Учебное пособие. Учебное пособие по гематологии 2021 УМО (2). Учебное пособие для студентов 56 курсов медицинских вузов Саранск 2021г. 2 Удк 616. 15 (075. 8) Ббк р41
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
Патогенез. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител класса IgG к гликопротеинам мембраны тромбоцитов и формированием комплекса антиген-антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fc-рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Так как мегакариоциты экспрессируют ГП IIb/IIIa, Ib и другие антигены тромбоцитов, они также являются мишенью для аутоантител. Разрушение патологического комплекса антиген-антитело происходит в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах, а также путем цитотоксическоголизиса. Кроме того развивается, дисбаланс Т-хелперов, Т- супрессоров, цитокинов. Классификация По длительности течения заболевания: • впервые диагностированная – длительность до 3 месяцев от момента диагностики; • персистирующая – длительность от 3 до 12 мес. от момента диагностики; • хроническая – длительность более 12 месяцев от момента диагностики. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ): • 0-й степени - отсутствие геморрагического синдрома; • 1-й степени - петехии и экхимозы (единичные); • 2-й степени - незначительная потеря крови (мелена, гематурия, кровохарканье); • 3-й степени - выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей); • 4-й степени - тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, жизнеугрожающие кровотечения). Клиника ИТП проявляется геморрагическим синдромом, который возникает спонтанно или после травматизации. 1) кожные кровоизлияния петехиально-пятнистого типа, преимущественно на нижних конечностях; возможен генерализованный кожный синдром; 2) кровотечения из слизистых оболочек (носовые, десневые, кровоизлияния в склеру глаз); кровотечения после удаления миндалин и/или экстракции зубов; длительная кровоточивость из мест порезов кожи; 3) желудочно-кишечные кровотечения; 4) мено-метроррагии, апоплексия яичников; 87 5) жизнеугрожающие субарахноидальные кровоизлияния отмечаются редко (0,5-1,0%) при тяжелой тромбоцитопении (менее 30тыс/мкл) Пробы на ломкость капилляров (симптом щипка, жгута) часто положительны. Увеличение селезенки нехарактерно для ИТП и обнаруживается при некоторых симптоматических формах АИТП. Диагноз ИТП является диагнозом исключения. Диагноз устанавливается на основании следующих критериев: • изолированная тромбоцитопения менее 100,0 х10 9 /л как минимум в двух последовательных анализах крови; • отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов; • нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери; • повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме; • нормальные размеры селезенки; • наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре (нормальный титр не исключает ИТП) • отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится для исключения вторичных (симптоматических) тромбоцитопений. Вторичные тромбоцитопении являются симптомом других аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА), антифосфолипидного синдрома (АФЛС); могут быть обусловлены заболеваниями печени, гемобластозами, приемом ряда лекарственных препаратов (соли золота, блокаторы Н 2 -рецепторов, рифампицин, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты, цитостатики, барбитураты, диуретики, фторхинолоны, нитрофураны и др.). Алгоритм диагностики при выявлении тромбоцитопении представлен в приложении (рис.19). Информативные методы лабораторного исследования и инструментальной диагностики для исключения/подтверждения вторичных тромбоцитопений: 1. Специфические антитела к гликопротеинам мембраны тромбоцитов. Высокий титр тромбоцитассоциированных антител указывает на иммунный генез тромбоцитопении; 2. Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам (IgM и IgG) и антитела к β-2-гликопротеину (IgM и IgG) (для исключения антифосфолипидного синдрома (АФЛС); 3. Антититела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) и оценка функции щитовидной железы (для исключения аутоиммунного тиреоидита); 4. Антинуклеарные антитела, антитела к нативной (двуспиральной) ДНК (для исключения СКВ); 88 5. Вирусологические исследования для исключения заболеваний вирусной этиологии, протекающих с тромбоцитопенией (ВИЧ, вирусный гепатит В и С, герпесвирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Бара); 6. Маркеры тромбофилии (при отягощенном личном или семейном тромботическом анамнезе); 7. УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (наличие лимфоидной гиперплазии и других объемных образований); 8. Тест на беременность у женщин детородного возраста (исключение гестационной формы тромбоцитопении). Гестационная тромбоцитопения обусловлена гемодилюцией (вследствие увеличения объема плазвмы), повышением активности и клиренса тромбоцитов ; отмечается у 75% беременных женщин, чаще в III триместре Уровень