Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
Основой терапии АХЗ является эффективное лечение основного заболевания, которое привело к развитию анемии. Лечение собственно анемии проводится лишь в том случае, если она ухудшает качество жизни пациента 25 или замедляет восстановление в процессе терапии основного заболевания. Для коррекции анемии на фоне АХЗ возможно применение гемотрансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови (при тяжелой анемии); использование препаратов для стимуляции эритропоэза (эритропоэтины) и назначение парентеральных препаратов железа (при подтверждении абсолютного дефицита железа). Следует отметить, что целью переливания компонентов крови в данной ситуации является не устранение анемии как таковой, а лишь улучшение общего состояния пациентов, их восстановление после предшествующей химиолучевой терапии и повышение переносимости физической нагрузки. Терапия рекомбинантным эритропоэтином (р-ЭПО) для коррекции анемического синдрома при АХЗ наиболее эффективна при ХБП, злокачественных новообразованиях, МДС-рефрактерной анемии, различных вариантах лейкозов, ревматоидном артрите. Терапия ЭПО сопровождается улучшением качества жизни пациентов и снижением потребности в переливаниях эритроцитарной массы. Применение ЭПО является целесообразным у пациентов, получающих химиотерапию, при наличии анемии легкой степени (уровень гемоглобина ниже 100 г/л). Целевой уровень гемоглобина при назначении р-ЭПО – 120г/л. Дозы р-ЭПО определяются в зависимости от заболеваний, приведших к развитию АХЗ. Если показатели гемоглобина через 4 недели терапии повысились как минимум на 10 г/л, доза ЭПО может быть оставлена прежней или снижена на 25–50%. Если уровень гемоглобина в течение этого времени повысился менее чем на 10 г/л, увеличение дозы ЭСП нецелесообразно. В этом случае надо исключить наличие дефицита железа функционального характера, при его подтверждении показано назначение препаратов железа внутривенно. При назначении р-ЭПО необходимо учитывать потенциальный риск тромботических осложнений (наличие тромбозов в анамнезе, продолжительный период иммобилизации или ограниченной активности, а также длительное применение глюкокортикостероидов). При наличии даже одного из этих факторов применение р-ЭПО возможно лишь с осторожностью. При сопутствующем абсолютном дефиците железа больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено. Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без подтвержденного дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (более 200 мкг/л) - из-за риска развития побочных эффектов. Избыточное количество железа приводит к образованию токсичных гидроксид-радикалов, что может вызвать повреждение тканей и увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений. Внутривенная ферротерапия с патогенетической точки зрения более целесообразна при АХЗ, однако если она используется в виде монотерапии, возможно формирование резистентности к терапии. Это связано с неадекватно низкой продукцией ЭПО, характерной для АХЗ. Поэтому наиболее эффективной схемой лечения АХЗ является комбинированное использование р- 26 ЭПО и внутривенных препаратов железа, при таком способе терапии достигается более быстрое повышение уровня гемоглобина. Рассматривается применение препаратов моноклональных антител при АХЗ (Тоцилизумаб, Ситуксимаб), которые оказывают ингибирующее действие на выработку цитокинов или активность гепсидина, тем самым повышают доступность железа на фоне анемии хронических заболеваний. 2.2 Мегалобластные анемии Мегалобластные анемии – это анемии, вызванные нарушением синтеза ДНК и РНК в эритроцитах, характеризующиеся мегалобластным типом эритропоэза. К нарушениям синтеза ДНК и РНК приводит чаще всего дефицит витамина В 12 и фолиевой кислоты. Витамин В 12 –дефицитная анемия – макроцитарная анемия, обусловленная дефицитом витамина В 12 , отличительными морфологическими признаками которой являются гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз; характерны также морфологические аномалии других ростков кроветворения в костном мозге, цитопении и гиперсегментация ядер нейтрофилов в крови, частое развитие психо-неврологических симптомов (фуникулярный миелоз). В организме взрослого здорового человека содержится 3-5 мг витамина В 12 , из них 1-2 мг в печени. Витамин В 12 – это единственный водорастворимый витамин, который может накапливаться в организме в значительных количествах. Причем запасы его настолько велики, что требуется в среднем 5 лет для развития дефицита этого витамина при нарушенном его поступлении и всасывании. Важнейшими источниками обеспечения организма человека витамином