Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
осложнением цитостатической терапии является развитие цитостатической болезни. К осложнениям цитостатической терапии 55 относят и отсроченные эффекты, такие, как развитие миокардиодистрофии, легочного фиброза, гепатоцеллюлярной дистрофии. Цитостатическая болезнь (ЦБ) – полисиндромное заболевание, возникающее в связи с действием на организм цитостатических препаратов и обусловленное гибелью делящихся клеток, в первую очередь костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта, кожи и её придатков, репродуктивной системы; нередкое проявление – поражение печени. Клиническая картина заболевания связана с развитием панцитопении (лейкопении вплоть до развития агранулоцитоза, тромбоцитопении и тяжелой анемии). В связи с этим возможны инфекционные осложнения различной локализации и этиологии (бактериальные, вирусные, грибковые), геморрагический синдром. В развернутой картине цитостатической болезни первым обнаруживается оральный синдром – отек слизистой оболочки рта. Дальнейшая динамика орального синдрома зависит от дозы цитостатика: переход в легкий гиперкератоз или язвенный стоматит. Одним из самых грозных проявлений ЦБ является некротическая энтеропатия – острый воспалительный процесс в желудочно-кишечном тракте, обусловленный гибелью клеток его эпителия. Выделяют четыре типа некротической энтеропатии: 1 – ишемический энтероколит. Проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки тонкой кишки. 2 – язвенно-некротическая энтеропатия тонкой и толстой кишки. Отек и множественные эрозии слизистой оболочки, распространение некроза до серозного слоя, возможны перфорация и перитонит. 3 – геморрагическая некротическая энтеропатия. Кровоизлияние в стенку тонкой и толстой кишки со вторичным инфицированием кишечной флорой и развитием язвенно-некротических изменений. 4 – язвенно-некротические изменения полости рта, глотки, пищевода, прямой кишки, заднего прохода и влагалища. Распространенная энтеропатия, особенно II и III типов неизбежно ведет к размножению и расселению кишечной флоры, что может привести к грамотрицательной септицемии и развитию эндотоксинового шока. Опасное проявление ЦБ – токсический гепатит. Он начинается обычно без продромального периода – возникает желтуха при стабильном самочувствии, умеренное увеличение печени, повышение уровня трансаминаз и высокая активность щелочной фосфатазы при сравнительно невысокой билирубинемии. Картина крови при ЦБ характеризуется уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов, нередко отмечается анемия. Лейкопения может достигать очень низких цифр – 0,1х10 9 /л и менее (агранулоцитоз). Отсутствие гранулоцитов ведет к появлению септицемии с высокой температурой, картиной интоксикации. Одним из наиболее частых осложнений агранулоцитоза становится пневмония со скудной клинической симптоматикой, физикальными и рентгенологическими данными (вследствие отсутствия гранулоцитарной инфильтрации очага). Глубокое угнетение тромбоцитопоэза может приводить к 56 возникновению тяжелого геморрагического синдрома. Могут наблюдаться жизнеугрожающие кровотечения, кровоизлияния в головной мозг. Лечение. Для предупреждения инфекционных осложнений сразу при снижении количества гранулоцитов и тромбоцитов до критического уровня больных нужно помещать в специальный изолятор и назначать антибактериальные средства широкого спектра действия для профилактики инфекционных осложнений. Палата должна обрабатываться как операционный блок. Обязательна ежедневная смена нательного и постельного белья, обработка кожи антисептиками. При развитии явлений энтеропатии немедленно назначается полное голодание на 2-4 суток. Осуществляется санация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с помощью неабсорбируемых антибиотиков (ципрофлоксацин, ванкомицин). При повышении температуры тела до фебрильных цифр или обнаружении очагов инфекции необходимо произвести посев флоры на чувствительность к антибиотикам и в тот же день начать антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия. При сохраняющейся лихорадке на фоне антибактериальной терапии необходимо исключить аспергиллез легких (КТ грудной клетки) и назначить специфические противогрибковые препараты (вориконазол, интраконазол, позаконазол). Все медикаменты вводят только внутривенно. Прогностические факторыподразделены на 2 основные группы: 1-я группа – факторы, основанные на характеристиках пациента и состоянии его общего здоровья. Одним из универсальных, независимых и устойчивых факторов прогноза является возраст (долгосрочные результаты лечения пациентов с ОМЛ в возрасте старше 60 лет значительно хуже). Кроме того, у пациентов пожилого возраста увеличивается частота неблагоприятных цитогенетических аномалий; возрастает частота возникновения ОМЛ из предшествующего МДС; имеются сопутствующие заболевания. 