снижения тромбоцитов обычно не ниже 80х10 9 /л, нет анамнеза тромбоцитопении (кроме предыдущих беременностей), отмечается спонтанный регресс через 1-2 месяца после родов, отсутствует тромбоцитопения у плода Основная цель терапии ИТП – купирование геморрагического синдрома и достижение безопасного уровня тромбоцитов (не менее 50х10 9 /л), что обеспечивает хорошее качество жизни пациентов и отсутствие спонтанных кровотечений. При количестве тромбоцитов более 30-50,0×10 9 /л и отсутствии геморрагий или геморрагическом синдроме 1-й степени патогенетическая терапия не показана. Больные нуждаются в диспансерном наблюдении; с ангиопротективной целью используют дицинон (этамзилат) по 0,25-0,5г 3-4 раза в сутки внутрь или внутривенно, аскорутин по 1-2 таблетки 3 раза в день внутрь, фитотерапия (настой крапивы) курсами до 1-2 мес. Назначение специфического лечения производят только по особым показаниям (при травме, оперативном вмешательстве, необходимости антикоагулянтной терапии, профессии и образе жизни, связанных с повышенной травматизацией). Специфическую иммуносупрессивную терапию назначают только при снижении уровня тромбоцитов ниже 30-50х10 9 /л и наличии геморрагических проявлений. В качестве терапии первой линии назначаются ГКС (преднизолон в средней суточной дозе 0,5-1 мг/кг). Лечение проводится в течение 2-4 недель или до достижения клинико-лабораторной ремиссии. Эффект терапии обычно проявляется в течение первых дней лечения. Вначале прекращается геморрагический синдром, затем начинается увеличение числа тромбоцитов. Затем снижают дозы и постепенно отменяют кортикостероиды. Возможно использование пульс-терапии метилпреднизолоном (метипред, солюмедрол) в суточной дозе 500-1000мг в течение 3-5 дней или дексаметазон 40мг/сут. в течение 4-х дней – 4 цикла каждые 14 дней. Это уменьшает риск развития побочных эффектов ГКС. У пациентов с тяжелыми, угрожающими жизни кровотечениями, а также для лечения и родоразрешения женщин в качестве терапии может применяться 89 иммуноглобулин в/в (0,4г/кг массы тела в течение 5 дней или 1г/кг в течение 2 дней внутривенно). Терапия 2-ой линии: 1) Спленэктомия назначается при неэффективности ГКС, кратковременном ответе или наличии побочных проявлений на фоне приема ГКС (стероидный диабет, ульцерогенный эффект и др.). Однако после спленэктомии повышается риск инфекционных процессов, возможны тромбозы в системе воротной вены. 2) агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (TPO-R) – препараты неиммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину на тромбоцитах и МКЦ. Препараты этой группы используют при хронических рецидивирующих и рефрактерных формах болезни – ответ 75-90%.Обладают быстрым (1-4 нед) эффектом и удовлетворительным профилем безопасности. Продолжительный эффект ромиплостима может сохраняться после отмены препарата до 5 лет, TPO-R безопасны при длительном применении. Ромиплостим (Энплейт) - препарат для подкожного введения 1 раз в неделю. Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 до 10 мкг/кг массы тела для установления минимальной дозы, повышающей и поддерживающей количество тромбоцитов в интервале от 50,0×10 9 /л до 200,0×10 9 /л. Элтромбопаг (Револейд) используется в таблетированной форме ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. Доза индивидуальна и подбирается постепенно, начиная с 50 мг в сутки; при количестве тромбоцитов менее 50,0х10 9 /л доза элтромбопага повышается до максимальной (75 мг в сутки). При достижении количества тромбоцитов от 50,0×10 9 /л до 150,0×10 9 /л доза Револейда не меняется. Исключается сочетание агонистов тромбопоэтина с антацидами и статинами. Терапия 3-ей линии: – иммуносупрессивная терапия препаратами моноклональных антител - ритуксимаб (Мабтера) 375 мг/м 2 . Частота введения - 1 раз в неделю; длительность курса - 4 введения. Противопоказания: хронический вирусный гепатит В. – другая иммуносупрессивная терапия (азатиоприн, циклофосфамид, винкристин, циклоспорин А и др.). Симптоматическое лечение геморрагического синдрома при тромбоцитопении включает местные и общие гемостатические средства. Применение хлорида кальция и викасола нецелесообразно. Местно широко используют гемостатическую губку, окисленную целлюлозу, адроксон, криотерапию, -аминокапроновую кислоту. Препараты, улучшающие функции тромбоцитов: - ε-аминокапроновая кислота, внутривенно капельно или внутрь в порошках и растворе. Препарат оказывает эффект только в дозе не менее 8,0 г/cут., оптимален дробный прием – 6-8 раз/сут. 90 - Этамзилат натрия или дицинон по 4 мл 12,5% раствора внутривенно или внутримышечно, затем через каждые 6 часов по 2 мл. - Синтетические гормональные противозачаточные препараты (бисекурин, местранол, микрофоллин и др.) купируют и предупреждают маточные кровотечения. Применение данной группы препаратов повышает угрозу тромбозов. - Моносемикарбазон адренохрома (адроксон, адреноксил) – подкожно или внутримышечно по 1 – 2 мл 0,025% раствора 2 – 4 раза в сутки. Местно препаратом орошают кровоточащую поверхность либо на нее накладывают салфетки, смоченные в адроксоне. - Фитотерапия в комплексном лечении оказывает хороший эффект при тромбоцитопатиях. Используют майскую крапиву, тысячелистник, душицу, пастушью сумку, арнику, плоды калины, водный перец. Гемотрансфузии, особенно обильные, резко снижают агрегационные свойства тромбоцитов, нередко приводят к усугублению клинико- лабораторных проявлений. В связи с этим показания к проведению трансфузий должны быть строго ограничены. Тромбоцитопатии характеризуются нарушением функциональных свойств, морфологии и биохимических характеристик тромбоцитов с развитием спонтанных и посттравматических кожно-слизистых кровотечений. Согласно современной классификации тромбоцитопатии подразделяются на две большие группы – наследственные (болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье, тромбастения Гланцмана и др.) и приобретенные (при гемобластозах, витамин-В 12 -дефицитной анемии, при уремии, цинге, заболеваниях печени и др.). Клиническая картина зависит от качественных и количественных дефектов тромбоцитов – тяжесть геморрагического синдрома может значительно варьировать. Чаще всего встречается микроциркуляторный тип кровоточивости, может отмечаться склонность к синячковости при малых и незначительных травмах, на месте сдавливания резинкой; периодические необильные носовые кровотечения, семейные длительные менструации у женщин и др. Диагностика тромбоцитопатий 1. подробный сбор анамнеза больного. Обязательным является составление родословной с тщательным сбором сведений о минимальной кровоточивости у родственников. Важными вопросами являются: первый эпизод кровотечения, наличие кровотечения при прорезывании/смене или экстракции зубов; проводилась ли тонзилэктомия, были ли осложнения в виде длительного кровотечения; кровоточивость десен при чистке зубов; наличие носовых кровотечений (частота/длительность); объем менструации у девочек пубертатного возраста; проводились ли оперативные вмешательства, были ли геморрагические осложнения? 2. общий анализ крови может не иметь отклонений от нормы. Необходимо проводить подсчет тромбоцитов в ручном режиме (по Фонио) с 91 оценкой их размеров и морфологии. Псевдотромбоцитопения может быть следствием склеивания тромбоцитов в пробирке с ЭДТА. Это легко подтвердить, если сделать повторный забор крови в пробирку с цитратом. 3. Скрининговым тестом, указывающим на нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, является удлинение времени капиллярного кровотечения (пробы Дьюка, Айви). 4. С целью исключения болезни Виллебранда необходимо провести исследования фактора Виллебранда (vWF). 5. Оценка функции тромбоцитов (адгезии и аггрегации) при добавлении агониста агрегации (АДФ, эпинефрин, коллаген, арахидоновая кислота, тромбоксан); агглютинация тромбоцитов, индуцированная ристомицином, который активирует связывание vWF с рецепторами тромбоцитов. При тромбоцитопатиях отмечается удлинение времени адгезии и агрегации. Лечение тромбоцитопатий Коррекция диеты: пища должна быть витаминизирована (витамины С, Р, А), исключаются уксус-содержащие блюда, консервированные продукты с использованием салицилатов, также рекомендуется включить в рацион арахис. Исключаются препараты, которые вызывают нарушения свойств тромбоцитов: НПВС, дезагреганты, антикоагулянты. Проводится санация хронических очагов инфекции, лечение сопутствующих заболеваний, вакцинация против гепатита А и гепатита В. При легких местных кровотечениях возможна их остановка путем компрессии тампоном или салфеткой, пропитанных аминокапроновой или транексамовой кислотой. При развитии кровотечений средней и тяжелой степени необходимо системное введение препаратов: антифибринолитические средства (транексамовая кислота), десмопрессин и активированный рекомбинантный фактор свертывания крови VII (новосэвен). Жизнеугрожающие состояния часто требуют переливания тромбоцитов с целью компенсации их врожденной дисфункции. Препаратом выбора является транексамовая кислота. По сравнению с аминокапроновой кислотой она обладает в 8 раз большей антифибринолитической активностью. Доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг перорально 3-4 раза в день или 10 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день. Ее также можно использовать для полоскания рта в случае десневых кровотечений – по 10 мл 5% раствора 4-6 раз в день, в случае заглатывания эквивалентная доза составляет 500 мг. Антифибринолитики противопоказаны при гематурии из-за опасности развития острой почечной недостаточности. Десмопрессин является синтетическим аналогом вазопрессина (антидиуретического гормона). Имеет выраженный прокоагулянтный эффект – повышает концентрацию фактора свертывания крови VIII (FVIII) и vWF в плазме. Назначается при количественном дефиците фактора Виллебранда. Его можно вводить внутривенно, подкожно и интраназально. Стандартная доза составляет 0,3мг/кг (не более 20 мг) внутривенно (или подкожно) или 300 мг интраназально. При терапии десмопрессином может наблюдаться задержка 92 жидкости в организме и гипонатриемия, поэтому в течение 24-х часов после введения препарата пациентам рекомендуется ограничить объем потребляемой жидкости. 