Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
Объективно: Состояние тяжелое. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, с сероватым оттенком, геморрагические высыпания смешанного типа на коже туловища и конечностей. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не пальпируются. В легких дыхание ослабленное, единичные влажные хрипы в нижних отделах с обеих сторон. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 100 в минуту. АД 90/60 мм рт. ст. Печень не увеличена. Селезенка: длинник 10 см, поперечник 4 см. Анализ крови: Нв 67 г/л., эр. 2,35 х 10 12 /л, цветовой показатель 1,0, лейк. 1,0 х 10 9 /л, э. 0 %, п. 11 %, с. 36 %, лимф. 50 %, мон. 10 %, ретикулоциты 0 % о , тромбоциты 48,0 х 10 9 /л, СОЭ – 51 мм в час. Проба Кумбса отрицательная. 1. Предварительный диагноз? 2. Перечислите методы обследования. 3. Принципы и методы лечения. 4. Как проводится гемостатическая терапия? 5. Требуется ли антибактериальная терапия? Задача № 3 Больная C., 49 лет, поступила с жалобами на снижение аппетита, ощущение тяжести в эпигастральной области, жжение в языке, жидкий стул, одышку и сердцебиение при незначительной физической нагрузке, головокружение, шум в ушах, онемение ног и рук, выраженную общую слабость. Из анамнеза заболевания: Больной себя считает в течение 1года, когда обратила внимание на слабость, повышенную утомляемость. В то время к врачам не обращалась. Последние 2 месяца к перечисленным жалобам присоединились головная боль, шум в ушах, нарастающая одышка, парестезии, жжение в языке, диспепсические расстройства. 47 Объективно: пониженного питания, кожа бледная, с лимонно-желтым оттенком, склеры субиктеричные. Язык ярко-красный с трещинами, сосочки сглажены. Слизистые оболочки полости рта бледные, явления афтозного стоматита. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Границы относительной сердечной тупости смещены влево на 1,5 см, систолический шум на верхушке. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Число сердечных сокращений 104 в минуту. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Печень: размеры по Курлову – 14х11х9 см, при пальпации мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпируется, перкуторно ее размеры: длинник 10 см, поперечник 8 см. Анализ крови: Нb 65 г/л, эр. 1,8х10 12 /л, ЦП 1,4, ретикулоциты 0,1 0 / 00 , тромбоциты 100х10 9 /л, лейк. 2,5х10 9 /л, п/я 10%, с/я 46%, лимф. 40%, мон. 4%, СОЭ 10 мм/ч. В мазке крови резко выраженный макроанизоцитоз, эритроциты с ядерными дериватами (кольца Кебота, тельца Жолли) и базофильной пунктацией. 1. Поставьте предварительный диагноз. 2. Назначьте необходимые обследования. 3. Назначьте лечение. 4. Возможна ли терапия до уточнения вида анемии? 5. Как долго проводится поддерживающая терапия? Задача № 4 Больной Х., 56 лет, маляр. После проведения лакокрасочных работ через сутки почувствовал резкую слабость, одышку при незначительной физической нагрузке, появилось желтушное окрашивание кожи и склер, повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Ранее похожих проявлений не отмечалось. Обратился к врачу. Объективно: Общее состояние средней степени. Кожные покровы желтушные, склеры иктеричны. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 100 в минуту. АД 100/60 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Селезенка: длинник 16 см, поперечник 8 см. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. Моча (со слов больного) насыщенно-желтого цвета. Анализ крови: Нв 64 г/л., эр. 2,0х10 12 /л, цветовой показатель 0,96, лейк.4,4 х 10 9 /л, э. 1 %, баз. 2%, п. 14 %, с. 48 %, лимф. 27 %, мон. 8 %, ретикулоциты 29 % о , тромбоциты 180,0 х 10 9 /л, СОЭ – 64 мм в час. Билирубин общий 48,8 мкмоль/л (прямой – 6,5мкмоль/л, непрямой – 42,3мкмоль/л). 1. Предварительный диагноз? 2. Назначьте необходимые обследования для уточнения диагноза. 3. Назначьте лечение. 4. Можно ли проводить гемотрансфузии данному пациенту и почему? 48 3. Дифференциальная диагностика лейкозов, принципы лечения 3.1 Острые лейкозы Лейкозы – это опухолевые заболевания системы крови с первичным поражением костного мозга и последующей генерализацией процесса. В основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности клеток, составляющих субстрат опухоли. Если субстратом лейкоза являются незрелые (бластные) клетки, то данные формы обозначаются как острые лейкозы. При хронических лейкозах пролиферируют созревающие и зрелые клетки. Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа злокачественных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза и характеризующиеся исходным поражением костного мозга, вытеснением нормального кроветворения и вовлечением различных органов и систем организма (ЦНС, яички, лимфатическая ткань любой локализации). Классификация острых лейкозов Согласно франко-америко-британской ( FAB)-классификации ОЛ разделены по морфоцитохимическим параметрам на 2 группы: миелоидные (нелимфобластные) и немиелоидные (лимфобластные). Миелоидные формы (ОМЛ) делятся на следующие морфоцитохимические варианты: - М 0 – с минимальной дифференцировкой, - М 1 - миелобластный без созревания, - М 2 – миелобластный с созреванием, - М 3 – промиелоцитарный, - М 4 – миеломонобластный, - М 5 –монобластный, - М 6 – эритромиелоз, - М 7 – мегакариобластный. Лимфобластные формы (ОЛЛ) делят на 3 подгруппы: - L 1 – микрогранулярный, - L 2 – со средними гранулами, - L 3 – макрогранулярный. Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016) Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) подразделяются на клинико- патологические группы в зависимости от их цитогенетических и молекулярно- генетических особенностей: – ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями (t(8;21)(q22;q22); Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12); ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); ОМЛ с BCR/ABL); 49 – ОМЛ с генными мутациями (ОМЛ с мутированным геном NPM1; ОМЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA; ОМЛ с мутированным геном RUNX1); – ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией; – Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей химиотерапией (ХТ); – ОМЛ, по-другому не специфицированные (ОМЛ с минимальной дифференцировкой, ОМЛ без созревания, ОМЛ с созреванием, миеломонобластный, монобластный, эритромиелоз, мегакариобластный, ОЛ из базофилов, острый миелофиброз); – Миелоидная саркома (экстрамедуллярная миелоидная опухоль); – Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна; – Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки (Острый недифференцированный лейкоз; Острый лейкоз смешанного фенотипа и др.) Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) рассматриваются в разделе опухолей из предшественников Т- и В-лимфоцитов: – лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток; – лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток Эпидемиология заболевания ОМЛ заболевают в среднем 3–5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12–13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самой распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. Максимальные значения заболеваемости приходятся на детский возраст (60% больных ОЛЛ моложе 20 лет). У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируется в 75% случаев всех ОЛ. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года, затем частота его снижается, и второй подъем отмечается в возрасте 50-60 лет. Этиология и патогенез заболевания. ОЛ является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале кроветворной клетки. В результате этого нарушается контроль за клеточным циклом, изменяется процесс транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Патогенез ОЛ связан с генетическими поломками, это часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т. д.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. К лейкемогенным факторам относятся ионизирующая радиация, химио- и радиотерапия по поводу других опухолей, химические вещества, курение, электромагнитные волны. Риск развития вторичного ОЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей химиотерапии. В 85 % случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения. 50 Клиническая картина острого лейкоза. Дебют ОЛ может быть острым c повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации пациента по поводу анемии неясного генеза. В развернутой стадии ОЛ выделяют несколько синдромов: 1) гиперпластический. Возникают проявления опухолевой пролиферации (чаще при ОЛЛ). Проявляется лимфоаденопатией, гепато - и/или спленомегалией, отмечаются лейкемиды кожи, гиперплазия миндалин, десен, нейролейкемия; 2) интоксикационный. Отмечаются проявления опухолевой интоксикации (лихорадка, похудание, ночные поты, слабость, анорексия, разбитость, общая астенизация); 3) анемический (угнетение эритроидного ростка в костном мозге). Проявляется признаками гипоксии органов и тканей (слабость, головокружение, одышка при нагрузке, шум в ушах, сердцебиение, мелькание «мушек» перед глазами и т.