2-я группа – факторы, обусловленные биологическими характеристиками лейкемического клона (объем опухолевой массы, чувствительность бластных клеток к противоопухолевым препаратам, скорость элиминации лейкемических клеток и объем минимальной остаточной болезни (МОБ)). В среднем 5-летняя общая выживаемость пациентов ОМЛ в возрасте до 60 лет, по данным исследовательских групп, составляет 35–50%, в зависимости от молекулярно-генетических особенностей лейкемии. 5-летняя выживаемость пожилых пациентов с ОМЛ не превышает 10–12%. Долгосрочный прогноз при остром лимфобластном лейкозе у детей значительно лучше. 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов В-ОЛЛ составляет 90%, при Ph-позитивном ОЛЛ 3-х летняя выживаемость – 80%. В целом 5-летняя общая выживаемость взрослых пациентов с ОЛЛ составляет 45–55 %. 3.2 Хронические миелопролиферативные лейкозы 57 Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, которые характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови. Миелопролиферативные заболевания включают хронический миелолейкоз (Ph-хромосома+) и Ph-негативные МПЗ (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающееся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках, и характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов. Заболеваемость ХМЛ составляет – 0,7-0,8 на 100 000 взрослого населения. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет, однако значительной является доля молодых больных в возрасте до 40 лет (33%). Этиология и патогенез Этиология заболевания не установлена. Обсуждается роль различных факторов - ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, однако четкой взаимосвязи не выявлено. В основе патогенеза заболевания - возникновение приобретенной хромосомной аномалии – транслокации t(9;22), так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph-хромосомы) и химерного онкогена BCR- ABL (приложение, рис.11). Продукт гена BCR-ABL представляет собой тирозинкиназу с аномально повышенной активностью, которая регулирует клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Повышенная тирозинкиназная активность аномального белка BCR-ABL приводит к повышенному размножению клеток и блокированию апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение постепенно вытесняет нормальные ростки кроветворения. По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани. КлассификацияЕвропейской организации по лечению лейкозов (ELN). В течении ХМЛ выделяют три фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу, прогрессирующую (фаза акселерации) и бластный криз (фаза бластной трансформации). Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94%) впервые выявленных больных. Фаза акселерации (ФА) определяется у 3-5% первичных больных ХМЛ и является более продвинутым этапом развития патологического процесса при ХМЛ. Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и 58 наблюдается у 1-2% больных ХМЛ. Медиана продолжительности жизни больных при БК ХМЛ составляет 6-12 месяцев. Клиническая картина при ХМЛ в большинстве случаев может характеризоваться бессимптомным течением, начальный период болезни у большинства больных может протекать в течение ряда лет. У большинства больных в ХФ жалобы и клиническая симптоматика отсутствуют, и признаки заболевания на момент установления диагноза могут быть представлены только изменениями в общем анализе крови при выполнении профилактического осмотра или при обращении к врачу по поводу другой патологии. Установлено, что спленомегалия при ХМЛ у 54% больных на момент диагноза не выявляется; у 31% больных размеры селезенки составляют от +1 до +10 см из-под реберной дуги, выраженная спленомегалия (более +10 см из-под реберной дуги) отмечается лишь в 15% случаев. При ХМЛ возможно наличие следующих клинических синдромов: 1. синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура); 2. синдром миелопролиферации (спленомегалия различной выраженности, реже - гепатомегалия; может быть кожный зуд, связанный с базофилией, гипергистаминемией; возможно развитие гиперурикемии, уратового диатеза); 3. анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия); 4. тромботические осложнения при гипертромбоцитозе 5. геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией Переход в стадию акселерации характеризуется развитием резистентности к проводимой монотерапии и появлением признаков прогрессирования лейкоза (нарастание лейкоцитоза, увеличение процента незрелых форм гранулоцитов, в том числе процента бластных клеток, повышение количества тромбоцитов или не связанная с лечением тромбоцитопения, базофилия, прогрессирующая спленомегалия, анемия, нарастание симптомов интоксикации). Возможны инфаркты селезенки, перисплениты, разрывы селезенки (табл.9). Признаки бластного криза: 1. Лихорадка, устойчивая к антибиотикам. 