Хз что там. Учебное пособие Прочитанные профессором Зиганшиным А. У. и записанные студентом Хабировым Р. А
 Скачать 2.52 Mb.
|
|
Активный транспорт – проникновение ЛС сквозь клетку независимо от градиента концентрации: обеспечивает переносчик (транспортер); требуется энергия на работу переносчика; движение только в одну сторону – извне вовнутрь; очень специфичен, необходимо высокое сродство вещества и переносчика; количество переносчика определяет насыщаемость (максимум), когда задействованы все имеющиеся в наличии переносчики. Пример: всасывание белков и комплекса цианокобаламина (витамин В 12 ) с внутренним фактором Касла. ● Пиноцитоз – захват ЛС клеткой с образованием псевдоподий, очень редко (аналогично таковому у амеб). Характеристики всасывания в ЖКТ: ● Всасывание ЛС в ЖКТ – через печень (кроме ротовой полости и нижних отделов прямой кишки). ● Пресистемная элиминация или эффект первого прохождения через печень – феномен, когда системного кровотока достигает лишь определенная часть принятой дозы препарата. Это связано со степенью метаболизма (разрушения) лекарства при первом прохождении через печень, несмотря на всасываемость из ЖКТ. ● Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови относительно исходной дозы препарата. Эта характеристика была предложена в связи с тем, что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани. 12 2) Распределение – процесс проникновения ЛС из крови в ткани. В целом происходит по тем же механизмам, что и всасывание. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме: 1. Растворимость ЛС в воде и липидах: гидрофильные ЛС, которые имеют малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток или биологические барьеры; липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и быстро распространяются по всему организму; нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток только при наличии специальных энергозависимых транспортных систем. 2. Степень связывания ЛС с белками – ЛС, попав в кровь, могут находиться в ней в 2 фракциях: свободной; связанной – некоторые ЛС способны связываться с белками крови, в результате чего не могут покинуть кровеносное русло (поскольку тем самым приобретают высокую молекулярную массу), а значит – не могут выйти из кровеносного русла, попасть в ткани. 3. Особенности регионарного кровотока – достижение в первую очередь наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки). 4. Наличие биологических барьеров: Гистогематические барьеры – разделение плазмы крови и интерстициального пространства. Важнейшими являются: Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. вещества ГЭБ в основном проходят с помощью диффузии, некоторые соединения – за счет активного транспорта; при патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек, выраженной гипоксии, травматическом шоке, ЧМТ и т.д.) происходит ↑ проницаемости ГЭБ. Гематоплацентарный барьер – барьер между кровью беременной женщины и плацентой развивающегося в ее организме плода. 13 3) Метаболизм – процесс биохимического превращения ЛС. Как правило, при метаболизме активное ЛС превращается в неактивное, липофильное превращается в гидрофильное. Это нормальный процесс очищения организма от чужеродного вещества (ксенобиотика). Гидрофильные вещества легко удаляются из организма почками. Но иногда неактивное вещество (пролекарство) может приобретать биологическую активность в процессе метаболической трансформации (эналаприл). Метаболизм может идти в любых тканях, но наиболее активно идет в печени (антитоксическая функция печени). Известны 2 основных пути метаболизма лекарства: биотрансформация, или реакция метаболизма 1 фазы – происходит химическое превращение ЛС в другое вещество в результате окисления, восстановления или гидролиза; конъюгация, или реакция метаболизма 2 фазы – к молекуле ЛС присоединяется остаток молекулы другого вещества в результате метилирования, ацетилирования, сульфатирования, глюкуронирования и др. Как правило, при метаболизме ЛС вначале происходит биотрансформация, а затем конъюгация. Поэтому они называются реакции метаболизма 1 и 2 фазы. Но это не обязательно. Может быть вначале конъюгация, а потом биотрансформация, может быть только один из этих вариантов метаболизма. А может быть и так, что лекарство вообще не метаболизируется, а выводится в неизменном виде (пенициллин). 4) Выведение (экскреция) – процесс того, как лекарственное вещество покидает организм. Основным органом выведения являются почки, однако ЛС могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молочными железами. Основные механизмы экскреции в почках: 1. Клубочковая фильтрация. 2. Канальцевая секреция. Процесс, объединяющий метаболизм и выведение, называется элиминацией – уменьшение концентрации действующего вещества в крови. 14 Факторы, влияющие на элиминацию: 1. Скорость метаболизма – при нарушении функций печени продукты химических превращений ЛС, выводимые почками, поступают в кровоток медленнее. 2. Почечный кровоток – чем больше ЛС будет доставлено кровью в почки, тем больше его выведется. 3. Функция почек – ее нарушают патологические процессы в почках; ее эффективность ↓ с возрастом. 