Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
2.3 Апластическая анемия Апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся глубокой панцитопенией, развивающейся в результате угнетения костномозгового кроветворения (аплазии костного мозга), связанной с нарушением регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток. Первое описание клинического случая, соответствующего синдрому апластической анемии, было сделано в 1888 году П. Эрлихом. Термин апластическая анемия был введен А. Шоффаром в 1904 году. Чаще встречаются приобретенные формы апластической анемии, реже – врожденные (анемия Фанкони). Этиология и патогенез. Вероятную причину апластической анемии удается выявить приблизительно у 50% больных. Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических факторов: 32 1) ионизирующее излучение, цитостатические вещества - антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и некоторые другие средства, обладающие дозозависимым эффектом; 2) химические вещества – бензол и его производные, мышьяк, тяжелые металлы (ртуть, висмут), инсектициды, пестициды; 3) лекарственные средства – антибиотики (левомицетин, стрептомицин и др.), сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, анальгин, амидопирин и др.), седативные препараты и транквилизаторы. Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее излучение, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дозе, других – проявляется индивидуально. 4) вирусы и бактерии (вирусы гепатита А, В и С, возбудитель туберкулеза, ретровирусы, ВИЧ). Описаны случаи возникновения апластической анемии после острого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности вируса гепатита изменять кариотип клеток), перенесенной инфекции, вызванной вирусом Эпштейн – Барра, парвовирусом. 5) аутоиммунные процессы и заболевания (системная красная волчанка, синдром Шегрена, эозинофильный фасциит). Более чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные факторы – это так называемая идиопатическая апластическая анемия. Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при апластической анемии считается иммунная агрессия, направленная на клетки — предшественницы гемопоэза. Костномозговая недостаточность при апластической анемии развиватеся в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация Т-лимфоцитов, выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения (интерферон γ, фактор некроза опухолей α и другие цитокины) и/или стимулирующих пролиферацию и активацию Т- лимфоцитов (интерлейкин 2), приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц. Происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга. Уменьшение пула гемопоэтических клеток костного мозга сопровождается нарушением обмена железа и отложением токсического железа, как в костном мозге, так и в миокарде и печени, что вызывает нарушение функции этих органов. Клиническая картина апластической анемии варьирует. В дебюте заболевания трудно выделить патогномоничные симптомы. В одних случаях АА развивается внезапно и быстро приводит к летальному исходу, в других имеет латентное течение, особенно у лиц пожилого возраста. В 89,8% случаев заболевание начинается постепенно. Клинические симптомы заболевания связаны непосредственно с изменениями со стороны периферической крови. Характерны проявления анемического синдрома, геморрагического синдрома (кровоподтёки, петехиальные высыпания на коже, кровоизлияния в слизистые 33 оболочки, носовые, десневые кровотечения, меноррагии). Синдром инфекционных осложнений может доминировать в клинической картине заболевания. Поскольку снижено количество гранулоцитов, а количество Т- и В-лимфоцитов остается нормальным, то бактериальные инфекции встречаются чаще, чем вирусные. Наиболее распространены инфекции полости рта (язвенное поражение слизистых оболочек полости рта и языка), кожи (стрептодермия, фурункулез, панариции и др.), околоносовых пазух и верхних дыхательных путей. Внешний вид больных довольно характерен: бледность, иногда с лёгким желтушным оттенком, гематомы и/или петехии, подкожный жировой слой обычно сохранён, он может даже быть избыточным вследствие нарушения процессов окисления. Периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены (увеличение селезенки возможно при вторичном гемосидерозе). Увеличение печени