является мясо, рыба, яйца, молоко и молочные продукты. Овощи, фрукты, зерновые практически не содержат витамин В 12. В пище витамин В 12 связан с белком. При кулинарной обработке пищи, а также в желудке под действием соляной кислоты и протеолитических ферментов витамин В 12 высвобождается из пищи. Далее он соединяется с гастромукопротеином (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками в фундальной части и в области тела желудка. Затем в 12-перстной кишке происходит расщепление этого комплекса «витамин В 12 +гастромукопротеин» и всасывание витамина В 12 в кровь, где он соединяется с транспортными белками – транскобаламинами. Транскобаламин доставляет витамин В 12 к печени и костному мозгу. В костном мозге витамин В 12 используется для кроветворения, в печени – депонируется и в дальнейшем поступает при необходимости в кровь. Часть витамина В 12 из печени в составе желчи снова поступает в 12-перстную кишку и в дальнейшем всасывается согласно вышеописанному механизму. Причины дефицита витамина В 12 : 1. Нарушение всасывания витамина В 12 в желудке (пернициозная анемия (наличие аутоантител к внутреннему фактору Кастла), тотальная и субтотальная резекция желудка, рак желудка). Нарушение всасывания в тонком кишечнике (спру, хронический энтерит, дисбактериозы и др.) 27 2. Конкурентное поглощение витамина В 12 (инвазия широким лентецом (дифиллоботриоз), дивертикулез с изменением флоры). 3. Алиментарный дефицит – строгое вегетарианство. 4. Повышенный расход витамина (многоплодная беременность, хроническая гемолитическая анемия, тиреотоксикоз) 5. Снижение запасов витамина В 12 (выраженный цирроз печени). Патогенез. При дефиците витамина В 12 возникает дефицит метилкобаламина , что приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК, вследствие этого нарушаются синтез ДНК и процессы митоза в клетках организма. Наиболее значительно страдают быстрорастущие ткани – клетки костного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта. Клетки костного мозга утрачивают способность к нормальному созреванию. Особенно выражены нарушения со стороны красного кроветворного ростка - появляется большое количество мегалобластов. Кроме того, дефицит метилкобаламина приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток ЖКТ, развивается атрофия слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника. Недостаток кофермента дезоксиаденозилметилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы метилмалоновой и пропионовой кислот. В отсутствие витамина В 12 метилмалоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. В результате указанных нарушений развивается повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, наступает демиелинизация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах, что приводит к развитию фуникулярного миелоза. Клиника. У большинства больных симптомы поражения системы органов пищеварения могут быть наиболее ранними признаками заболевания. Больные жалуются на снижение или отсутствие аппетита, отвращение к мясной пище, ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, отрыжку съеденной пищей или воздухом, боль и жжение в языке, в области десен, губ. Могут быть поносы, чередование запоров и поносов, боли в животе. Указанные жалобы обусловлены развитием глоссита, атрофического гастрита и атрофическими изменениями слизистой оболочки кишечника. Неврологическая симптоматика проявляется парестезиями и нарушениями тактильной чувствительности (чувство онемения по типу носков и перчаток, «петушиная» походка, ощущение ползания мурашек по ногам), болевыми ощущениями в конечностях, слабостью в ногах, особенно при быстрой ходьбе и подъеме по лестнице. В тяжелых случаях развиваются периферические парезы и параличи. При выраженном поражении задних столбов спинного мозга может наступить нарушение функции тазовых органов (недержание мочи и кала). Неврологические симптомы уменьшаются или исчезают при своевременном введении витамина В 12 , когда повреждения обратимы. Если замещения витамина В 12 не происходит, то через 1-2 года этот процесс заканчивается смертью. При осмотре больных обращает на себя внимание бледность кожи с лимонно-желтым оттенком и субиктеричность склер (в связи с 28 гипербилирубинемией, обусловленной гемолизом). Характерна одутловатость лица, пастозность в области голеней и стоп. Отмечается глоссит Hunter («лакированный» язык с атрофированными сосочками, потрескавшийся, с участками воспаления ярко-красного цвета и изъязвлениями). Аналогичные процессы могут быть на слизистой оболочке полости рта, горла и глотки. Нередко наблюдается увеличение печени и селезенки. Анемия обусловливает развитие синдрома миокардиодистрофии, которая проявляется тахикардией, приглушенностью тонов сердца, систолическим шумом в области верхушки сердца. При быстром развитии анемии у больных может возникнуть пернициозная кома. Диагностика и дифференциальная диагностика Решающее значение в диагностике данного заболевания имеют исследование периферической крови и костного мозга (приложение, рис.7). В гемограмме выявляется гиперхромная анемия с увеличением среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина (MCH) в эритроцитах, выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, макроцитоз (d эрит.