д.); 4) геморрагический. Возникает вследствие угнетения мегакариоцитарного ростка костного мозга и нарушения выработки факторов свертывания в печени. Отмечаются кровоизлияния в кожу петехиального и гематомного типа, в слизистые оболочки, кровотечения различной локализации, может быть кровоизлияние в головной мозг. Особенно тяжелые геморрагические проявления, вплоть до развития синдрома ДВС наблюдаются при остром промиелоцитарном лейкозе. 5) инфекционные осложнения различной этиологии и локализации в дебюте заболевания выявляются обычно при прогностически неблагоприятных вариантах ОЛ (гиперлейкоцитоз, массивная органомегалия, исходная лейкопения). Нейролейкемия возникает вследствии внутричерепной гипертензии и специфической инфильтрации вещества головного и/или спинного мозга и его оболочек опухолевыми клетками. Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензивным синдромами: отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, могут быть нистагм, косоглазие, диплопия, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, выявляются ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. При метастазировании лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки спинного мозга могут развиваться чувствительные и двигательные нарушения (парестезии, парезы нижних конечностей, нарушение функции тазовых органов). При ОМЛ нейролейкемия довольно редка в дебюте болезни, чаще всего нейролейкемия развивается при ОЛЛ, а также миеломоно- и монобластных вариантах ОЛ. Лабораторная диагностика ОЛ основывается на обнаружении бластных клеток в крови и/или пунктате костного мозга. При обнаружении в костном мозге более 20% бластных клеток выставляется диагноз острого лейкоза. 51 В клиническом анализе крови отмечаются анемия и тромбоцитопения различной степени. Количество лейкоцитов может колебаться в широких пределах (нормальное, пониженное или повышенное). В лейкоцитарной формуле обнаруживаются бластные клетки, а между бластами и зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда (так называемый лейкемический провал или «зияние»). СОЭ в начале заболевания может быть в пределах нормы, в дальнейшем – СОЭ повышена. В миелограмме при остром лейкозе определяется более 20% бластных клеток, угнетение всех нормальных ростков кроветворения. При малопроцентном остром лейкозе (в основном в пожилом и старческом возрасте) количество бластных клеток может быть небольшим (10-20% в костном мозге). Вариант заболевания устанавливают с помощью морфоцитохимических реакций (приложение, рис 9). Используют реакции на миелопероксидазу (myeloperoxidase, MPO) или судановый чёрный, неспецифическую эстеразу (альфа-нафтилацетатэстеразу, подавляемую или нет фторидом натрия) и PAS (Periodic Acid Schiff – шифф-йодную кислоту). Обнаружение MPO в 3 % бластных клеток и более указывает на миелоидную линию дифференцировки. Окраска судановым черным аналогична MPO, но является менее специфичной. Неспецифическая эстераза имеет высокую диффузную или гранулярную цитоплазматическую активность в монобластах и промоноцитах, которая должна подавляться полностью или значительно фторидом натрия. PAS-реакция в миелобластах определяется в диффузном виде, в монобластах и промоноцитах – в диффузно-гранулярном, в эритробластах – в виде гранул или блоков (табл. 7). Таблица 7 52 Также необходимо проведение иммунофенотипического (ИФТ) исследования костного мозга. Для подтверждения миелоидной направленности опухолевых клеток необходимо оценить экспрессию миелоидных антигенов. Mиелопероксидаза – специфический маркер миелоидной линии, это лизосомальный фермент гранулоцитов. К менее специфичным