может быть связано с недостаточностью кровообращения при анемии. Критерии диагноза апластической анемии: – Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин < 110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты <2,0х10 9 /л), тромбоцитопения (тромбоциты < 100,0 х 10 9 /л); – Снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга (стернальная пункция); – Аплазия костного мозга (преобладание жирового костного мозга) в биоптате подвздошной кости (билатеральная трепанобиопсия) (приложение, рис.8). Лечение АА включает следующие методы: – Комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А; – Использование стимуляторов или индукторов кроветворения (Элтромбопаг); – Заместительная гемотрансфузионная терапия (донорские эритроцитная масса, тромбоконцентраты, свежезамороженная плазма); – Хелаторная терапия (деферазирокс). Современная патогенетическая терапия больных апластической анемией может включать кроме препаратов с иммуносупрессивным действием (антитимоцитарный глобулин, циклоспорин) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения и одновременное подавление активации цитотоксических клеток. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в рамках алгоритма лечения больных апластической анемией занимает определенное место: наличие гистосовместимого донора костного мозга, молодой возраст, короткий гемотрансфузионный анамнез и тяжелая форма заболевания — условия, при которых ТГСК может рассматриваться как терапия выбора (терапия 1 линии). Совершенствование иммуносупрессивной терапии, использование различных комбинаций иммуносупрессоров позволили значительно повысить 34 эффективность лечения больных АА. Но длительная выживаемость больных тяжёлой АА остаётся невысокой: только 60-70% пациентов переживают 5 лет. 2.4 Аутоиммунные гемолитические анемии Гемолитические анемии – заболевания, сопровождающиеся уменьшением продолжительности жизни эритроцитов (в норме до 120 дней), а также усиленным их разрушением (гемолиз). По патогенетическим признакам выделяют 2 основные группы гемолитических анемий. 1. Наследственные гемолитические анемии: 1.1. обусловленные биохимическим дефектом мембраны эритроцитов (мембранопатии); 1.2. связанные с дефектом ферментных систем эритроцитов (энзимопатии); 1.3. связанные с нарушением структуры гемоглобина или его синтеза (гемоглобинопатии). 2. Приобретенные гемолитические анемии: 1) иммунные (аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая болезнь новорожденных, на фоне несовместимых гемотрансфузий); 2) механические (при повреждении эритроцитов эндокардиальными протезами); 3) токсические (воздействие ядов, лекарственных препаратов, суррогатов алкоголя и др.); 4) паразитарные (при малярии); 5) осмотический гемолиз. Обе группы отличаются по клиническим проявлениям, течению и терапевтической тактике. Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) – гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов вследствие продукции аутоантител. АИГА встречаются с частотой от 1:41 000 до 1:80 000 в любых возрастных группах; соотношение женщин и мужчин составляет 2:1. Этиология, патогенез, классификация АИГА разделяют на первичные (идиопатические) и вторичные (симптоматические), встречающиеся при других заболеваниях. Вторичные АИГА чаще всего отмечаются на фоне лимфопролиферативных заболеваний (хронический лимфолейкоз, лимфома); при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.); при неспецифическом язвенном колите, активном гепатите; врожденных иммунодефицитных состояниях; опухолевых заболеваниях толстой кишки, легких, желудка и яичников; при антифосфолипидном синдроме (АФЛС). В одних случаях АИГА обнаруживают в ходе длительно текущей болезни, а в других гемолиз предшествует проявлению указанных заболеваний, нередко затрудняя своевременную диагностику. 