2. Появление экстрамедуллярных очагов кроветворения – миелоидная метаплазия лимфоузлов, кожи, молочных желез и др. 3. Быстрое увеличение размеров селезенки, повторные инфаркты селезенки. 4. Быстрое увеличение количества миелоцитов, промиелоцитов, моноцитов и бластных клеток в крови. 5. Значительное увеличение количества бластных клеток в костном мозге (более 30%). 6. Появление анемии, тромбоцитопении. 59 7. Рефрактерность к ранее проводимому цитостатическому лечению (табл.9). Таблица 9 Фазы ХМЛ (по лабораторным характеристикам) Фаза ХМЛ Критерии Хроническая Отсутствие признаков ФА или БК Акселерации – 15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; – сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% (при этом бластов<30%); – количество базофилов в крови ≥ 20%; – персистирующая тромбоцитопения < 100 х 109/л не связанная с терапией; – некоторые дополнительные хромосомные аномалии* в Ph-положительных клетках, при терапии Бластный криз – наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 30% бластных клеток – появление экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки) * часто встречающиеся аномалии (“major root”) - трисомия по 8 хромосоме, трисомия по Ph (der(22)t(9;22)(q34;q11)) хромосоме, изохромосома 17 (i(17)(q10)), трисомия по 19, и ider(22) (q10)t(9;22)(q34;q11) [19], Прогностически неблагоприятными являются также -7/del7q и перестройки 3(q26.2)), комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более Фаза акселерации или Бластного криза устанавливается при наличии хотя бы одного критерия Лабораторная диагностика ХМЛ: – В анализе крови: гиперлейкоцитоз с незрелоклеточным нейтрофилезом (резкий сдвиг лейкоформулы влево до промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, бластных клеток), наличие базофильно-эозинофильной ассоциации, анемия и тромбоцитопения (стадия БК), тромбоцитоз (хроническая фаза); – В костном мозге – повышенная клеточность с гиперплазией и омоложением гранулоцитарного ростка, может быть тромбоцитоз, увеличение количества мегакариоцитов, увеличение соотношения лейко-эритро; – Цитогенетическое исследование костного мозга - обнаружение филадельфийской (Ph-хромосомы) (приложение, рис. 12); – FISH-исследование: выявление слитного онкогена BCR-ABL (приложение, рис. 13). Дополнительные исследования по показаниям: 1) HLA-типирование при наличии сиблингов либо поиск HLA- совместимого неродственного донора при отсутствии сиблингов для пациентов 60 с дебютом в фазе акселерации или бластного криза; больных с неблагоприятными прогностическими факторами (высокий риск); 2) Цитохимическое исследование и иммунофенотипирование бластных клеток крови и костного мозга при бластозе более 30%; 3) Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) с определением клеточности и степени фиброза при цитопении Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph- положительного опухолевого клона. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR- ABL-тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем впервые выявленным больным. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При подавлении Ph+ гемопоэза снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов. В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и/или тромбоцитоза показано назначение гидроксимочевины (Гидреа, Гидроксикарбамид, Гидроксиуреа) в дозе 10-50 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов. После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ИТК. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях, прием ИТК можно начинать при любом числе лейкоцитов. В первой линии терапии применяются ингибиторы тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) – иматиниб. Доза иматиниба составляет 400 мг в сутки для хронической фазы и 600 мг в сутки для фазы акселерации и бластного криза. При лечении иматинибом у большинства больных ХМЛ сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность. В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента. При постоянном воздействии ИТК происходят редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза, снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов. Вынужденные перерывы в приеме препаратов способны привести к снижению эффективности лечения и способствовать прогрессированию заболевания. Эффективность