>12мкмоль/л). МСНС остается в пределах референтных значений. Количество ретикулоцитов чаще снижено, количество лейкоцитов и тромбоцитов снижено, гиперсегментация ядер нейтрофилов, характерен относительный лимфоцитоз, нейтропения, ускорение СОЭ. Во многих мегалоцитах обнаруживаются остатки ядра (кольца Кебота, тельца Жолли). В биохимическом анализе крови при развитии синдрома гемолиза эритроцитов часто отмечается увеличение непрямого билирубина и умеренное повышение содержания железа в сыворотке крови; увеличение активности ЛДГ. Анализ пунктата костного мозга имеет решающее значение для постановки диагноза В 12 -дефицитной анемии. В миелограмме выявляются расширение эритроидного ростка, появление мегалобластов различной степени зрелости (мегалобластный тип кроветворения), наблюдаются гиперсегментированные нейтрофилы, а также снижение количества тромбоцитов (непостоянный признак). Возможно определение уровня витамина В 12 в крови – определяется низкое содержание витамина В 12 (<150мг/мл). Фолаты сыворотки - в норме или повышены, но может встречаться и сочетание дефицита обоих витаминов. Пункцию костного мозга необходимо выполнять до назначения витамина В 12 (в том числе в составе поливитаминных комплексов), т.к. уже после первых инъекций исчезают диагностически значимые морфологические аномалии клеток эритроидного ростка и исследование будет неинформативным. Также не рекомендуется пациентам с подозрением на В 12 - дефицитную анемию начинать лечение цианокобаламином до взятия крови для проведения лабораторных исследований необходимых для верификации дефицита витамина В 12 После установления диагноза В 12 -дефицитной анемии необходимо выяснить причину данного заболевания. Врач всегда должен помнить о том, что мегалобластная анемия может сочетаться с раком желудка. Поэтому всем 29 больным с мегалобластной анемией необходимо обязательно проводить ЭФГДС и биопсию слизистой оболочки желудка для исключения онкопроцесса. По результатам ЭФГДС часто определяются атрофические изменения слизистой оболочки пищеварительного тракта. Для исключения глистных инвазий у всех больных с эозинофилией обязательно проводится исследование кала на паразиты (неоднократное), серологические реакции. Следует также выяснить, не производилась ли больному операция на желудке и ее объем. В 12 - дефицитная анемия развивается через 3-5 лет после гастрэктомии в связи с отсутствием секреции гастромукопротеина. При резекции 2/3 желудка В 12 - дефицитная анемия развивается редко. Витамин-В 12- дефицитную анемию необходимо дифференцировать с анемией на фоне дефицита фолиевой кислоты (табл.6). Фолиеводефицитная анемия Фолиевая кислота является водорастворимым витамином. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100-200 мкг. В организме человека содержится 5-10 мг этого витамина. Запасы фолиевой кислоты при нарушении ее поступления исчерпываются за 4 месяца. Всасывание фолатов происходит в 12-перстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки, а затем она поступает в печень и быстро пролиферирующие клетки костного мозга. Вместе с витамином В 12 фолиевая кислота участвует в синтезе пуриновых оснований, которые входят в состав ДНК и РНК. Поэтому при её дефиците развивается мегалобластная анемия. Причины дефицита фолиевой кислоты: Алиментарная недостаточность – часто развивается у детей грудного возраста при вскармливании козьим молоком и различными питательными смесями, содержащими очень мало или не содержащими фолатов; при исключении из пищи овощей, фруктов, мяса. Повышенная потребность (в период беременности; у детей первого года жизни, а также в период интенсивного роста и полового созревания; хронические воспалительные заболевания; на фоне хронического гемолиза эритроцитов; злокачественные новообразования). Нарушение всасывания (спру, хронический алкоголизм, кишечные инфекции, резекция тонкой кишки, опухолевые заболевания тонкого кишечника и др.). Прием ряда лекарственных препаратов - антагонистов фолиевой кислоты. К ним относятся противоэпилептические препараты дифенил и гексамидин, барбитураты, химиопрепараты (6-МП, гидреа, метотрексат), циклосерин (противотуберкулезный антибиотик), бисептол, сульфасалазин и др. Клиника. Фолиеводефицитной анемией болеют чаще всего дети, лица молодого возраста, беременные женщины и лица, злоупотребляющие алкоголь. Для дефицита фолиевой кислоты неврологические проявления не характерны. Отмечаются проявления общеанемического характера (слабость, недомогание, головокружение, потемнение в глазах и т.