4. pH мочи – при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений, а при кислой – ↑ выведение оснований (ЛС становятся ионизированными, а значит – плохо реабсорбируются). Время полужизни лекарства (полуэлиминации) – время, в течение которого концентрация активного вещества в крови снижается наполовину. Зависимость действия лекарственных веществ от возраста и иных индивидуальных особенностей и состояний организма: 1. Способ введения препарата При парентеральном введении эффект, как правило, быстрее и сильнее, чем при энтеральном введении, однако дело не только в количественной, но и в качественной характеристиках эффекта. Например, MgSO 4 при введении в/в вызывает выраженный гипотензивный эффект, а при введении перорально является мощным слабительным средством, не оказывая влияния на АД. 2. Возраст Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. Выделяют: ● Перинатальная фармакология Исследует особенности влияния ЛС на плод от 24 недель до родов и на новорожденного. Плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых по чувствительности к ЛС. Это связано с: недостаточностью многих ферментов; повышенной проницаемостью ГЭБ; недоразвитие ЦНС; иная чувствительность рецепторов; недостаточность функций почек. 15 Например: Новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности к морфину). Для новорожденных очень токсичен левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. ● Педиатрическая фармакология Изучает особенности действия веществ на детский организм. Считается, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого. ● Гериатрическая фармакология Выяснение особенности действия ЛС у больных пожилого и старческого возрастов. В пожилом и старческом возрасте: замедленное всасывание ЛС; менее эффективно протекает их метаболизм; понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству ЛС в пожилом и старческом возрастах повышена. 3. Пол Обычно ЛС одинаково влияют как на мужчину, так и на женщину. Однако эффекты половых гормонов и родственных соединений на организм обоих полов отличаются принципиально. Например: при раке молочной железы женские половые гормоны являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны тормозят рост опухоли; при опухолях простаты у мужчин с той же целью вводят женские половые гормоны. 4. Индивидуальная чувствительность Из-за генетических или приобретенных особенностей некоторые люди могут необычно реагировать на введение определенного ЛС. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и рецепторов, однако в большинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями (от кожных проявлений до бронхоспазма, коллапса и шока). 16 Идиосинкразия – вариант индивидуальной чувствительности человека, при которой на первое в жизни введение ЛС организм отвечает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. 5. Особые состояния организма Периоды полового созревания, беременность, роды, половое угасание – особые состояния организма человека, во время которых действие некоторых ЛС может значительно изменяться. Например: При беременности действие некоторых препаратов может ослабляться из-за того, что идет распределение и в организм плода, в том числе метаболизм в его печени. Важно учитывать побочное действие на развивающийся плод. 6. Наличие определенных условий Некоторые препараты не оказывают своего действия без наличия ряда условий в организме. Например: жаропонижающие средства (парацетамол) оказывают действие только при повышенной температуре, а на нормальную температуру не влияют; сердечные гликозиды проявляют свое кардиотоническое действие лишь при наличии сердечной недостаточности. 7. Режим и диета Оказывают значительное влияние на действие ЛС. Например: богатая белком пища затрудняет всасывание препарата из ЖКТ → ↓ скорость наступления и силу проявления эффекта; однако растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс всасывания в кишечнике. 17 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ВЫДЕЛЯЮТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ДОЗЫ ВСЕ, КРОМЕ: 1) суточная доза 2) разовая доза 3) профилактическая доза 4) паллиативная доза 5) курсовая доза 2. ПРЕПАРАТ, СОЗДАННЫЙ В КАЗАНСКОМ ГМУ, НЕ ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ: 1) армин 2) мебикар 3) димефосфон 4) фосфакол 5) ксимедон 3. ПЕРИОД ПОЛУЖИЗНИ ЛЕКАРСТВА – ЭТО: 1) время появления активного вещества в крови 2) время, в течение которого концентрация активного вещества в крови снижается наполовину 3) время, в течение которого препарат проявляет свой эффект 4) время, в течение которого эффект препарата снижается наполовину 5) время, в течение которого начинают появляться метаболиты активного вещества в крови 4. К ЭНТЕРАЛЬНОМУ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТНОСИТСЯ: 1) внутримышечный 2) внутривенный 3) субарахноидальный 4) ректальный 5) ингаляционный 5. ДЛЯ АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА ХАРАКТЕРНО: 1) >90% лекарств всасывается по этому механизму 2) движение молекул лекарства всегда идет по градиенту концентрации 3) так всасывается вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы 4) очень специфичен, необходимо высокое сродство вещества и переносчика 5) не требует энергии 18 ЛЕКЦИЯ № 2. Фармакодинамика Фармакодинамика изучает то, что происходит в организме человека под действием лекарства и механизмы возникновения этих процессов. Фармакодинамика: ➢ механизмы действия лекарств; ➢ виды действия лекарств; ➢ взаимодействие лекарств; ➢ явления, возникающие при повторном применении лекарств. Механизмы действия лекарств Механизмы действия ЛС – это способы достижения ЛС фармакологического эффекта. Мишенью для лекарства могут быть: ● Рецепторы – бета-АМ влияют на бета-АР. ● Ферменты – антихолинэстеразные средства ингибируют холинэстеразу. ● Ионные каналы – петлевые диуретики снижают реабсорбцию ионов в восходящем толстом участке петли Генле, нарушая работу ионного котранспортера. ● Транспортные системы – ингибиторы протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.). ● Генетический аппарат – противоопухолевые препараты, блокирующие экспрессию онкогенных белков. К основным способам действия ЛС относятся: 1) Физический – действие ЛС связано с его физическими свойствами. a) Например, активированный уголь специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему адсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др. 19 2) Механизм прямого химического взаимодействия – ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. a) Например, унитиол (антидот) в случае отравления ядами, в т.