терапии ХМЛ оценивают по нескольким критериям: – достижение полного клинико-гематологического ответа (ПГО): нормализация анализа крови (лейкоциты менее 10 × 10 9 /л, базофилы менее 5 %, нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов, тромбоциты менее 450 × 10 9 /л), селезенка не пальпируется, – достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО): Ph-хромосома в метафазах не определяется (Ph+ 0 %), 61 – достижение большого молекулярного ответа (БМО): BCR-ABL ген не определяется Однако у части пациентов с ХМЛ клинически значимый эффект терапии иматинибом либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, то есть развивается первичная или вторичная резистентность к лечению. С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ – ИТК второго поколения (ИТК2) – нилотиниб (Тасигна) и дазатиниб (Спрайсел), которые включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года. В 1 линии терапии нилотиниб показан пациентам с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в дозе 800 мг/сут в ФА; во 2 линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. В 2014г. зарегистрирован к применению во второй линии лечения ХМЛ еще один ИТК2 – бозутиниб (Бозулиф). Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. При наличии мутации T315I и низкой эффективности терапии ИТК рекомендуется поиск HLA-идентичного донора, выполнение алло-ТГСК. В качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Истинная полицитемия (ИП) (Эритремия) – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией преимущественно эритроидного, а также гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза (панмиелоз), увеличением показателей эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации. Клиническая картина: 1) Плеторический синдром («плетора» - полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, ощущение «приливов крови» к голове, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с эритроцианотичным оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения - тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия). 2) Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Выявляется спленомегалия; кожный зуд, связанный с приемом водных процедур; боли в трубчатых костях. Повышенный распад 62 гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. 3) Геморрагический синдром. Наряду с тромбозами отмечаются кровотечения (носовые, десневые, желудочно-кишечные) за счет тромбоцитопатии (тромбоциты опухолевые и функционально неполноценные) и коагулопатии потребления (факторы свертывания потребляются тромбагрегатами, т. е. в плазме формируется относительный их дефицит). Условно выделяют три стадии ИП: 1 стадия (начальная) характеризуется наличием абсолютного эритроцитоза и малой выраженностью клинической симптоматики (в основном плеторический синдром). Диагноз эритремии в этой стадии ставится чаще при выявлении изменений в анализе крови. 2 стадия (эритремическая, развернутая) проявляется выраженным плеторическим синдромом, увеличением селезенки без миелоидной метаплазии (2а стадия) или с наличием миелоидной метаплазии (2б стадия), тромботическими осложнениями, микроциркуляторными расстройствами, геморрагическим синдромом, миелопролиферативными проявлениями. В крови – панцитоз со сдвигом формулы влево до палочкоядерных нейтрофилов, миелоцитов. В костном мозге на фоне трехростковой пролиферации (панмиелоз) могут быть очаги миелофиброза. 3 стадия (терминальная, анемическая) характеризуется различными исходами заболевания, среди которых основными являются: вторичный миелофиброз, острый миелоидный лейкоз. В периферической крови отмечаются эритроцитоз, ретикулоцитоз, увеличение содержания гемоглобина, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, базофилия, тромбоцитоз, низкий показатель СОЭ. В терминальной стадии возникает подавление костномозгового кроветворения, что приводит к развитию панцитопении. Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей. Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с абдоминальными тромбозами в анамнезе, особенно при наличии кожного зуда, эритромелалгии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза в периферической крови. Существует также специфическая форма ИП, которая представляет собой замаскированную/латентную ИП. В таких случаях обнаруживают мутации гена JAK2 и снижение ЭПО, но повышение концентрации гемоглобина не наблюдается. В 2016 г. ВОЗ предложены пересмотренные дополненные критерии диагностики истинной полицитемии, где морфологическое и гистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга является большим диагностическим критерием (табл. 10). Таблица 10 |