Хз что там. Учебное пособие Прочитанные профессором Зиганшиным А. У. и записанные студентом Хабировым Р. А
 Скачать 2.52 Mb.
|
|
ЛЕКЦИЯ № 13. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца. Средства, применяемые при инфаркте миокарда. Антиатеросклеротические средства. Антиангинальные средства Angina pectoris («грудная жаба») – стенокардия, ИБС, недостаток коронарного кровообращения. Основные симптомы: сильная внезапная загрудинная боль в области сердца; боль, иррадиирующая в левую руку, лопатку, плечо. Патофизиологическая основа ИБС: несоответствие количества необходимого О 2 имеющемуся Причины: 1. ↓ поступления О 2 в миокард (коронарный атеросклероз, вазоспазм) 2. ↑ потребности миокарда в О 2 (физическая нагрузка, стресс) 3. чаще бывает и 1, и 2! Механизм действия лекарств: ● ↑ доставки О 2 в миокард (расширение сосудов, удаление тромбов) ● ↓ потребности миокарда в О 2 (↓ преднагрузки, постнагрузки, ЧСС и сократимости) – ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ 123 Типы стенокардии: 1. Стенокардия напряжения (типичная, классическая, стабильная) – атеросклероз коронарных сосудов при ↑ физической нагрузке, стрессе → может привести к инфаркту миокарда. 2. Стенокардия покоя (нестабильная, предынфарктное состояние) – атеросклероз + тромбоз и эмболия без нагрузки → может привести к инфаркту миокарда. 3. Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) – спазм коронарных сосудов, часто, в пубертате. Классификация антиангинальных средств: 1. Органические нитраты и нитриты: нитроглицерин препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак, тринитролонг) изосорбида динитрат (ИСДН) изосорбида мононитрат (ИСМН) амилнитрит 2. Блокаторы Ca 2+ -каналов: нифедипин амлодипин дилтиазем 3. Бета-адреноблокаторы: пропранолол метопролол талинолол 4. Коронарорасширяющие средства миотропного действия: дипиридамол папаверин 124 Органические нитраты Механизм действия: связано с образованием свободных радикалов – оксида азота (NO) – короткоживущий вездесущий эндогенный медиатор. ❖ NO активирует цитозольную гуанилатциклазу ❖ ↑ уровень цГМФ ❖ ↑ активность цГМФ-зависимой протеинкиназы ❖ ↓ уровень Са 2+ внутри клетки ❖ расслабление ГМК сосудов Органические нитраты образуют NO в тканях под действием ферментов. Активность этих ферментов выше в венах и крупных артериях, поэтому действие нитратов более выражено в этих сосудах. 1. ПРЕДнагрузка, или нагрузка объемом. Она определяется объемом крови, поступающей в тот или иной отдел сердца. 2. ПОСТнагрузка, или нагрузка сопротивлением. Она определяется сопротивлением, которое должен преодолеть тот или иной отдел сердца в момент сокращения. Фармакологические эффекты: Расширение периферических сосудов: расширение вен более выражено, чем расширение артерий, поэтому преднагрузка ↓ более значимо, чем постнагрузка; ↓ преднагрузки и постнагрузки ведет к ↓ работы миокарда, а значит ↓ потребности в О 2 Влияние на коронарный кровоток: расширяют крупные эпикардиальные сосуды; интенсифицируют (увеличение напряженности) коллатеральный кровоток; улучшают субэндокардиальный кровоток; снимают спазм коронарных сосудов; однако мало влияния на общий коронарный кровоток при классической ИБС из-за атеросклероза сосудов. 125 Фармакокинетика: НГ и ИСДН при приеме внутрь быстро разрушаются в печени, поэтому принимаются под язык ИСДН превращается в активный метаболит – ИСМН ИСМН может применяться внутрь Органические нитраты выделяются почками в виде водорастворимых денитрированных производных и нитритов Пути введения: НГ и ИСДН таблетки под язык или спрей, эффект в течение 1 – 2 минут НГ в/в при стенокардии покоя и инфаркте ИСМН, ИСДН и НГ длительного действия (таблетки, пластинки за щеку, накожные аппликации) – для профилактики, действие до 4 – 6 – 8 и более часов Амилнитрит – газ, ингаляционно, 3 – 5 минут Привыкание: Привыкание (толерантность) возникает при постоянном длительном применении любых органических нитратов Профилактика – «безнитратные окна» (ночью) на как минимум 8 часов, то есть это время, в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается Побочные эффекты: ортостатический коллапс рефлекторная тахикардия сильная головная боль головокружение тошнота, рвота приливы потеря сознания В большинстве случаев эти эффекты возникают на несколько первых приемов нитратов, после этого исчезают, но антиангинальный эффект остается. 