2 мартынов терапия 01. Учебник для вузов москва гэотарм вд уд к6 16. 1. 4 (075. 8) Ббк 54. 1 я73 В56 Рецензенты
 Скачать 6.88 Mb.
|
|
Глава 66 кварцевание палат с экранизацией больного, использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, по возможности — кондиционирование боксов ламинарными потоками стерильного воздуха. • При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринами, амино-гликозидами, полусинтетическими пенициллинами, меропенемом (ме-ронем), имипенемом+циластатином (тиенам). При вторичных подъёмах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически назначают противогрибковые средства (флуконазол, ам-фотерицин В). При пневмоцистных пневмониях применяют ко-тримок-сазол (бисептол) в дозе 240 мг/кг в/в, при цитомегаловирусных инфекциях — ганцикловир. • Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного [филграстим (нейпоген)] и гранулоцитарно-макрофа-гального [ленограстим (граноцит)] колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты относительно противопоказаны. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ • Трансфузия эритроцитной массы. Показания: содержание НЬ менее 70 г/л при клинических проявлениях анемии (одышка, сердцебиение в покое). • Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата. Показания: кровоточивость на фоне содержания тромбоцитов менее 20- 109/л. • Трансфузии компонентов крови совершаются всегда по жизненнным показаниям. Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга — метод выбора при прогностически неблагоприятных острых лейкозах в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях острых лейкозов и при неполных ремиссиях (бластоз в костном мозге не более 20%) — аллогенная трансплантация. Оптимальный донор — однояйцевый близнец или сибс. Чаще используют доноров с 35% совпадением по Аг HLA. При отсутствии совместимых доноров используют аутотрансплантацию костного мозга, взятого в период ремиссии. Сегодня трансплантация стволовых клеток опережает применение трансплантации костного мозга. Главное осложнение — реакция «трансплантат против хозяина». Развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих Аг реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7—100 дней после трансплантации, отсроченная — через 6—12 мес. Основные органы-мишени — кожа (дерматит), ЖКТ (диарея) и печень (токсический гепатит). Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг/сут до купирования клинических проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25% дозы препарата в неделю). На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, развитие интерстициальной пневмонии, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегаловирусом, вирусом Эпстайна—Барр. Гемобластозы ПРОГНОЗ Острый лимфобластный лейкоз У детей в 95% случаев и более наступает полная ремиссия. У 70—80% больных детей болезнь не проявляется в течение 5 лет, их считают здоровыми. При возникновении рецидива в большинстве случаев можно достичь второй полной ремиссии. Больные со второй ремиссией — кандидаты на трансплантацию костного мозга с вероятностью долговременного выживания 35—65%. Взрослые редко болеют OJIJI. Длительной ремиссии (более 5 лет) удаётся достичь в 15— 25% случаев. Острый миелобластный лейкоз Полной ремиссии при большинстве вариантов острого миелобластного лейкоза удаётся добиться у 60—70% больных. При различных постиндукционных схемах средняя длительность ремиссии 12—15 мес; у 25—35% больных нет рецидивов в течение 24 мес, часть из них достигает стойкой ремиссии («излечивается»). Прогностически неблагоприятные признаки Мужской пол и возраст старше 50 лет. Мегакариобластный и эритробласт-ный тип острого миелоидного лейкоза. Ph-позитивный острый лимфолейкоз. В дебюте — гиперлейкоцитоз свыше 50 • 109/л, тромбоцитопения менее 50 • 109/л, нейролейкемия. Предшествующее неадекватное лечение («предлеченность»). Отсутствие ремиссии на 28-й день индукции. Возможные исходы острых лейкозов • Смерть больного. Причины смерти при острых лейкозах — нейролейкемия, геморрагический синдром (ДВС), почечная недостаточность (при синдроме лизиса опухоли), сердечная недостаточность, инфекционные осложнения (сепсис), острая надпочечниковая недостаточность (вследствие их истощения при резкой отмене длительно применяемых глюкокортикоидов). • Ремиссия заболевания в течение 5 лет от завершения курса индукционной терапии. Различают клиническую, клинико-гематологическую, цитогенетическую (молекулярную) ремиссию. Клиническая — сохранение гематологических изменений (повышенное содержание бластов, лимфоцитоз) при отсутствия клинических проявлений; клинико-гема-тологическая — отсутствие клинических и лабораторных признаков заболевания. Цитогенетическая ремиссия — отсутствие цитогенетических нарушений, определяемых до начала терапии. • Выздоровление — о полном выздоровлении говорят при отсутствии рецидива в течение 5 лет после завершения полного курса терапии. • Рецидив заболевания может быть ранним и поздним: ранний — во время лечения, поздний — после проведённого лечения. Хронические лимфолейкозы Хронический В-клеточный лимфолейкоз (В-ХЛЛ) — опухоль из CD5+-позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Сегодня известно как минимум два биологически различных типа В-ХЛЛ: В-ХЛЛ, субстратом ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 которого являются клетки Т-независимого пути дифференцировки, и В-ХЛЛ, субстратом которого являются В-клетки памяти Т-зависимого пути дифференцировки. В последнем случае течение заболевания более доброкачественное. Болезнь нередко носит наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые; В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание протекает с явными признаками злокачественности, молодой возраст считается одним из признаков плохого прогноза. Мужчины болеют вдвое чаще женщин. Патогенез На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии хромосомы 12 или к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13 или 14. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-клеток или В-клеток памяти. Их нормальные клеточные аналоги — длительноживущие, иммунологически ареактивные, митотически пассивные В-клетки Т-независимого пути дифференцировки и В-клетки памяти соответственно. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, что наблюдается (по сравнению с другими лимфомами) крайне редко, в 3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением моноклонального IgM или IgG. Классификация Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) подразделяют на В- и Т-формы. Хронический В-клеточный лимфолейкоз (В-ХЛЛ) по А. И. Воробьёву (2000 г.) разделяют на доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезёночную, абдоминальную, костномозговую, пролимфоцитарную, лимфоплазмоцитар-ную формы. СТАДИИ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Лимфоцитоз Стадия 0 ХЛЛ ограничена лимфоцитозом, прогноз в целом благоприятный (средняя продолжительность жизни 10—12 лет). Присоединение клинических проявлений Стадия I — лимфаденопатия (увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела, в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестова-той консистенции). Стадия II — спленомегалия, прогноз хуже (пациенты обычно живут 4-7 лет). Возникновение аутоиммунной патологии Стадия III — аутоиммунная гемолитическая анемия. Стадия IV — аутоиммунная тромбоцитопения. Гематологические симптомы утяжеляют прогноз (длительность жизни пациентов составляет менее 18 мес). Гемобластозы Другие симптомы • Анемический, геморрагический синдромы обусловлены поражением костного мозга и появлением AT к эритроцитам и тромбоцитам. • Инфекционные осложнения обусловлены гипогаммаглобулинемией, нарушениями клеточного звена иммунитета, миграции и хемотаксиса грануло-цитов. Часто отмечаются бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. • Аллергические реакции немедленного типа на прививки, укусы комаров. ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ФОРМА ХЛЛ В анализах крови — очень медленное, заметное лишь на протяжении 2—3 лет нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезёнка могут быть нормальных размеров либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры с годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10—12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное. Хроматин гомогенный, разделён светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Определённых сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет. ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ФОРМА ХЛЛ Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем — подмышечные. Консистенция лимфатических узлов тестоватая. Селезёнку вначале не удаётся пропальпировать, в дальнейшем её размеры увеличиваются. Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови и костного мозга: хроматин конденсированный, его глыб-ки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, тёмные зоны перемежаются со светлыми («горы и долины» географической карты). Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерсти-циальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1—3% случаев. ОПУХОЛЕВАЯ ФОРМА ХЛЛ Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50- 109/л), нарастает в течение нескольких недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфатических узлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов. АБДОМИНАЛЬНАЯ ФОРМА ХЛЛ Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, когда они ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 занимают максимальный объем брюшной полости, инвалидизируя больного. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате — диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфосаркомами. СЕЛЕЗЁНОЧНАЯ ФОРМА ХЛЛ Лимфоцитоз нарастает на протяжении нескольких месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная при нормальных или незначительно увеличенных периферических и абдоминальных лимфатических узлах. Селезёночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфомой из клеток маргинальной зоны селезёнки. ПРОЛИМФОЦИТАРНАЯ ФОРМА ХЛЛ В анализах крови абсолютный лимфоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезёнка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме иногда сопутствует моноклональная секреция Ig (обычно IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза. КОСТНОМОЗГОВАЯ ФОРМА ХЛЛ Костномозговая форма ХЛЛ встречается очень редко. Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью или почти полностью вытесняющих нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется прогрессирующей панцитопенией. Лимфатические узлы и селезёнка не увеличены. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии. ОБЩИЕ ПРИЗНАКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПЕРЕРОЖДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФОЛЕЙКОЗОВ Злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезёнке, печени, коже и других органах. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже — с бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза — появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли. ДИАГНОСТИКА Общий анализ крови и микроскопия Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать 5 • 109/л, достигая 600 • 109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыб-чатый. Характерный признак — тени Боткина—Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов), нормоцитарная нормохромная анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения (рис. 66-8 на вклейке). Гемобластозы Иммунофенотипирование Помимо общих Аг В-лимфоцитов (CD79a, CD 19, CD20 и CD22), опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют Аг CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, sIgD+/_. Аг CD10 при ХЛЛ не экспрессируются. Биохимический анализ крови Признаки гемолиза: непрямая гипербилирубинемия, увеличение уровня ЛДГ, гемоглобинемия, иногда парциальная красноклеточная аплазия (костного мозга). Иммунохимический анализ крови, мочи Часто снижено содержание всех классов Ig. В некоторых случаях определяют секрецию моноклонального иммуноглобулина, чаще IgM, в моче белок Бене-Джонса. Пункция костного мозга Лимфоцитоз вплоть до тотальной лимфатической метаплазии костного мозга, при аутоиммунном гемолизе — расширение красного ростка, изредка парциальная красноклеточная аплазия (костного мозга) Цитогенетический анализ опухолевых клеток В половине случаев ХЛЛ выявляют одну из указанных аномалий: трисомию 12, делецию llq, 13q, 14q, 6q, 16р. Серологические исследования Прямая проба Кумбса и ELISA: при аутоиммунном гемолизе — положительная проба Кумбса, выявление антиэритроцитарных IgG на эритроцитах. При сопутствующей аутоиммунной тромбоцитопении выявляют антитром-боцитарные AT. Диагноз ХЛЛ Диагноз ХЛЛ устанавливают на основании абсолютного лимфоцитоза, представленного зрелыми клетками в мазке периферической крови. Подтверждающие данные — инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами, увеличение селезёнки и лимфаденопатия. Завершает диагноз иммунофено-типическое подтверждение моноклональной пролиферации лимфоцитов и нередко секреции моноклонального иммуноглобулина. ЛЕЧЕНИЕ Радикальных методов терапии нет, хотя современная медицина к этому предпринимает попытки. На ранней стадии болезни при стабильном лейкоцитозе, не превышающем 20—30- 109/л, лечение не проводят, показано только наблюдение, периодический (раз в 3—6 мес) контроль анализа крови. Критерий «спокойного» (практика «wait and watch» — терапия «ждать и наблюдать») течения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфа-денопатии. Показания к началу лечения: появление В-симптомов (лихорадка, похудание, потливость, в отличие от отсутствия этих признаков, что обозначается А-симптомами), нарастание лейкоцитоза выше 50- 109/л, увеличение лим ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66 фатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль. Специфическая химиотерапия • Глюкокортикоиды. Монотерапия глюкокортикоидами при ХЛЛ показана только в случаях тяжёлых аутоиммунных осложнений, поскольку они усугубляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений. Применяют преднизолон 60—90 мг/сут. • Алкилирующие химиотерапевтические средства (например, хлорамбуцил, циклофосфамид). Применяют при прогрессирующей, опухолевой и про-лимфоцитарной формах. Хлорамбуцил назначают по 5—10 мг 1—3 раза в неделю. Циклофосфамид применяют внутрь по 200—400 мг ежедневно, курсовая доза 8—12 г. Перерыв между курсами 2—4 нед. • Аналог пурина (флударабин) — высокоактивный препарат при ХЛЛ, приводит к ремиссиям у больных с тяжёлой прогрессирующей и опухолевой формами. Применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорамбуци-лом, неплохой эффект- препарат даёт и при аутоиммунных феноменах. Флударабин назначают в дозе 25 мг/м2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд. Число курсов 6—10. • Полихимиотерапевтические схемы. При устойчивости к алкилирующим средствам также назначают комбинацию препаратов по программе СОР, включающую циклофосфамид (750 мг/м2 в/в в 1 день), винкристин (1,4 мг/м2 в/в в 1 день), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP (СОР + доксорубицин 50 мг/м2). Последнюю схему применяют в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик. • Новые методы лечения: терапевтические моноклональные AT — rituximab (мабтера), campath 1 и их интеграция в полихимиотерапевтические схемы. Лучевая терапия Лучевая терапия — один из основных методов лечения лимфатических опухолей. Высокодозную терапию с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга можно проводить у соматически сохранных больных моложе 50—60 лет с факторами плохого прогноза (см. ниже). Спленэктомия Спленэктомия — один из основных методов купирования панцитопении — показана при аутоиммунных осложнениях. Служит методом выбора при селезёночной форме ХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность возникновения тяжёлых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендовано предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной. Реально это используется при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Сопроводительная терапия Сопроводительная терапия рассмотрена в разделе «Острый лейкоз» (подраздел «Общие принципы сопроводительной терапии»). Гемобластозы ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ Продолжительность жизни больного XJIJI зависит от стадии и течения заболевания. Большинство больных ХЛЛ живут 3—5 лет с момента постановки диагноза. Факторы плохого прогноза: множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжёлые аутоиммунные феномены, молодой возраст. При медленном течении заболевания («мягкая» форма) продолжительность жизни составляет более 10 лет (при стадии 0—12 лет или более). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжёлые инфекционные осложнения или сопутствующая патология, не связанная с ХЛЛ. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ В условиях поликлиники осуществляют контроль за показателями периферической крови 1 раз в месяц, производят пункцию костного мозга (для исключения прогрессирования процесса) 1 раз в полгода; по показаниям исследуют биохимические показатели крови, состояние внутренних органов. Больным противопоказаны физиолечение (кроме ингаляций), массаж, инсоляция, применение препаратов, действующих на иммунную систему (не предусмотренных основной программой лечения). Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелоидная опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы, пролиферация и дифференциров-ка которой приводит к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бласт-ный криз, характеризующийся появлением большого количества бластных клеток и рефрактерностью к терапии и заканчивающийся летально. Распространённость ХМЛ — наиболее распространённый из всех лейкозов, на него приходится 20% случаев гемобластозов у взрослых и 5% — у детей. Расовых или половых различий в заболеваемости не отмечают. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ На уровне клетки-предшественницы происходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и экспрессии мутантного гена Ьсг-аЫ,кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула грану-лоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцига при ХМЛ превышает таковой нормального гра-нулоцита в 10 раз. Транслокация t(9;22) является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз. ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ |