Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
В клинической картине выделяют лимфопролиферативный синдром (генерализованная лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия, лейкемиды кожи). Лимфатические узлы, как правило, тестоватой консистенции, не спаяны с кожей и окружающими тканями (подвижны), безболезненные, не изъязвляются и не нагнаиваются. Увеличение внутригрудных и абдоминальных 70 лимфатических узлов опасно ввиду развития синдрома сдавления верхней и нижней полых вен, сдавления органов средостения или петель кишечника. Селезенка у пациентов увеличивается в разной степени, при пальпации, как правило, эластичная, без деформации поверхности. В более поздних стадиях отмечаются: – анемические симптомы (утомляемость, недомогание). Развитие анемического синдрома может быть связано с угнетением эритроидного ростка в костном мозге, а также с аутоиммунными осложнениями (АИГА); – интоксикация (В-симптомы) – субфебрильная температура тела более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10 % массы тела в последние 6 месяцев; – геморрагический синдром в результате нарушения продукции тромбоцитов и/или повышенного разрушения их на периферии (аутоиммунного характера). Диагностика ХЛЛ Для постановки диагноза ХЛЛ требуются общий анализ крови, миелограмма и иммунофенотипическое исследование (ИФТ) периферической крови или костного мозга. Диагностические критерии ХЛЛ (ВОЗ, 2016): – лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом (зрелые лимфоциты >5 000 в 1 мкл крови); – >30 % лимфоцитов в костном мозге; – по данным ИФТ: фенотип клеток ХЛЛ характеризуется экспрессией В- клеточных антигенов CD19, CD20, CD22, CD79b в сочетании с «Т-клеточным» маркером CD5 и активационным маркером CD23 Диагноз устанавливают при выявлении в крови >5 000 В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3 мес. В периферической крови при ХЛЛ возможно обнаружение клеток лейколиза (Боткина – Гумпрехта), могут быть выявлены анемия, тромбоцитопения в продвинутых стадиях (III-IV/С). Инструментальные методы обследования: – КТ грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике; – рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях; – УЗИ лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных) и внутренних органов (органов брюшной полости и малого таза). Для верификации диагноза лимфопролиферативного заболевания (ХЛЛ, лимфогранулематоз, лимфомы) возможно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами). 71 Всем пациентам с ХЛЛ перед началом 1-й и всех последующих линий терапии рекомендуется проведение молекулярно-цитогенетического исследования с применением метода флуоресцентной гибридизации (FISH) на делецию 17p и определение мутаций гена TP53, особенно у пациентов моложе 55 лет, у которых может быть проведена аллогенная трансплантация. Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с преимущественным поражением костного мозга и селезенки. Возраст заболевших составляет от 30 до 50 лет. Субстратом ВКЛ являются лимфоциты с характерной морфологией (крупные размеры и выросты цитоплазмы (волоски)), отсюда и название заболевания (приложение, рис. 14). В клинике для ВКЛ характерно преимущественное увеличение селезенки с развитием цитопении. Увеличения периферических лимфоузлов при ВКЛ нет, в 15-25% случаев выявляется увеличение висцеральных лимфоузлов (обычно абдоминальных). При обнаружении увеличения внутригрудных лимфоузлов необходимо исключение туберкулезного поражения; в случае выявления сочетания туберкулеза и ВКЛ необходимо проводить лечение обоих заболеваний одновременно. Клинические симптомы цитопении проявляются компенсированной анемией, умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Основное жизнеугрожающее осложнение ВКЛ – воспалительно-инфекционные процессы, склонные к септическому течению. Лечение ХЛЛ. Хронический лимфоцитарный лейкоз имеет медленно прогрессирующее течение, поэтому обоснована тактика выжидательного наблюдения за пациентами до появления показаний к специфической терапии. Показаниями для начала ХТ является быстрое прогрессирование опухолевого процесса (выраженная спленомегалия и/или лимфаденопатия), наличие симптомов интоксикации, развитие цитопении, угроза развития