боксов), реанимационного оборудования, отделения переливания крови. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ • Специфическая химиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна для лим-фобластного и миелобластного лейкозов. Расчёт доз производят на площадь поверхности тела по таблице Дюбуа с учётом массы тела и роста. • Сопутствующая терапия. Её проводят для борьбы с инфекциями, обусловленными агранулоцитозом, для снижения интоксикации при лизисе опухолевого субстрата, для уменьшения побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов. • Заместительная терапия необходима при угрожающей тромбоцитопении, тяжёлой анемии, нарушениях свертывания крови. • Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга. ХИМИОТЕРАПИЯ Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя. Острый лимфобластный лейкоз Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-клеточного ОЛЛ, который лечат по иной программе). К группе стандартного риска относят больных с общим пре-пре-В-, пре-В-и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 • 109/л; при получении ремиссии в течение 28 дней терапии. К группе высокого риска относят больных с ранним пре-пре-В-клеточным ОЛЛ, билинейным (лимфобластным и Ph+) острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет; общим пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии миелоидных маркёров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 • 109/л; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 Стандартный риск • Индукция ремиссии. Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м2 (не выше 2 мг) в/в еженедельно, преднизолона в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно, даунорубицина (рубомицин) в дозе 45 мг/м2 в/в еженедельно, 5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м2 в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м2 в/в 3 раза в неделю, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 внутрь и шести люмбальных пункций с интратекальным введением 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина. • Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17-й и, после проведения реиндукции, на 31, 35-й неделе лечения. Применяют два препарата — этопозид (вепезид) 120 мг/м2 в/в и цитарабин 75 мг/м2 в/в. • Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии. • Поддерживающую терапию проводят метотрексатом в дозе 20 мг/м2 в/в и меркаптопурином в дозе 60 мг/м2 внутрь через 3—4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет. Высокий риск Лечение группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводят жесткую консолидацию двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4—5 нед [даунорубицин (рубомицин) 45 мг/м2 в/в, цитарабин 100 мг/м2 в/в, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, но не более 2 мг и преднизолон 40 мг/м2 внутрь)]. После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводят постконсолидационную терапию, включающую: (А). Протокол лечения стандартного риска, начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимыми с интервалом 3 мес в течение 2 лет. (В). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, цитарабин 60 мг/м2 в/в, преднизолон 40 мг/м2 внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, метотрексат 12,5 мг/м2 в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится. Полихимиотерапия В-клеточного, пре-В-клеточного, Т-клеточного ОЛЛ и лимфосаркомы отличается тем, что при лечении этих форм используют высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфамида (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ME). При Т-клеточном ОЛЛ и лимфосаркоме проводят облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр. Острый миелобластный лейкоз Программа «7+3» — «золотой стандарт» полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов. • Индукция ремиссии. Цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно каждые 12 ч в течение 7 дней, даунорубицин (рубомицин) в разовой дозе 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводят два курса. Гемобластозы • Консолидация ремиссии — два курса «7+3». • Поддерживающая терапия курсами «7+3» с интервалом 6 нед в течение года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м2 2 раза в день внутрь. При гиперлейкоцитозе выше 100- 109/л перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксикарбамидом в дозе 100—150 мг/кг до снижения количества лейкоцитов ниже 50- 109/л. Если на фоне гиперлейкоцитоза развиваются спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляют усиление сосудистого рисунка лёгких (признак «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2—4 сеансов лейкофереза. Полную ремиссию констатируют при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1,5- 109/л и тромбоцитов не менее 100- 109/л. Первую контрольную пункцию проводят на 14—21-й день после первого индукционного курса. Профилактику нейролейкемии проводят только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза с гиперлейкоцитозом. Она включает периодическое интратекальное введение трёх препаратов (см. выше протокол лечения ОЛЛ) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр. Острый промиелобластный лейкоз. Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промие-лобластного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) кардинально изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85—96% ремиссий и пятилетнюю выживаемость у 78% больных. ATRA при остром промиелобластном лейкозе применяют только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15;17) и, в меньшей степени, t(l 1;17). При их отсутствии или других вариантах транслокаций all-транс-ретиноевая кислота не эффективна. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Лабораторные и инструментальные методы исследования • Обязательные анализы: общий анализ крови: уровень НЬ, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов — 2—3 раза в неделю (при нарастающей цитопении чаще); биохимический анализ крови, ЭКГ — ежемесячно, ЭхоКГ (фракция изгнания) — перед началом химиотерапии и перед каждым следующим курсом. • Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (нарастающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная недостаточность и т.д.). Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов с ней-тропенией, возникшей вследствие химиотерапии. • Необходимы полная изоляция пациента при количестве лейкоцитов менее 1000, строгий санитарно-дезинфекционный режим: частые влажные уборки с антисептическими средствами (до 4—5 раз в сутки), проветривание и ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ |