2015 Бронхиальная астма Коршунова Урясьев Панфилов. Учебное пособие Москва, 2015 удк 616. 248 Ббк 52. 12 К705
 Скачать 1.53 Mb.
|
|
Препараты контроля Длительнодействующие β 2 -агонисты (формотерол, сальметерол, вилантерол) и короткого, пролонгация действия которых достигается полупроницаемыми осмолярными системами (сальбутамол СК, вольмакс, сальтос). Механизм действия ДДБА связан с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, уменьшением сосудистой проницаемости, угнетением высвобождения медиаторов из тучных клеток и 74 базофилов, с чем, по-видимому, связан небольшой противовоспалительный эффект. Формотерол является полным агонистом β 2 - адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 1-3 минуты после ингаляции) и его продолжительностью более 12 часов, вилантерол – селективный агонист β2- адренорецепторов 24 –часового действия, так же с эффектом быстрого начала, тогда как сальметерол представляет собой частичный β2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 20-30 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). Формотерол обладает дозозависимым эффектом – при увеличении дозы происходит более выраженная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного применения позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать формотерол в качестве бронходилататора по потребности. В последние годы доказано, что добавление ДДБА в схему лечения КС позволяет достичь лучшего эффекта, чем просто увеличение дозы КС в два раза при недостаточной эффективности средних доз. Это обстоятельство связано с синергизмом действия двух этих классов препаратов, в результате которого ИГКС усиливают бронхорасширяющее действие β 2 -агонистов, а последние потенцируют противовоспалительную активность ИГКС, что и позволяет использовать их в более низкой дозе. Метилксантины Теофиллин – активный релаксант гладкой мускулатуры бронхов и, следовательно, обладающий бронходилатирующим действием. Этот эффект зависит от концентрации вещества в плазме. И хотя у некоторых больных БА теофиллин оказывает бронходилатирующее действие в концентрации 5мг\л, у большинства пациентов отчетливая бронходилатация наблюдается только при концентрации препарата в плазме выше 10 мг\л. В диапазоне между 10 и 20 мг/л и, возможно, при более высоком уровне отмечается линейная связь между 75 концентрацией теофиллина в плазме и его бронхорасширяющим эффектом. Теофиллин обладает и другими фармакологическими свойствами, которые могут внести свой вклад в его лечебное действие при БА. Он стимулирует бронхиальную мукоцилиарную активность и восстанавливает нарушенный при БА клиренс; он также снижает повышенную проницаемость микрососудов слизистой дыхательных путей. Фармакологические эффекты теофиллина при БА сравнимы с таковыми у симпатомиметических препаратов, причем принято считать, что их бронхорасширяющая активность суммируется. Однако, они отличаются по влиянию на бронхиальную реактивность, спровоцированную аллергеном, и по побочным эффектам. Теофиллин оказывает минимальное угнетающее действие на бронхоконстрикцию немедленного типа после воздействия аллергена, но вызывает почти полную блокаду замедленной астматической реакции. Молекулярные и клеточные механизмы, посредством которых теофиллин оказывает свое антиастматическое действие, недостаточно изучены. Предполагают участие антагонизма или ингибирования мобилизации внутриклеточного кальция, однако это еще нуждается в доказательстве. Теофиллин также ингибирует фосфодиэстеразу и блокирует аденозиновые рецепторы, но остается неясной связь этих эффектов с терапевтическим действием. Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ИГКС, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл, а также для лечения и профилактики ночных симптомов БА однократно на ночь. Побочные эффекты весьма многочисленны: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение (плохой сон); гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия (обычно возникает при концентрации теофиллина в плазме более 20 мкг/мл), эпилептические припадки (при концентрации в плазме более 30 мкг/мл). Как правило, при концентрации 76 препарата в плазме менее 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не наступают, поэтому в начале лечения и при появлении нежелательных эффектов рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации теофиллина в плазме и поддерживать ее в пределах 5-15 мкг/мл. В начале лечения энтеральными формами теофиллина большинство больных испытывает некоторые кофеиноподобные симптомы, включающие раэдражительность и тошноту. Эти симптомы обычно исчезают через несколько дней, поэтому лучше всего начинать лечение с субоптимальной дозы теофиллина и постепенно увеличивать ее до достижения терапевтического уровня в пределах от одной до двух недель. Требуемая доза теофиллина должна снижаться при: заболеваниях печени правожелудочковой недостаточности вирусных инфекциях с лихорадкой назначении пропранолола назначении эритромицина назначении аллопуринола (в высоких дозах) назначении циметидина Увеличиваться : у детей (но не в неонатальном периоде) при курении сигарет при курении марихуаны при диете с высоким содержанием протеинов и низким содержанием углеводов при назначении фенобарбитала при назначении фенитоина. Длительно действующий холинолитик Тиотропия бромид в форме респимат. Антимускариновый препарат длительного действия. Расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей за счет ингибирования М3 рецепторов. Бронходилатирующий эффект сохраняется не менее 24 часов. 