д.). Могут быть 30 гастроэнтерологические нарушения, которые выражены значительно меньше по сравнению с В 12 -дефицитной анемией (тошнота, отсутствие аппетита, диарея, часто приводящая к нарушению питания). При осмотре обращает внимание бледность кожных покровов и слизистых оболочек, субиктеричность склер. Может отмечаться умеренная спленомегалия (непостоянный признак) и проявления миокардиодистрофии. Диагностика и дифференциальная диагностика В периферической крови определяется гиперхромная анемия, макроцитоз, пойкилоцитоз, анизоцитоз, снижение уровня ретикулоцитов, лейкопения, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови - повышение непрямого билирубина (вследствие гемолиза эритроцитов). В костном мозге отмечается гиперплазия красного кроветворного ростка, появление мегалобластов, гиперсегментированных нейтрофилов. Диагностическое значение имеет определение уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови (норма 3-25 нг/мл) и эритроцитах (100-425 нг/мл). Клиническая картина и лабораторные данные при фолиеводефицитной анемии в целом соответствуют таковым при В 12 -дефицитной анемии. Дифференциально-диагностические различия между ними представлены в таблице 6. Таблица 6 Дифференциально-диагностические различия между витамин В 12 -дефицитной анемией и фолиеводефицитной анемией Признаки В 12 -дефицитная анемия Фолиеводефицитная анемия Возраст больных Обычно пожилой Чаще молодой Гастрэктомия в анамнезе Часто Нет Атрофический глоссит Hunter Характерен Не характерен Фуникулярный миелоз Характерен Не характерен Содержание в крови витамина В 12 Снижено Нормальное Содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах В сыворотке – повышено, в эритроцитах– незначительно снижено или нормальное Снижено Проба с гистидином Отрицательная Положительная Суточная экскреция с мочой метилмалоновой кислоты Увеличена Нормальная Влияние витамина В 12 на содержание ретикулоцитов в крови Значительно увеличивает Не влияет Лечение мегалобластных анемий Всем пациентам с установленным диагнозом В 12 -дефицитной анемии рекомендуется проведение терапии парентеральными лекарственными препаратами витамина В 12 -цианокобаламин в дозе 500-1000 мкг в сутки п/к или в/м, 2-4 недели (период насыщения). При В 12 - дефицитной анемии без 31 явных неврологических проявлений суточная доза цианкобаламина не превышает 200-500мкг. В случае развития лекарственного аллергического дерматита на введение цианокобаламина, витамин В 12 сочетают с преднизолоном 0,5 мг/кг внутрь и антигистаминными препаратами. При повторных введениях препарата удается избежать развития нежелательных аллергических реакций путем уменьшения дозы цианокобаламина до 100-200 мкг/сутки, что не снижает эффективность терапии. Показателем эффективности лечения является наступление ретикулоцитарного криза на 5-7-ой день терапии. У многих пациентов на фоне лечения витамином В 12 и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа. Поддерживающая терапия с целью создания «запасов» витамина В 12 в печени проводится по схеме: 500 мкг через день в течение 2-х недель, далее по 500 мкг 1 раз в неделю в течение месяца, в последующем по 250-500мкг 1 раз в месяц пожизненно (в зависимости от показателей гемограммы и возраста). Пациенты с мегалобластной анемией всегда плохо адаптированы к анемии, поскольку метаболические нарушения касаются не только кроветворения, но и всех органов и систем, где проявляется клеточная дистрофия (вследствие нарушения синтеза ДНК). В соответствии с этим вопрос назначения заместительной терапии эритроцит-содержащими компонентами крови решается на индивидуальной основе. Пациенты пожилого и старческого возраста зачастую требуют проведения гемокомпонентной терапии даже при умеренном снижении гемоглобина (до 75-85 г/л). Лечебная доза фолиевой кислоты составляет 5-15 мг/сут (в среднем по 3 таб. 3 раза в день) на протяжении 4-6 недель до достижения клинической ремиссии. Эффективность терапии оценивается по увеличению числа ретикулоцитов в периферической крови с 4-6-го дня лечения. Профилактическая доза фолиевой кислоты составляет 1 мг в сутки. Такую же дозу назначают во время беременности и лактации. |