126 Блокаторы Са 2+ -каналов (БКК) По химической структуре подразделяются на: Бензотиазипины – дилтиазем Дигидропиридины – нифедипин, амлодипин Фенилалкиламины – верапамил (↓ сокращение миокарда) – применяется реже Механизм действия: Блокада медленных (L-типа) и/или потенциал-зависимых (Т-типа) Са 2+ -каналов → ↓ поступления ионов Са 2+ внутрь клетки → ↓ сократимости и проводимости миокарда, ЧСС → расширение коронарных сосудов → расширение периферических артерий → ↓ ПОСТнагрузки, АД Фармакологические эффекты: ↓ потребность миокарда в О 2 → ↓ ПОСТнагрузка, АД, ЧСС, сократимость ↑ доставки О 2 в миокард → улучшение коронарного кровотока, ↓ агрегации тромбоцитов оказывают антиаритмическое и гипотензивное действие Фармакокинетика: все БКК могут применяться внутрь, некоторые парентерально интенсивно метаболизируются при первичном прохождении через печень, активно связываются с белками крови после приема внутрь начинают действовать в течение 30 минут период полужизни – несколько часов Побочные эффекты: относительно редки, являются продолжением терапевтических эффектов: угнетение сократимости миокарда, СН брадикардия АВ-блокада остановка сердца 127 Бета-адреноблокаторы Атенолол, Метопролол, Пропранолол, Талинолол Механизм действия и эффекты: ● угнетают бета-1-АР сердца → вызывают отрицательные ино-, хронотропный эффекты ● ↓ потребность миокарда в О 2 ● улучшение питания миокарда из-за ↓ ЧСС Побочные эффекты: опасное кардиодепрессивное действие при СН, особенно при сочетании с БКК с осторожностью у больных с диабетом неселективные бета-адреноблокаторы противопоказаны при БА, беременности Миотропные вазодилататоры Дипиридамол: Угнетает метаболизм аденозина → происходит его накопление. Аденозин – естественный вазодилататор коронарных сосудов У здоровых людей вызывает ↑ коронарного кровотока Может применяться при вазоспастической стенокардии У больных стенокардией напряжения противопоказан, так как вызывает «синдром обкрадывания» Механизм развития «синдрома обкрадывания» при применении дипиридамола: ● Ишемия → ↑ концентрации аденозина в месте ишемии → локальное расширение сосудов, интенсификация коллатерального кровообращения, ↓ явлений ишемии. ● Введение дипиридамола → ↑ количества аденозина во всем миокарде → расширение сосудов всех участков миокарда → ↑ кровотока в здоровых участках → обеднение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда → ↑ явлений ишемии. 128 Валидол: коронарорасширяющий препарат рефлекторного действия содержит ментол → раздражает холодовые рецепторы подъязычной области → рефлекторное расширение коронарных сосудов этот рефлекс есть у 15% населения изначально, но к 20 – 25 годам он исчезает действие препарата слабое и непостоянное за счет отвлекающего эффекта и суггестии (внушения) может уменьшить боль, не устраняя ишемию миокарда Таблица 6. Влияние нитратов одних или в комбинации с бета-блокаторами (ББ) или блокаторами кальциевых каналов (БКК) Параметр гемодинамики Только нитраты Только ББ или БКК Нитраты + ББ или БКК ЧСС Рефлекторное повышение Снижение Снижение Постнагрузка Снижение Снижение Снижение Преднагрузка Снижение Повышение Нет влияния или снижение Сократимость Рефлекторное повышение Снижение Нет влияния Средства, применяемые при инфаркте миокарда (ИМ) ИМ, как правило, сопровождается очень сильными болями в области сердца, сердечными аритмиями, СН, ↓ АД. Частой причиной бывает тромбоз и эмболия коронарных артерий. Основные мероприятия при ИМ направлены на: 1. устранение боли (в/в введение морфина или другого наркотического анальгетика (фентанил, промедол)) и средство для наркоза – закись азота; 2. хороший обезболивающий эффект дает нейролептанальгезия – таламонал; 129 3. устранение аритмий (в/в капельное введение лидокаина при желудочковых тахиаритмиях; для длительной профилактики аритмий лидокаин вводить не рекомендуют); 4. возможное устранение или уменьшение ишемии миокарда (фибринолитики); 5. для восстановления нарушенной гемодинамики при соответствующих показаниях используют сердечные гликозиды (строфантин), вазопрессорные средства (норадреналин, мезатон); 6. нитроглицерин (НГ) в/в, если нет выраженной гипотензии); 7. ↓ потребности миокарда в О 2 (нитраты, атенолол); 8. предупреждение нового ИМ (антиагреганты, антикоагулянты (гепарин), бета-адреноблокаторы). В острую фазу ИМ рекомендуют, начиная с первых часов, назначать: О 2 ; в/в медленное введение морфина (5 мг в 10 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида); ацетилсалициловую кислоту (аспирин) внутрь 160 – 325 мг 1 раз в день; по показаниям в/в фибринолитическое средство (алтеплаза, стрептокиназа); в/в введение НГ при отсутствии выраженной гипотензии; при желудочковой тахиаритмии или экстрасистолии – в/в капельное введение лидокаина; при удовлетворительных ЧСС и АД – медленное (в течение 5 минут) в/в введение атенолола: ↓ смертность; по-видимому, имеют значение ↓ потребности сердца в О 2 ; перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда, антиаритмическое действие. При кардиогенном шоке бета-адреноблокаторы противопоказаны. В дальнейшем для профилактики нового ИМ продолжают назначать ацетилсалициловую кислоту, β-адреноблокаторы, нитраты, а также применяют ингибиторы АПФ, при выраженном атеросклерозе – статины. 