миелоидассоциированным антигенам относятся CD11b, CD11c, CD13, CD15, CD16, CD33, CD64, CD65, CD66b, лизоцим (табл. 8). Ключевые маркеры для диагностики ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов: CD19+ и CD79a+. Ключевые маркеры для ОЛЛ из предшественников Т-лимфоцитов: CD3+ и CD7+. В ряде случаев бластные клетки имеют одновременно лимфоидные и миелоидные маркеры. По классификации ВОЗ (2016) эти случаи определяются как смешанный фенотип острых лейкозов (B-/миелоидный, T-/миелоидный). Таблица 8 53 Всем пациентам при первичной диагностике ОЛ рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга в целях выявления аномалии кариотипа (приложение, рис. 10) и стратификации пациентов по группам риска, а также для определения тактики лечения (решение вопроса о возможности раннего проведения алло-ТГСК). Хромосомные аномалии выявляются примерно у половины пациентов с ОМЛ. Структурные аномалии при ОЛЛ встречаются значительно чаще (транслокации, гиперплоидия, гипоплоидия). Всем пациентам рекомендуется выполнить спинномозговую пункцию с серологическим исследованием ликвора в целях диагностики нейролейкемии и нейропрофилактики. Нейролейкемию диагностируют при обнаружении в спинномозговой жидкости, полученной при первой диагностической люмбальной пункции, любого количества бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл). Лечение острого лейкоза включает несколько принципов: 1 – этапность. Четыре этапа терапии: индукция ремиссии (достижение полной ремиссии), консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта) , профилактика нейролейкемии, поддерживающая терапия (продолжение цитостатического или тагетного воздействия на возможно остающийся опухолевый клон). 2 – программность. Назначаются курсы программной полихимиотерапии (ПХТ) в зависимости от форм ОЛ; монохимиотерапии транс-ретиноевой 54 кислотой при промиелоцитарном варианте. Расчет доз цитостаических препаратов проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. 3 – длительность лечения. В настоящее время при остром лимфоидном лейкозе терапия проводится в течение 2-х лет с момента достижения полной ремиссии. Продолжительность терапии миелоидных форм сокращена до 1 года за счет интенсификации индукции и консолидации ремиссии; 4 – комплексность. Проведение полихимиотерапии должно сопровождаться адекватной и полноценной сопроводительной терапией, включающей антибактериальные и противогрибковые препараты, дезинтоксикационную, заместительную терапию (трансфузии отмытых эритроцитов, тромбомассы, плазмы), ингибиторы протеолиза и мочевой кислоты и другие симптоматические средства. С целью профилактики синдрома лизиса опухоли с первого дня курса ХТ увеличивается объем вводимой жидкости до 3л/м 2 в сутки со стимуляцией диуреза мочегонными препаратами. Лечение необходимо проводить в стерильных боксированных палатах, требуется тщательный уход за полостью рта, кожными покровами, регулярная смена нательного и постельного белья. Проводится кварцевание палаты 2раза в сутки, желательна установка системы очистки воздуха. Все продукты питания должны подвергаться термической обработке. Основной целью терапии острого лейкоза является достижение полной ремиссии. Полная клинико-гематологическая ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 × 10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 × 10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа. У больных острым лейкозом, относящихся к группам высокого риска, одним из этапов лечения является трансплантация стволовых гемопоэтических клеток либо аутологичных (ауто-ТГСК), либо аллогенных (от родственного или неродственного HLA-совместимого донора – алло-ТГСК). В России ауто-ТГСК рассматривается как поздняя высокодозная консолидация чаще всего в лечении Т-клеточных острых лейкозов. В зарубежных исследованиях аутологичная ТГСК рекомендуется у больных в молекулярной ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ. Алло-ТГСК является обязательным этапом терапии больных ОЛЛ из группы высокого риска, и ее эффективность связана с формированием постоянного иммунологического контроля за оставшимся после цитостатического воздействия опухолевым клоном (реакции трансплантат против хозяина). Наиболее грозным |