4.2 Врожденные и приобретенные коагулопатии Гемофилия – это врожденное нарушение плазменного гемостаза, возникающее в результате дефицита или отсутствия фактора свертывания крови VIII (FVIII), фактора свертывания крови IX (FIX) или фактора свертывания крови XI (FXI). Соответственно выделяют 3 вида заболевания – гемофилия A, гемофилия В и гемофилия С соответственно. Этиология и патогенез Гемофилия передается по Х-сцепленному рецессивному пути наследования (ген локализуется в половой хромосоме Х (Х h ). Примерно у 70% пациентов имеется положительный семейный анамнез по заболеванию. Причиной гемофилии являются мутации гена, кодирующие FVIII, FIX или FXI. В 30-35% случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза Эпидемиология Распространенность гемофилии в общей популяции составляет 1:10 000 населения. Гемофилия А встречается чаще и составляет 80-85% общего числа случаев. Большинство пациентов с гемофилией – мужчины. Мужчина, больной гемофилией с хромосомным набором Х h Y, не передает дефектную хромосому Х h своим сыновьям. Ее наследуют все дочери (получают Х h -хромосому от отца и Х-хромосому от здоровой матери), являясь носителями патологической хромосомы, женщины передают ее половине своих сыновей (приложение, рис.20). Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца (с гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой не активен (болезнь Шерешевского-Тёрнера и др.). У некоторых женщин, являющихся носительницами мутаций генов FVIII или FIX, также могут быть клинические проявления гемофилии. Клиническая картина гемофилии характеризуется кровоточивостью гематомного типа, которая развивается спонтанно или связана с какой-либо травмой (как бытовой, так и хирургической). Клинические проявления гемофилии представлены в таблице 19. Таблица 19 Клинические проявления гемофилии Виды кровотечений/кровоизлияний Частота выявления, % Типичные 93 Кровоизлияния в крупные суставы конечностей (гемартрозы) 90 Гематомы (кровоизлияния в мышцы и/или мягкие ткани) 20-40 Кровотечения из слизистых оболочек (носовые, десневые) 10 Гематурия 5-10 Жизнеугрожающие: в ЦНС 5 в ЖКТ 5 В области шеи/горла 2-4 Забоюшинные гематомы 2-5 Классификация гемофилии по степени тяжести Клинические проявления зависят, как правило, от уровня активности фактора в крови (норма 50-150%), однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания. Тяжелая форма (уровень фактора свертывания в крови < 1% от нормы). Возможно наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки. Характерно появление геморрагического синдрома на первом году жизни с начала активного периода у ребенка (гематомы мягких тканей, посттравматические кровотечения из слизистых, гемартрозы). Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые и тазобедренные. Форма средней тяжести (уровень фактора свертывания в крови от 1% до 5%). Первые признаки, как правило, развиваются после первого года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже возникают кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурии. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек. Легкая форма (уровень фактора свертывания в крови >5%) может не проявляться на протяжении всей жизни. Геморрагический синдром обычно возникает вследствие значительных травм или при хирургическом лечении. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается редко. Черепно-мозговая травма у пациентов с гемофилией может сопровождаться развитием внутричерепного кровоизлияния. Травма спины может привести к кровоизлиянию в спинномозговой канал. Кроме того, возможны спонтанные кровоизлияния в ЦНС. Признаками внутричерепного кровоизлияния являются: сохраняющаяся и нарастающая головная боль, сонливость, немотивированное беспокойство или заторможенность, повторная рвота или срыгивание, другая очаговая или общая неврологическая симптоматика. У детей первых месяцев жизни возможны кровоизлияния с минимальными симптомами или бессимптомные. Даже минимальные 94 кровоизлияния в ЦНС являются жизнеугрожающими, требуют экстренной госпитализации, интенсивной заместительной терапии и незамедлительного проведения КТ или МРТ головного мозга. Острые кровотечения из ЖКТ могут проявляться в виде кровавой рвоты, рвоты «кофейной гущей» с прожилками крови, кровянистого стула или мелены. Характерна резкая слабость, учащение пульса, падение АД, сухость во рту, бледность кожи. Кровотечения из ЖКТ развиваются, как правило, на фоне сопутствующей патологии ЖКТ: язвенная болезнь, эрозии, воспалительные заболевания кишечника и др. Такие кровотечения являются жизнеугрожающими, требуют экстренной госпитализации и немедленного проведения адекватной заместительной терапии. |