130 Противоатеросклеротические или гиполипидемические, или антигиперлипидемические средства Триглицериды (ТГ) и холестерин (ХС) являются необходимыми веществами для нормальной жизнедеятельности организма, так как триглицериды представляют собой источник энергии, а холестерин – строительный материал для мембран клеток. Оба липида нерастворимы в воде, и в водной среде лимфы и крови они транспортируются в виде липида, окруженного оболочкой из фосфолипидов и белка, – липопротеины (ЛП). Классификация ЛП: Хиломикроны (ХМ) – (d = 80 – 500 нм) – шаровидные образования, содержащие в основном ТГ. ЛПОНП – мало атерогенны, т.к. их большой размер (d = 30 – 80 нм) предупреждает их проникновение в сосудистую стенку. ЛПНП – (d = 18 – 25 нм) – способны легко проникать в стенки поврежденных артерий и в основном являются причиной развития атеросклероза – атерогенны. ЛПВП – (d = 5 – 12 нм) – подвергаются метаболизму, антиатерогенны – осуществление обратного транспорта ХС из сосудов, органов и тканей, переводя его в другие ЛП или транспортируя прямо в печень с последующим удалением из организма через желчь, желчевыводящие пути и кишечник. Эпидемиология: сильная положительная корреляция между уровнем ЛПНП в плазме и атеросклерозом коронарных артерий; частота и тяжесть значительно повышается при наличии других факторов риска – курении, гипертензии, диабета; ↓ уровня ЛПНП и ↑ ЛПВП замедляет процесс коронарного атеросклероза. Цели гиполипидемической терапии: ↓ уровня атерогенного ЛПНП; коррекция гипертриглицеридемии; ↑ уровня антиатерогенного ЛПВП. 131 Классификация: 1. Секвестранты желчных кислот холестирамин (колестирамин), колестипол, гуарем 2. Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим-А редуктазы) ловастатин, правастатин, симвастатин 3. Фибраты клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил 4. Препараты никотиновой кислоты ниацин, никофураноза 5. Препараты разных групп гепариноиды, антиоксиданты, ангиопротекторы Секвестранты желчных кислот Механизм действия: анионообменные смолы назначаются внутрь не всасывается связывают (секвестрируют) желчные кислоты (ЖК) → удаляют их из организма → это нарушает кишечно-печеночную циркуляцию ЖК → дефицит ЖК в печени приводит к мобилизации ЛПНП и ↓ их концентрации Рис. 10. Механизм действия секвестрантов желчных кислот 132 Особенности: требуются высокие дозы выраженные диспептические расстройства, запор нарушение нормального пищеварения нарушение всасывания других лекарств Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы – статины Механизм действия: 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза (ГМГ-КoA- редуктаза) является ключевым ферментом синтеза холестерина (ХС) ингибирование этого фермента → дефицит ХС в печени → синтез гепатоцитами рецепторов ЛПНП → ↑ рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП → ↓ уровень ЛПНП в плазме крови Особенности: применяется один раз в день, обычно хорошо переносятся побочных эффектов мало самое серьезное – миопатия (↑ в крови креатинфосфокиназы) статины нельзя комбинировать с фибратами, которые также вызывают сходную миопатию Фибраты Механизм действия: не до конца изучен: может включать угнетение ГМГ-КоА-редуктазы; а может ↑ активность липопротеинлипазы → ускорение превращения ЛПОНП в ЛППП (ЛП промежуточной плотности – это между ЛПОНП (на 55% состоят из ТГ) и ЛПНП) → ускоряется катаболизм ЛППП → ↓ содержания ЛПОНП и ЛППП в плазме крови. Особенности: ↓ уровень триглицеридов (ТГ), в меньшей степени – ЛПНП; несколько ↑ уровень ЛПВП интенсивно связываются с белками крови побочные эффекты: диспепсия миозиты образование камней в желчном пузыре 133 Никотиновая кислота (НК) Механизм действия: НК ингибирует триглицеридлипазу в жировых клетках → ↓ образование ЖК из ТГ → ↓ поступление ЖК в печень → ↓ образование ТГ в печени → нарушается синтез ЛПОНП (на 55% состоят из ТГ) НК угнетает синтез ЛПОНП и их выход из печени → ↓ уровень ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП При этом никотиновая кислота ↑ уровень ЛПВП → ↓ катаболизм ЛПВП Особенности: Высокая эффективность НК оказывает выраженное противоатеросклеротическое действие лишь в больших дозах – несколько десятков грамм в сутки. Это действие связано не связано с витаминной активностью НК (никотинамид не обладает гиполипидемическими свойствами) Много побочных эффектов: диспепсия гиперемия лица, рук (связана с образованием ПГI 2 ; может быть уменьшена предварительным приемом ацетилсалициловой кислоты) приливы гипотензия |