77 Препараты неотложной помощи Ингаляционные КДБА Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек), тербуталин. Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией β 2 -адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки. КДБА рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики БА физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) БА. Выбор симпатомиметического средства определяется несколькими критериями: эффективностью лекарства, продолжительностью его действия, селективностью в отношении β 2 -адренергических рецепторов, его побочными эффектами, способом применения и стоимостью. Ингаляционные симпатомиметики короткого действия (фенотерол, сальбутамол, тербуталин) рекомендуется использовать эпизодически для купирования нетяжелых приступов удушья и затруднений дыхания. Примерные дозы этих лекарств, оказывающие равный эффект, следующие: 400 мкг фенотерола 400 мкг сальбутамола 750 мкг тербуталина Пациенты должны быть предупреждены, что увеличение дозы симпатомиметика - неподходящий и иногда рискованный способ справиться с ухудшением течения болезни. Больным следует ограничивать использование симпатомиметиков короткого действия до 3-4 раз в сутки (6-8 ингаляций). Они должны осознавать, что, если им требуется большее количество ингаляций, следует обратиться к врачу. Побочные эффекты симпатомиметических средств связаны с их стимулирующим действием на β-адренергические рецепторы тканей и органов помимо бронхиальных. Симпатомиметические 78 вещества могут вызывать мышечный тремор и беспокойство путем стимуляции β-адренергических рецепторов скелетных мышц. Они также могут вызывать тахикардию за счет стимуляции сердечных β-рецепторов. Этот побочный эффект чаще наблюдается при назначении неселективных β- адренергических агонистов, хотя некоторое количество β 2 - рецепторов имеется также и в сердечной мышце. Β2- адренергические вещества могут вызывать гипокалиемию, особенно, когда их назначают парентерально или внутрь в высоких дозах. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность. М-холинолитики. Бронходилатирующий эффект антихолинергических веществ обусловлен антагонистическим влиянием на связывание выделяющегося из окончаний блуждающего нерва ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры бронхов. В различной степени ипратропиум и окситропиум могут блокировать также реакцию бронхов на провоцирующее введение гистамина, ацетилхолина, воздействие физической нагрузки, холодного воздуха и аллергенов. Практически невозможно установить, связано ли это с бронходилятирующей способностью или блокадой вагусных бронхоконстрикторных рецепторов. Ипратропиум и окситропиум являются активными бронходилятаторами, причем, активность последнего несколько выше. По сравнению с симпатомиметиками, начало бронходилятации после ингаляции отмечается позднее, и у большинства больных БА максимальный эффект холинолитических препаратов несколько ниже, чем у более селективных симпатомиметиков. Некоторые больные БА сравнительно резистентны к симпатомиметикам или испытывают слишком много нежелательных эффектов при ингаляционном применении даже наиболее селективных препаратов. Лечение местными ингаляционными антихолинергических препаратов у таких пациентов может иметь заметные преимущества. Эти препараты являются препаратами выбора у 79 больных пожилого возраста, младшего детского возраста и пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Нежелательных эффектов при использовании этих препаратов практически нет, за исключением сухости во рту и горьковатого вкуса. Редко ощущение прилива крови, легкости в голове, трудности при мочеиспускании, нарушение зрения. Системные кортикостероиды. Этот пункт мы освещать не будем, так как о СКС было сказано выше. Метилксантины короткого дейсивия Они играют вспомогательную роль в купировании приступов БА, так как в целом менее эффективны, чем ингаляционные β 2 -агонисты. Назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен. Данная группа препаратов обладает значительными побочными эффектами. Очень осторожно нужно назначать короткие ксантины больным, уже получающим препараты с медленным высвобождением теофиллина. Препараты других групп Антигистаминные препараты. Эта группа не является препаратами выбора при лечении БА. Их применение обосновано при сочетании БА с ринитом, поллинозом, атопическими дерматитами. Из этой группы возможно применение препаратов кетотифенового ряда. Классическим антигистаминным средством с некоторой противоаллергической активностью, используемым для профилактики БА, является кетотифен. Кетотифен предохраняет от бронхоспазма, вызванного аллергеном, воздействуя