синдрома сдавления полых вен, наличие аутоиммунных осложнений (АИГА, аутоиммунная тромбоцитопения). Цель лечения определяется возрастом больного и наличием/отсутствием сопутствующих заболеваний (табл. 14). Таблица 14 Определение цели терапии ХЛЛ в зависимости от возраста и коморбидности Коморбидность, возраст Возраст до 65лет, нет значимой коморбидности Возраст старше 65лет, значимая коморбидность Старческий возраст, органные патологии Цель терапии Долгосрочная ремиссия Контроль над болезнью, низкая токсичность Паллиативная Пациентам с ХЛЛ моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний, без цитогенетических мутаций необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, что приведет к увеличению продолжительности их жизни. В качестве 1-й линии терапии рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) или по схеме RB (ритуксимаб, бендамустин). При наличии 72 возможности - терапия ибрутинибом (ингибитор тирозинкиназы Брутона) в монорежиме или комбинация ибрутиниба и ритуксимаба, что менее токсично, чем курс FCR. Пациентам с ХЛЛ старше 65-70лет и молодым пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями необходимо лишь обеспечить контроль над опухолью с минимальной токсичностью. Рекомендуется проведение менее интенсивных режимов иммунохимиотерапии (схемы FCR-Lite, RB, Хлорамбуцил+ритуксимаб, венетоклакс). У пациентов старческого возраста (старше 75-80лет) с тяжелыми сопутствующими заболеваниями цель лечения - паллиативная. Данной группе пациентов рекомендованы наименее токсичные схемы лечения: монотерапия Хлорамбуцилом в дозе 0,07-0,2мг/кг внутрь в течение 2-4 недель; монотерапия ритуксимабом (моноклональные антитела к CD20); монотерапия ибрутинибом в малой дозе. Больным из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) для достижения ремиссии рекомендована терапия ибрутинибом (420мг/сут внутрь) до прогрессирования или развития токсичности; комбинации ибрутиниба с бендамустином и/или ритуксимабом. Пациентам с ВКЛ в качестве первого этапа лечения рекомендуется терапия интерфероном α, а затем назначение аналога пурина (кладрибин). Интерферон-α (Интрон А, Роферон, Реаферон) обычно применяется в течение 12–16 нед до назначения аналога пурина в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. Затем проводят 1 короткий курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут × 7 дней или 0,14 мг/кг/сут × 5 дней. При аутоиммунных осложнениях назначают системные глюкокортикостероиды (ГКС), препараты моноклональных антител (ритуксимаб, обинутузумаб). Всем пациентам с ХЛЛ рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации: сезонная вакцинация для профилактики гриппа (только после восстановления уровня В-лимфоцитов, т. е. через 9 мес. после терапии моноклональными антителами к CD20); двухкратная вакцинация для профилактики пневмококковой инфекции при отсутствии противопоказаний. Множественная миелома (ММ) – В-клеточная злокачественная опухоль системы крови, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Эпидемиология. Заболеваемость ММ составляет приблизительно 1 % среди всех злокачественных опухолей и до 10−15 % всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Заболевают преимущественно люди старшей возрастной группы (средний возраст −65-70 лет). Классификация множественной миеломы проводится по стадиям и по факторам риска. Распространенная система стадирования по B.Durie и S.Salmon, предложенная в 1975г. (табл.15), была заменена на международную 73 систему стадирования (International Staging System – ISS), пересмотренную в 2014г. Таблица 15 Стадии множественной миеломы (B.Durie, S.Salmon) Стадия Признаки Клеточная масса, 10 12 /м 2 I Совокупность следующих признаков: 1. Уровень гемоглобина >100 г/л 2. Нормальный уровень кальция сыворотки 3. Рентгенологически нормальная структура костей или одиночный очаг поражения 4. Низкий уровень М-протеина: а) IgG <50 г/л; б) IgA <30 г/л Белок Бенс-Джонса <4 г/сут <0,6 (низкая) II Показатели, не соответствующие ни I, ни III стадиям 0,6−1,2 (средняя) III Один или более из следующих признаков: • Уровень гемоглобина <8,5 г/дл • Уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения • Множественные поражения костей (>3 литических очагов) • Высокий уровень М-протеина: o IgG >70 г/л; o IgA >50 г/л • Белок Бенс-Джонса >12 г/сут >1,2 (высокая) Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: • А − нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л или 2 г/дл). • В − сниженная (креатинин сыворотки ≥170 мкмоль/л или 2 г/дл). Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 16). Таблица 16 Международная система стадирования множественной миеломы (ISS) Стадия Показатели Медиана общей выживаемости, месяцы I β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л Альбумин ≥3,5 г/дл 62 II β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л Альбумин <3,5 г/дл или β2-микроглобулин сыворотки 3,5−5,5 мг/л 44 III β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л 29 В 2014 г. ISS была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей β2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 17). 74 Таблица 17 Новая модель стратификационного риска множественной миеломы (R-ISS) Прогностический фактор Критерии ЛДГ Норма Высокий уровень ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня Цитогенетические аномалии по FISH Высокий риск Стандартный риск Наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или t(14;16) Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска Стадии R-ISS I II III ISS-стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH и нормальный уровень ЛДГ Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS ISS стадия III и/или цитогенетические аномалии высокого риска по FISH или высокий уровень ЛДГ Клиническая картина ММ определяется инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками и органными повреждениями. Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до 2−3 лет. Остеодеструктивный синдром характеризуется выраженными болями в костях (оссалгиями). Деструктивные процессы при ММ развиваются в первую очередь в плоских костях и позвоночнике, иногда – в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро); дистальные отделы конечностей и кости лицевого черепа поражаются реже. Формирование остеолитических очагов обусловлено выработкой миеломными клетками остеокластстимулирующего фактора. В начальной стадии боли могут быть непостоянными, затем носят очень интенсивный характер. Часты компрессионные переломы позвоночника, переломы ребер и бедренных костей. Синдром повышенной вязкости (гипервискозный) обусловлен гиперпродукцией плазматическими клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса. Характеризуется неврологическими симптомами, нарушением зрения, кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеинемической комы. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, желудочно- кишечных и других кровотечений встречается нечасто и обусловлен главным образом высокой гиперпротеинемией и развивающейся на фоне ее тромбоцитопатией. 75 Гиперкальциемия проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, потерей ориентации, нарушениями психики. Поражение почек при множественной миеломе происходит вследствие преимущественного повреждения структур нефрона моноклональными легкими цепями. Наиболее часто развивается миеломная нефропатия (33-57% от всех причин почечной недостаточности), реже AL-амилоидоз (21%) и болезнь отложения легких цепей (22%). Миеломная нефропатия – основная причина острого почечного повреждения при множественной миеломе. Миеломная нефропатия (цилиндр- нефропатия, cast-nephropathy) – морфологический вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. Критерии миеломной нефропатии: • креатинин >177 мкмоль/л или СКФ <40 мл/мин; • высокий уровень секреции легких цепей иммуноглобулинов сыворотки (более 500 мг/л); • при иммуноэлектрофорезе мочи преобладает белок Бенс-Джонса. Повреждение почек усиливается при воздействии таких факторов как гиперкальциемия, дегидратация, применение аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), внутривенном введении контрастных веществ. У пациентов со стабильной функцией почек стадию хронической болезни почек (ХБП) определяют на основании скорости клубочковой фильтрации, определяемой по формулам MDRD или CKD-EPI (табл. 18). Таблица 18 Классификация хронической болезни почек по СКФ Стадия Характеристика СКФ мл/мин/1,73 м 2 1 Поражение почек с нормальной СКФ или повышенной СКФ ≥90 2 Минимальное снижение СКФ 60-89 3 Умеренное снижение СКФ 30-59 4 Выраженное снижение СКФ 15-29 5 Почечная недостаточность <15 или диализ Лабораторно-инструментальные диагностические исследования: • развернутый клинический анализ крови; ▪ общий (клинический) анализ мочи; ▪ определение количества белка в суточной моче; ▪ биохимический анализ крови (протеинограмма, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин, АсТ, АлТ, щелочная фосфатаза, кальций, калий); ▪ коагулограмма; ▪ определение клиренса креатинина и СКФ; ▪ определение β2- микроглобулина; 76 ▪ электрофорез белков сыворотки крови и суточной мочи (приложение, рис. 15); ▪ цитологическое исследование костного мозга (миелограмма); ▪цитогенетическое исследование костного мозга для выявления наиболее прогностически важных цитогенетических аномалий; ▪ КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза и рентгеногафия черепа в 2-х проекциях для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров, ▪ магнитно-резонансная томография (МРТ) всех отделов позвоночника и таза при подозрении на компрессию спинного мозга (для визуализации оболочек спинного мозга) Диагностика ММ основана на наличии трех критериев: 1) Выявление в костном мозге ≥10% плазматических клеток или наличие костной/экстрамедуллярной плазмоцитомы, подтвержденной биопсией; 2) Моноклональный протеин в сыворотке крови ≥30 г/л и/или ≥500 мг в суточном анализе мочи (белок Бенс-Джонса); 3) наличие одного или нескольких симптомов повреждения органов, обусловленных ММ (CRAB-синдром). Для несекретирующей миеломы характерно выявление в пунктате костного мозга ≥10 % плазмоцитов, а также признаков органных повреждений (CRAB-синдром): а) Hyper-Calcemia (гиперкальциемия): уровень кальция в сыворотке крови (>2,75 ммоль/л); б) Renal failure (дисфункция почек): уровень креатинина в сыворотке крови (>177 ммоль/л), СКФ <40 мл/мин; в) Anemia (анемия): нормохромная нормоцитарная, уровень гемоглобина <100 г/л; г) Bone Lytic Lesions (остеолитическиe очаги), в том числе подтвержденные при рентгенографии костей, компьютерной томографии или ПЭТ/КТ (приложение, рис.16). Моноклональный протеин не определяется ни в сыворотке крови, ни в моче, что подтверждают результаты иммунофиксации. Цель лечения ММ – компенсация опухолевого процесса. Тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с множественной миеломой без сопутствующей патологии в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто- ТГСК. Перед ауто-ТГСК в качестве индукционной терапии не рекомендуется применять схемы, включающие мелфалан (алкеран) в связи с миелосупрессивным эффектом. Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ) на основе новых лекарственных препаратов таргетного действия. 77 В настоящее время в первой линии терапии множественной миеломы используются препараты из группы ингибиторов протеосом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб). Бортезомиб комбинируется с дексаметазоном или преднизолоном, циклофосфамидом, мелфаланом (курсы VD, CVD, VMP). Пожилым пациентам рекомендуется проведение терапии комбинацией бендамустина и преднизолона (BP). Пациентам старше 75 лет с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией рекомендуется лечение комбинацией мелфалана с преднизолоном (режим MP). Во второй линии терапии назначается иммуномодуляторная терапия - схемы с включением леналидомида (ревлимид), помалидомида (курсы RD/Rd, RCD, MPR, VRD). В III линии терапии эффективно добавление даратумумаба (даразалекс) - анти-CD38 моноклонального антитела в виде монотерапии или в комбинации с бортезомиб-содержащими режимами ХТ. Пациентам с выраженным болевым синдромом, при компрессии спинного мозга и/или наличии мягкотканых образований (плазмоцитомы) рекомендуется применение лучевой терапии с паллиативной целью. Для лечения инфекционных осложнений используются антибактериальные препараты без нефротоксичного действия; бисфосфонаты (для предупреждения остеодеструкций и улучшения репарации костей); сеансы плазмафереза (при синдроме повышенной вязкости); при миеломной нефропатии – противоазотемические препараты, энтеросорбенты, эритропоэтины; при терминальной ХПН – гемодиализ. |