35 В зависимости от места гемолиза клинически различают 2 группы гемолитических анемий: анемии с внутриклеточным гемолизом, происходящим в клетках фагоцитарной системы и анемии с внутрисосудистым гемолизом, наблюдающимся в сосудистом русле с участием комплимента. На основе серологических вариантов выделяют 4 типа АИГА: 1. АИГА вследствие образования неполных тепловых агглютининов (80% всех пациентов) 2. АИГА вследствие образования полных холодовых агглютининов (12- 15% всех случаев) 3. АИГА вследствие образования тепловых гемолизинов 4. АИГА вследствие образования двухфазных гемолизинов Доната- Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях) Этиопатогенез заключается в продукции антиэритроцитарных аутоантител с последующим иммунным гемолизом эритроцитов. Иммунная система пациента теряет толерантность к его собственным эритроцитам, они становятся аутоантигенами и к ним начинают продуцироваться АТ. Развитию этих процессов способствует нарушение кооперации иммунных клеток – снижение активности или дефицит Т-супрессоров, растормаживание вследствие этого активности Т-хелперов. При наличии неполных тепловых агглютининов возникает внутриклеточный гемолиз за счет их фиксации на эритроцитах, изменяется проницаемость мембран для ионов натрия, развивается сфероцитоз и разрушение эритроцитов в селезенке. При других видах аутоиммунного гемолиза разрушение идет внутрисосудисто. Клинические и лабораторные проявления АИГА 1. Желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом. 2. Спленомегалия (при формах гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом). 3. В крови - нормохромная, гиперрегенераторная анемия с выраженным ретикулоцитозом. Исключением являются талассемии и протопорфирия при которых развивается гипохромная анемия. 4. Повышение содержания непрямого билирубина в крови. 5. Темный цвет мочи, обусловленный появлением в ней уробилина (при внутриклеточном гемолизе). 6. Повышение содержания в крови свободного гемоглобина, гемоглобинурия и гемосидеринурия (при внутрисосудистом гемолизе). 7. Темный цвет кала (плейохромия) за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина. 8. В костном мозге – раздражение эритроидного ростка по нормобластическому типу (увеличение числа эритрокариоцитов выше 25%). 9. Снижение осмотической резистентности эритроцитов (АИГА). 10. Прямая проба Кумбса положительная (разработка R. A. Coombs с соавт. (1945) – метод основан на выявлении фиксированных на эритроцитах неполных тепловых агглютининов). При массивном гемолизе, а также при 36 холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА- или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной. АИГА с неполными тепловыми агглютининами Неполные тепловые аутоАТ к эритроцитам – это IgG, проявляющие максимальную активность при нормальной температуре тела (до 37 0 С). Реже встречаются антитела класса IgM или A. Сами они неактивны, но фиксируют неактивные компоненты комплемента С 3a и С 3b (развивается при системной красной волчанке). Эти эритроциты захватываются макрофагами селезенки и происходит преимущественно внутриклеточный гемолиз эритроцитов. Этот вариант аутоиммунной гемолитической анемии встречается наиболее часто и может развиваться в любом возрасте, чаще у женщин. Начало заболевания может быть острым, подострым и хроническим. Развернутая клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами имеет следующие характерные проявления: - желтуха (цвет кожи лимонно-желтый); - неспецифический анемический синдром; выраженность анемии значительно преобладает над выраженностью желтухи; - увеличение селезенки (приблизительно в 75% случаев); -увеличение печени (у 50-60% больных); -субфебрильная температура тела. Лабораторно-инструментальные данные: - В общем анализе крови характерна нормохромная анемия, ретикулоцитоз, микросфероцитоз, лейкоцитоз и сдвиг лейкоформулы влево (наблюдается во время гемолитического криза), возможна иммунная тромбоцитопения (не у всех больных), увеличение СОЭ; - в биохимических анализах крови: повышен уровень непрямого билирубина, диспротеинемия (снижение содержания альбумина и повышение γ-глобулинов), повышение показателей тимоловой пробы и сывороточного железа. - Снижена осмотическая стойкость эритроцитов; - Иммунологический анализ крови - ↓Т-лимфоцитов-супрессоров и ↑ Т- лимфоцитов-хелперов, снижение иммуноглобулинов, могут быть ЦИК, антинуклеарные АТ, РФ; - положительная прямая проба Кумбса (выявляются антиэритроцитарные антитела, фиксированные на эритроцитах больного). - В анализе мочи определяется уробилинурия, что обусловливает темный цвет мочи. Гемосидерина и гемоглобина в моче нет. - Общий анализ кала – в связи с повышенным содержанием стеркобилина характерен темный цвет кала. - В миелограмме – гиперплазия красного ростка костного мозга. - УЗИ – гепатоспленомегалия, иногда камни в желчном пузыре. АИГА с тепловыми гемолизинами 37 Эта форма аутоиммунной гемолитической анемии обусловлена продукцией тепловых аутоантител к эритроцитам класса IgG, которые вызывают внутрисосудистый гемолиз в присутствии комплемента. У большинства больных заболевание начинается постепенно. Развивается общая слабость, неинтенсивная желтуха, анемический синдром, у 50% больных отмечается гепатоспленомегалия. Картина периферической крови такая же, как при гемолитической анемии вследствие образования неполных тепловых агглютининов. Однако для данного вида АИГА характерны следующие особенности: - выделение мочи черного цвета, в основном во время криза (за счет наличия в моче свободного гемоглобина и гемосидерина); - в крови обнаруживается повышенное количество свободного гемоглобина, уровень билирубина или в норме или повышен незначительно; - часто развиваются тромбозы периферических вен, иногда – мезентериальных артерий с интенсивными болями в животе; - диагноз подтверждается определением тепловых гемолизинов в сыворотке крови больного при помощи непрямой пробы Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином. АИГА с холодовыми агглютининами («гемолитическая болезнь от охлаждения») обусловлена продукцией холодовых антител класса IgM (реже бывает сочетание IgM и IgG) к антигенам эритроцитов. Холодовые аутоАТ к эритроцитам связываются с эритроцитами при пониженной температуре (от 4 0 С до температуры несколько ниже нормальной температуры тела, максимум активности 4-18 0 С). Клиническая картина включает нарушения периферического кровообращения и признаки внутрисосудистого гемолиза, появляющиеся при переохлаждении. Различают две клинические формы заболевания: первичную (идиопатическую) и вторичную (при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях). Холодовые агглютинины реагируют с эритроцитами, циркулирующими в сосудах, снабжающих кровью уши, нос, голени и другие зоны, где температура ниже. Гемолиз происходит в результате фагоцитоза в селезенке, печени, костном мозге, но может осуществляться и внутри сосудов. Чаще развивается у пожилых людей. У большинства больных заболевание развивается постепенно. Больные отмечают плохую переносимость холода, что проявляется резким побледнением (иногда цианозом) пальцев рук (синдром Рейно), стоп, кончика носа, ушных раковин, а также выраженными жгучими болями в руках и ногах. Могут появиться трофические нарушения в виде некрозов кожи и подлежащих тканей. Нарушения периферического кровообращения обусловлены агглютинацией эритроцитов в капиллярах на холоде. У многих больных может быть холодовая крапивница с интенсивным кожным зудом. Указанные изменения исчезают и не развиваются в теплом помещении. Постепенно появляется умеренный анемический синдром, который развивается или усиливается в холодное время года и практически исчезает летом. Желтуха, как правило, слабо выражена и наблюдается в холодную пору 38 года. В этот же период появляется уробилинурия и отмечается потемнение мочи. У многих больных обнаруживается увеличение печени и селезенки. Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемоглобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи. Лабораторные данные. В крови наблюдается легкая нормохромная анемия с ретикулоцитозом, лейкоциты и тромбоциты в норме. Характерной особенностью анемии является аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре. Это затрудняет приготовление мазка периферической крови, подсчет количества эритроцитов, определение группы крови, и обусловливает повышение СОЭ (характерный признак заболевания). Агглютинация обратима и исчезает при помещении крови в термостат при температуре 37 0 С. В биохимическом анализе крови отмечается умеренная билирубинемия за счет непрямой фракции, повышено содержание свободного гемоглобина и γ- глобулинов. В моче в период обострения обнаруживается белок, уробилин, гемоглобин (нечастый признак). При серологическом исследовании крови определяются холодовые АТ класса IgM. Титр колеблется от 1:128 до 1:128 000 и выше. Холодовые АТ типа IgM могут обнаруживаться и в норме, но в титре 1:4 и только при температуре 4 0 С. Течение заболевания хроническое. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается. Трудоспособность больных постепенно снижается. |