как на немедленную, так и на позднюю реакции. Главный побочный эффект этой группы - седативное действие. Оно больше выражено у взрослых и обычно проходит через несколько недель от начала лечения. Другой побочный эффект, связанный с антигистаминным действием, - стимуляция аппетита и увеличение веса. Препарат назначается в начальной дозе 1 мг 80 вечером однократно у взрослых и 0,5 мг детям до 5 лет. После недели приема дозу прибавляют до 1 мг утром и вечером, для детей – 0,5 мг утром и вечером. Оптимальный период назначения препарата – 6 недель. Эффект наблюдается через 1-2 недели с начала приема препарата. Возможно применение селективных антагонистов периферических гистаминовых Н 1 -рецепторов. Все препараты данной группы суточного действия с дозировкой от 10 до 20 мг. Наиболее часто используемая дозировка 10 мг. Побочные действия – сонливость, головные боли, однако выражены они не сильно. Практически, все препараты этой группы влияют на интервал QT (кроме кестина). Это надо учитывать при назначении их совместно с ксантинами, макролидами, другими препаратами. Отхаркивающие средства При нарушении бронхиального дренажа кашель является важным компонентом компенсаторной реакции и требует применения отхаркивающей терапии. Лекарственные средства, усиливающие выделение мокроты, можно разделить на несколько групп: Средства, стимулирующие отхаркивание. Рефлекторно-действующие препараты. К ним относятся препараты термопсиса, истода, алтея, солодки и некоторых других лекарственных растений, таких как бензоат натрия, терпингидрат, ликорин. Препараты этой группы при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливает секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. Поскольку действие таких препаратов непродолжительно, а повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-4 часа). Действующим началом отхаркивающих средств растительного происхождения являются алкалоиды и сапонины. Препараты этой группы способствуют регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и отхаркиванию за счет 81 перистальтических сокращений бронхиальной мускулатуры, повышению активности мерцательного эпителия. Препараты резорбтивного действия. К ним относятся натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие солевые препараты, которые выделяются бронхами, увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают отхаркивание. Йодсодержащие препараты также стимулируют расщепление белков мокроты при наличии лейкоцитарных протеаз. Муколитические (секретолитические) препараты. Они включают в себя муколтин и ацетилцистеин. Механизм действия отдельных представителей группы различен, поэтому муколитики обладают разной эффективностью при различных видах мокроты. Механизм действия ацетилцистеина основан на разрыве дисульфидных связей белков мокроты. При этом макромолекулы становятся менее полимеризованными, а мокрота менее вязкой. Муколитический эффект выраженный и быстрый. Муколитики группы ацетилцистеина обладают и антиоксидинтным действием (особенно флуимуцил). К муколитическим препаратам нового поколения относятся мукорегуляторы: бромгексин (бисольван) и лазолван (амброксол) с выраженным отхаркивающим эффектом. Важной особенностью данных препаратов является их способность нормализовать состав слизи и секрецию сурфактанта. Оказывая положительное влияние на сурфактант, бромгексин и лазолван опосредованно повышают мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) дают выраженный отхаркивающий эффект. Препараты назначают до 40-60 мг в сутки. Антибиотики Применение данной группы препаратов у больных БА долго ставилось под сомнение. Лишь в последних пересмотрах GINA они введены в реестр лечения пациентов с БА. Критерии назначения антибиотиков у больных БА – присоединение нейтрофильного воспаления. Если у больного отмечаются подъем температуры, появление гнойной мокроты, изменение 82 гемотологических показателей (лейкоцит оз, повышение СОЭ, левый сдвиг), то в лечение добавляются антибиотики. Их назначение дает возможность стабилизировать течение БА без прибавления дозы СКС и ИГКС. Встает вопрос: какая группа антибиотиков должна использоваться? Не рекомендуется назначение антибиотиков пенициллинового ряда, с осторожностью нужно пользоваться цефалоспоринами. Антибиотиками выбора у больных БА являются антибиотики группы макромедов (особенно азитромицины). Сегодня методы альтернативной медицины не могут быть рекомендованы по уровню доказательности А. Но такие методики как: акупунктура, гомеопатия, психотерапия, физиотерапия имеют право на жизнь, если используемый метод может помочь хотя бы одному больному. Очень важно использование дыхательных методик при сочетании БА и гипервентиляционного синдрома. Ступенчатая терапия Выше мы рассмотрели основные группы препаратов для постоянного лечения БА и снятия приступов. Но каждая ступень тяжести требует своего подхода к лечению. Ведь недаром в документах GINA введены два термина: «степень тяжести» и «степень лечения», т.