ч. солями тяжелых металлов, вступает с ними в прямую химическую реакцию → образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся с мочой. b) или, например, антациды, которые вступают в прямое химическое взаимодействие с HCl, снижая pH желудочного сока. 3) Мембранный (физико-химический) – влияние ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl- и др.), которые определяют трансмембранный электрический потенциал. Например, по этому принципу действуют антиаритмические препараты, местные анестетики и др. 4) Ферментативный (биохимический) – способность ЛС оказывать активирующее или угнетающее действие на ферменты. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы МАО, блокаторы протоновой помпы и др. 5) Рецепторный – в организме при взаимодействии ЛС с рецепторами происходит изменение функции тех или иных органов или тканей организма. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, которые приводят к определенным фармакологическим эффектам. Роль рецепторов в опосредовании эффектов лекарств: Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами – рецепторами. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Рецептор: ● физиологически – это специфическая белковая структура биологической системы (макромолекулярный комплекс), выполняющая регуляторную функцию; ● фармакологически – это компонент клетки, который взаимодействует с лекарством (или эндогенным лигандом) и инициирует цепь биохимических событий, приводящих к развитию фармакологического эффекта. 20 Лиганд – вещество (эндогенное или ксенобиотик, например, лекарство), которое специфически связывается с рецептором. Аффинитет – способность веществ связываться с рецепторами, приводящее к образованию с ними комплекса «вещество-рецептор». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Агонист – лиганд, который при связывании с рецептором активирует его и вызывает ответ эффекторного органа. Он обладает внутренней активностью. Полный агонист – при взаимодействии с рецептором вызывает максимальный эффект. Частичный агонист – при взаимодействии с рецепторов не вызывает максимальный эффект. Внутренняя активность – способность лиганда при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект. Антагонист – лиганд, связывающийся с рецептором и предупреждающий его активацию агонистом. Внутренней активностью не обладает. Конкурентный антагонист – обратимо занимает те же рецепторы, что и агонист. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Неконкурентный антагонист – практически необратимо связывается с активным центром рецептора или же взаимодействует с его аллостерическим центром. Увеличение концентрации агониста не в состоянии вытеснить антагониста из связи с рецептором. Агонист-антагонист – лиганд, который по-разному воздействует на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецептора стимулируются, другие – блокируются. Например, наркотический анальгетик налбуфин: стимулирует опиоидные каппа-рецепторы → ↓ болевая чувствительность; блокирует опиоидные мю-рецепторы → менее опасен в плане лекарственной зависимости. 21 Разновидности рецепторов 1. Рецепторы, связанные с ионными каналами: ➢ при взаимодействии агониста с активным центром рецептора открывается канал для ионов Na + , K + , Ca 2+ , Cl - ; ➢ это изменяет потенциал на мембране клетки, что приводит к изменению функции клетки; ➢ очень быстрый рецептор, эффект возникает в течение миллисекунд, характерно для возбудимых клеток (нервных, мышечных); ➢ примерами являются рецепторы для: ○ ацетилхолина (Н-ХР), глицина, аспартата, глутамата, гамма- аминомасляной кислоты, АТФ (Р2Х) 2. Рецепторы, связанные с G-белком: ➢ рецептор имеет 3 субъединицы – на одном расположен активный центр, на другом – продуцент вторичных посредников, и связывает их между собой G-белок (G – от GTP (ГТФ – гуанозинтрифосфат)); ➢ при взаимодействии агониста с активным центром рецептора → от этой субъединицы отсоединяется G-белок → присоединяется с продуцентом вторичных посредников → который вследствие этого начинает свою работу; ➢ образующиеся внутриклеточно вторичные посредники (диацилглицерол, инозитолтрифосфат и др.) запускают специфические процессы в клетке, которые приводят к фармакологическому эффекту; ➢ примерами являются рецепторы для: ○ адреналина, норадреналина, ацетилхолина (М-ХР), гистамина, ангиотензина, АТФ (Р2Y). 3. Тирозинкиназные рецепторы: ➢ рецептор связан воедино с ферментом (тирозинкиназой); ➢ при взаимодействии лиганда с рецептором активируется тирозинкиназа → которая начинает фосфорилировать определенные вещества в клетке → которые в результате запускают специфические процессы в клетке → которые приводят к фармакологическому эффекту; ➢ примерами являются рецепторы для: ○ инсулина, предсердного натрийуретического фактора, эритропоэтина, гормона роста. |