Хз что там. Учебное пособие Прочитанные профессором Зиганшиным А. У. и записанные студентом Хабировым Р. А
 Скачать 2.52 Mb.
|
|
Расположение Н-ХР: 1. ЦНС. 2. Скелетная мускулатура. 3. Каротидные клубочки синусов аорты. 4. Хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников. 32 Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства) повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в синапсе, что и приводит к холиномиметическому действию. Таблица 1. Некоторые эффекты агонистов М-ХР Органы Параметр Эффект Глаз Тонус круговой мышцы радужной оболочки Внутриглазное давление Тонус цилиарной мышцы Повышается (миоз) Снижается Повышается (спазм аккомодации) Слюнные железы Секреция Повышается Сердце Ритм Сократимость предсердий Атриовентрикулярная проводимость Снижается (брадикардия) Снижается Снижается (вплоть до АВ-блока) Сосуды Тонус гладких мышц Снижается 1 Трахея, бронхи Тонус гладких мышц Секреция бронхиальных желез Повышается Повышается Желудок и кишечник Моторика Секреция экскреторных желез Повышается Повышается Желчный пузырь и протоки Тонус гладких мышц Повышается Мочевой пузырь Тонус и моторика стенки Повышается 1 Эффект опосредуется через NO (эндотелиальный релаксирующий фактор), образующийся при стимуляции М-ХР эндотелиальных клеток. 33 Классификация холиномиметиков: ➢ М-холиномиметики: ○ пилокарпин, ацеклидин ➢ Н-холиномиметики: ○ никотин, цитизин (цититон), лобелин ➢ М- и Н-холиномиметики: ○ АХ (ацетилхолин), карбахолин ➢ Антихолинэстеразные средства (непрямые холиномиметики): ○ неостигмин (прозерин), физостигмин, галантамин, ривастигмин ○ армин, фосфакол М-холиномиметики (М-ХМ) Пилокарпин: Алкалоид (азотсодержащее органическое вещество растительного происхождения; основание), токсичный. Используется только местно при глаукоме (глазные капли, мази, пленки). Глаукома – это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. Механизм действия на глаз: o Стимуляция М-ХР круговых мышц глаза, мышцы сокращаются → зрачок сужается (миоз) → радужная оболочка уплощается → облегчается отток внутриглазной жидкости через угол передней камеры глаза → снижается внутриглазное давление. o Стимуляция цилиарных мышц приводит развитию спазма аккомодации – глаз стойко устанавливается на ближнюю точку лучшего видения. Ацеклидин: Синтетический М-холиномиметик прямого действия. Применение: для местного и резорбтивного действия. Назначают при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы) и при атонии ЖКТ, мочевого пузыря, матки. При передозировке М-ХМ применяют М-холиноблокаторы – атропин и атропиноподобные средства. 34 Н-холиномиметики (Н-ХМ) Никотин: Алкалоид листьев табака. Терапевтической ценности не имеет. Используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия веществ. Из-за курения табака знание в фармакокинетики и фармакодинамики никотина имеет значение в токсикологическом отношении. Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть биотрансформируется в печени, а также в почках и легких. Выводится с мочой в первые 10 – 15 ч. В период лактации частично выделяется молочными железами. Хроническое отравление никотином – связано с курением табака. o Среди курильщиков риск смерти в возрасте 35 – 65 лет составляет 40%, а среди некурящих лишь 15%. o Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих. o Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у некурящих. o Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания периферических сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55 – 65 лет на 60% больше, чем некурильщиков. o Курение во время беременности приводит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внутриутробной гибели на 28%, риска выкидыша на 30 – 70%, преждевременных родов на 40% отслойки плаценты на 50%. o Никотин проникает с молоком матери ребенку и вызывает у него тахикардию. Дети, рожденные от курящих матерей, чаще отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников. 35 Лобелин и Цитизин (цититон): Алкалоиды Оказывают Н-холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждают ДЦ (и ряд других центров продолговатого мозга). в настоящее время редко используются; применяются в виде жвачек, конфет, накожных пластырей у лиц, желающих избавится от табакокурения. Прямые М- и Н-холиномиметики Ацетилхолин (АХ) клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество. Карбахолин: синтетический, создан путем направленного синтеза путем модификации молекулы АХ; обладает большим периодом полужизни; применяли раньше в глазной практике при глаукоме; эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антихолинэстеразных средств, но, как правило, менее выражены: o Сужение зрачка – миоз: активация М-холинорецепторов (М-ХР) круговой мышцы радужки → улучшение оттока внутриглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и, как следствие, снижение внутриглазного давления; o Спазм аккомодации (установление глаза на ближнюю точку лучшего видения): стимуляция М-ХР ресничной мышцы → расслабление цинновой связки → округление хрусталика. В настоящее время не используется! Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества Так как ацетилхолинэстераза имеется у М-ХР и Н-ХР, антихолинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают свое действие на оба типа рецепторов, т.е. являются непрямыми М-ХМ и Н-ХМ. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. 36 Классификация: ● Обратимого действия: ○ физостигмин, прозерин (неостигмин), галантамин, ривастигмин. ● Необратимого действия: ○ Армин, нибуфин, фосфакол (были созданы в Казани, все в настоящее время не используются). Глаукома – это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. АнтиХЭ вещества используют для лечения глаукомы. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают: Сужение зрачка – миоз: активация М-холинорецепторов (М-ХР) круговой мышцы радужки → улучшение оттока внутриглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и, как следствие, снижение внутриглазного давления. Спазм аккомодации (установление глаза на ближнюю точку лучшего видения): стимуляция М-ХР ресничной мышцы → расслабление цинновой связки → округление хрусталика. Т.к. антиХЭ вещества повышают тонус и моторику ЖКТ, их используют при атонии ЖКТ, особенно у послеоперационных больных. При задержках мочи также назначают антиХЭ вещества, т.к. они повышают тонус мочевого пузыря. Такая ситуация возможна опять-таки как послеоперационное осложнение. В этих двух случаях важно убедиться, что отсутствие стула или мочи не является результатом механического нарушения проходимости, т.к. при назначении антиХЭ веществ может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления. Миастения – генетическое заболевание, поражение скелетной мускулатуры, проявляющееся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыхании. Причина – дефицит количества Н-ХР в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов: 1. Позволяет уточнить диагноз – терапия ex juvantibus – это лечение, проводимое в целях уточнения диагностики; крайняя мера, применяемая при значительных диагностических затруднениях. 2. Облегчает состояние больных за счет ↑ количества АХ, действующего на Н-ХР скелетных мышц. 37 АнтиХЭ препараты могут замедлять ЧСС, что может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной суправентрикулярной аритмии. Но в связи с появлением более специфических антиаритмических препаратов применение антиХЭ в настоящее время является довольно редким. АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических – угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ. Неостигмин (прозерин): ➢ синтетический; ➢ показания к применению: ○ миастения; ○ для стимуляции кишечника. Галантамин: ➢ растительный алкалоид ➢ используется при тех же показаниях ➢ проходит в ЦНС → полезен при болезни Альцгеймера Ривастигмин: ➢ более избирательное действие на ЦНС; ➢ используется при болезни Альцгеймера. АнтиХЭ средства используются в быту как инсектициды (хлорофос, карбофос) или в с/х в качестве пестицидов. Эти вещества относятся к группе фосфорорганических соединений (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ацетилхолинэстеразу. Важная особенность ФОС – высокая липофильность → хорошая всасываемость с любых поверхностей тела человека, в том числе через неповрежденную кожу. Ранние симптомы отравления ФОС – эффекты возбуждения М-ХР: миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, понос, тошнота, рвота. Позднее возникают эффекты возбуждения Н-ХР: судороги, нарушение функции ССС, нестабильное АД. Возбуждение ЦНС быстро сменяется угнетением вплоть до комы и паралича ДЦ. 38 Терапия отравления антиХЭ: Неспецифическая: 1. Поддержание жизненно важных функций – дыхательная и сердечно-сосудистая системы. 2. Прекращение дальнейшего всасывания яда – это не только многократные промывания желудка, но и удаление одежды и обмывание поверхностей тела с мылом, если отравление произошло через кожу, с пылью или аэрозольным путем, что очень часто в с/х. Специфическая: 1. Назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса до 140 ударов в минуту). 2. Назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ацетилхолинэстеразы, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов). 39 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. М 2 -ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ РАСПОЛАГАЮТСЯ В: 1) сердце 2) скелетной мускулатуре 3) каротидных клубочках синусов аорты 4) на париетальных клетках желудка 5) хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников 2. АГОНИСТЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ НЕ ПОВЫШАЮТ: 1) тонус круговой мышцы радужной оболочки 2) секрецию слюнных желез 3) внутриглазное давление 4) тонус гладких мышц бронхов 5) тонус мочевого пузыря 3. КАРБАХОЛИН ОТНОСИТСЯ К: 1) антихолинэстеразным средствам 2) Н-холиномиметикам 3) М-холиномиметикам 4) М- и Н-холиномиметикам 5) М-холиноблокаторам 4. БЫТОВЫЕ ИНСЕКТЕЦИДНЫЕ СРЕДСТВА ГРУППЫ ФОСФООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ЯВЛЯЮТСЯ: 1) М 1 -холиномиметиками 2) Н н -холиномиметиками 3) М 3 -холиномиметиками 4) Н м -холиномиметиками 5) антихолиноэстеразными средствами 5. ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ СРЕДСТВАМИ СПЕЦИФИЧЕСКИМ АНТИДОТОМ ЯВЛЯЕТСЯ: 1) пилокарпин 2) ривастигмин 3) физостигмин 4) лобелин 5) атропин 40 ЛЕКЦИЯ № 4. Холиноблокаторы Холиноблокаторы – препараты, предупреждающие и прекращающие действие холиномиметиков. Таблица 2. Некоторые эффекты антагонистов М-ХР Органы Параметр Эффект Глаз Тонус круговой мышцы радужной оболочки Внутриглазное давление Тонус цилиарной мышцы Снижается (мидриаз) Повышается Снижается (паралич аккомодации) Слюнные железы Секреция Снижается Сердце Ритм Сократимость предсердий Атриовентрикулярная проводимость Повышается (тахикардия) Повышается Облегчается Трахея, бронхи Тонус гладких мышц Секреция бронхиальных желез Снижается Снижается Желудок и кишечник Моторика Секреция экскреторных желез Снижается Снижается Желчный пузырь и протоки Тонус гладких мышц Снижается Мочевой пузырь Тонус и моторика стенки Снижается Классификация холиноблокаторов: ➢ М-, Н-холиноблокаторы ○ тригексифенидил (циклодол) ➢ М-холиноблокаторы ○ атропин, скополамин, метацин ○ пирензепин, гоматропин, ипратропиум 41 ➢ Н-холиноблокаторы ○ ганглиоблокаторы бензогексоний, пентамин, пирилен ○ миорелаксанты антидеполяризующие: тубокурарин деполяризующие: суксаметоний (дитилин) М- и Н-холиноблокаторы Циклодол (тригексифенидил): Это центральный холиноблокатор. Назван так потому, что подавляет стимулирующее холинергические влияния в базальных ганглиях благодаря угнетению центральных холинорецепторов. На синтез, высвобождение и гидролиз АХ не влияют. Этот препарат оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующее действие. Влияя на ЦНС, он способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эффективно уменьшает тремор и в меньшей степени – ригидность, мало влияя на гипокинезию. Применяют при болезни Паркинсона, паркинсонизме (эффективен при паркинсонизме, вызванном антипсихотическими средствами) и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Угнетение периферических М-ХР является причиной ряда нежелательных эффектов: сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса мышц кишечника и т.д. Спазмолитическое действие связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным) действием. При передозировке могут возникать нарушения со стороны ЦНС – возбуждение, галлюцинации. Противопоказан при глаукоме, следует применять с осторожностью при нарушении мочеотделения (при гипертрофии предстательной железы) при заболеваниях сердца, печени, почек. Нельзя назначать пожилым людям – ухудшается память, нарушается мышление. 42 М-холиноблокаторы Атропин: Алкалоид растительного происхождения (содержится в красавке, белене, дурмане). Действует до 7 дней. Широкий спектр. Неселективный (в равной степени блокирует все М-ХР → блокирует всю парасимпатическую НС). Антидот при отравлениях антиХЭ препаратами. При закапывании в глаза: ● мидриаз – расширение зрачка; ● нарушение оттока внутриглазной жидкости; ● паралич аккомодации – расслабление цилиарной связки, установление глаза на дальнюю точку лучшего видения. Используется для диагностики внутренней среды глаза; определение истинной остроты зрения; паралич обеспечивает лучшее заживление при травмах глаза, после глазных операций. Эффекты: вызывает тахикардию; ↑ внутрисердечную проводимость; бронходилатация; ↓ тонуса ЖКТ и МПС; ↓ секрецию желез внешней секреции; предупреждает возникновение рефлексов – тошнота, рвота, кашель; стимулирует ЦНС. Показания: премедикация перед наркозом (расширение бронхов, снижение секреции слюнных и бронхиальных желез); спастические сокращения гладкой мускулатуры (колики); мидриаз (сейчас редко, используют тропикамид, гомотропин); язвенная болезнь (сейчас редко, используют пирензепин); бронхиальная астма (сейчас редко, используют ипратропий, тиотропий); отравление антиХЭ средствами. Противопоказания: глаукома. 43 Другие М-холиноблокаторы ➢ Скополамин (гиосцин): успокаивающее действие на ЦНС, предупреждение морской, воздушной и транспортной болезней. ➢ Метацин: в отличие от атропина не проникает в ЦНС. Имеет все эффекты атропина на периферии. Может быть более безопасен при проведении премедикации. ➢ Пирензепин: относительно селективный М1-холиноблокатор (↓ секрецию HCl при лечении язвенной болезни желудка). При превышении терапевтической дозы теряет свою селективность. ➢ |