е. БА легкой степени при обострении требует доз препаратов, соответствующих средней или даже тяжелой БА, а после стихания обострения больной вновь возвращается к своим ранее установленным дозам. Следовательно, при обострении БА количество и частота приема лекарств увеличиваются (ступень вверх), а при стихании – уменьшаются (ступень вниз) (табл. 5). Чем тяжелее БА, тем выше ступень. Наименьшая тяжесть течения БА соответствует ступени 1, а наибольшая – ступени 4. 83 Таблица 5 Подход к лечению БА у взрослых и детей старше 12 лет, основанный на контроле симптомов и минимизации будущих рисков Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 Шаг 5 Рассмотреть дополнительно: - оптимизация дозы ИГКС/ДДБА - анти IgE - АЛТР/теофиллин - тиотропиум - бронхиальная термопластика -высокогорная терапия Средние/ высокие дозы ИГКС/ДДБА Низкие дозы ИГКС/ДДБА Низкие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС? АЛТР Низкие дозы теофиллина Средние/высокие дозы ИГКС+АЛТР (или+теофиллин) Высокие дозы ИГКС+АЛТР (или+теофил- лин Добавить низкие дозы СКС КДБА по потребности КДБА по потребности или низкие дозы ИГКС/формотерол Ступень 1. Легкое интермиттирующее течение БА. Длительная терапия низкими дозами противовоспалительных препаратов (ИГКС) показана этим больным только при наличии факторов риска. Во все других случаях лечение включает профилактический прием ингаляционных β 2 -агонистов по необходимости (перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном). Как альтернатива ингаляционным КДБА могут быть предложены антихолинергические препараты, пероральные КДБА или теофиллины короткого действия, хотя эти препараты начинают действие позднее, и\или у них выше риск развития побочных эффектов. Ступень 2. Легкое персистирующее течение БА. Больные нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме лекарств. Ежедневно ИГКС 200-300 мкг или кромгликат натрия, или недокромил, или АЛТР. Если симптомы персистируют, несмотря на начальную дозу ИГКС, и 84 врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу ингаляционных препаратов следует увеличить от 200-300 до 500 мкг в день бекламетазона или эквивалентного препарата. Возможна альтернатива увеличению дозы ИГКС, особенно для контроля ночных симптомов БА, добавление (к дозе 200-500мкг ИГКС) бронходилататоров пролонгированного действия на ночь. Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах короткого действия, то следует перейти на ступень 3. Ступень 3. Течение средней тяжести. Больным необходим ежедневный прием профилактических противовоспалительных препаратов для установления и поддержания контроля над БА. Доза ИГКС должна быть на уровне 500-1000 мкг бекламетазона или другого препарата в эквивалентной дозе. Показано назначение сухой пудры через специальные устройства (циклохалер). Дозированные аэрозоли рекомендуется вдыхать через спейсер. Бронходилататоры длительного действия могут быть также назначены в добавление к ингаляционным кортикостероидам, особенно для контроля ночных симптомов. На этой ступени надо проводить терапию комбинированными средствами. Использование фиксированных комбинаций: Не менее эффективно, чем прием каждого препарата из отдельного ингалятора, Более удобно для больных, Улучшает выполнение пациентами назначений врача (compliance) Гарантирует применение не только бронходилататора, но и противовоспалительного препарата – ИГКС. Существующие на сегодняшний день фиксированные комбинации ИГКС+ДДБА: Флутиказона пропионат + сальметерол (серетид, тевакомб) Будесонид + формотерол (симбикорт) Бекламетазон + формотерол (фостер) 85 Мометазон + формотерол (зинхейл) Флютиказон фуроат + вилантерол (релвар) К уже имеющейся терапии, при отсутствии контроля, можно добавлять теофиллины длительного действия, блокаторы лейкотриеновой системы. При назначении теофиллинов длительного действия необходимо мониторировать его концентрацию, обычный диапазон терапевтической концентрации 5 мкг/мл. Купировать симптомы следует КДБА или альтернативными препаратами. При обострениях применяют курс пероральных КС. Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах или падением показателя ПСВ, то следует перейти на ступень 4. Ступень 4. Тяжелое течение. У этих больных полностью контролировать БА не удается. Целью лечения становится достижение лучших возможных результатов: минимальное количество симптомов, минимальная потребность в КДБА, лучшие возможные показатели ПСВ, минимальный разброс ПСВ и минимальные побочные явления, вызванные приемом препаратов. Первичное лечение включает высокие дозы ИГКС (более 1000 мкг в день бекламетазона или другого препарата в эквивалентной дозе) в виде сухой пудры или дозированных аэрозолей через спейсер. В добавление к ИГКС рекомендуются бронходилататоры длительного действия. Можно попробовать применить антихолинергический препарат длительного действия (тиотропиум бромид в форме респимат), особенно больным, которые отмечают побочные явления от β 2 -агонистов, блокаторы лейкотриеновой системы. Для облегчения симптомов следует использовать КДБА по потребности, но не чаще 3-4 раз в сутки. Обострение может потребовать применения пероральных КС. Ступень 5. На следующей ступени лечения возможно применение |