Хз что там. Учебное пособие Прочитанные профессором Зиганшиным А. У. и записанные студентом Хабировым Р. А
 Скачать 2.52 Mb.
|
|
ЛЕКЦИЯ № 18. Сульфаниламидные препараты. Синтетические противомикробные средства разного химического строения. Противотуберкулезные средства. Противосифилитические средства. Синтетические антибактериальные средства Синтетические антибактериальные средства – это ненатуральные препараты, синтезированы в химических лабораториях. Классификация: 1. Производные сульфаниламида 2. Хинолоны и фторхинолоны 3. Производные нитроимидазола 4. Производные нитрофурана 5. Производные 8-оксихинолина Сульфаниламиды (СА) ❖ Были первыми синтетическими антибактериальными препаратами ❖ СА являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактерии для синтеза фолиевой кислоты ❖ Нечувствительность клеток человека к действию СА связана с отсутствием этого механизма ❖ Являются бактериостатическими препаратами широкого спектра действия ❖ Утратили свое значение из-за низкой эффективности по сравнению с антибиотиками ❖ Многие микроорганизмы выработали устойчивость к СА Классификация сульфаниламидов: 1. Резорбтивного действия: Сульфатиазол (норсульфазол) Сульфадиазин Сульфакарбамид (уросульфан) 2. Действующие в просвете кишечника Фталилсульфатиазол (фталазол) 187 3. Местного действия Сульфацетамид (сульфацил-натрий) 4. Комбинированные с триметопримом Котримоксазол (комбинация триметоприма с сульфаметоксазолом) 5. Комбинированные с салициловой кислотой Салазопиридазин ❖ Из-за низкой эффективности резорбтивные СА индивидуально очень редко используются в настоящее время ❖ Сульфацетамид (сульфацил натрия) – водорастворимый СА, используют 20 – 30% растворы в виде глазных капель, в акушерстве – в глаза детям, если у матери гонорея ❖ Триметоприм не является СА, но имеет сходный механизм действия, а при совместном применении его с СА оказывается бактерицидный эффект (котримоксазол, бисептол, бактрим) ❖ В комбинации с салициловой кислотой применяется для лечения воспалительных заболеваний кишечника (салазопиридазин) ❖ Побочные эффекты СА: ➢ В целом – низкая токсичность ➢ Наиболее часто – аллергия (кожная сыпь) ➢ СА резорбтивного действия вызывают кристаллурию в почках, сильнее в кислой среде. Профилактика – обильное щелочное питье ➢ Редко – фотосенсибилизация, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения Хинолоны ❖ Ингибируют ДНК-гиразу, которая помогает компактно укладывать бактериальную ДНК ❖ Бактериальный эффект в делящихся клетках ❖ Клетки эукариотов не имеют этого фермента, что объясняет селективность действия к бактериям ❖ Налидиксовая кислота (неграм) была первой из хинолонов, использовалась при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Гр- флорой ➢ Утратила значение из-за быстрого развития устойчивости к ней 188 Фторхинолоны ❖ Фторзамещенные аналоги хинолонов имеют сходный с ними механизм действия, но гораздо более широкий спектр ❖ К ним чувствительны кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, бруцеллы, клебсиеллы, хламидии, синегнойная палочка ❖ Менее эффективны в отношении стафилококков и стрептококков, практически неэффективны в отношении анаэробов ❖ При приеме внутрь хорошо всасываются и распределяются, накапливаются в воспаленных тканях, в целом хорошо переносятся → хорошая фармакокинетика ❖ Ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин применяются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кишечных инфекциях (брюшной тиф, холера), инфекциях мочевыводящих путей, гонорее, менингите, туберкулезе ❖ Побочные эффекты: ➢ артропатии, артралгии ➢ спутанность сознания у пожилых ➢ судороги у эпилептиков ➢ кристаллурия в щелочной среде Нитроимидазолы ❖ Очень широкий спектр действия, включает анаэробов и простейших ❖ Образуют токсичные метаболиты, которые угнетают синтез ДНК и предупреждают репликацию ❖ Метронидазол хорошо всасывается из ЖКТ, может быть введен в/в, местно. Препарат выбора при инфекциях, вызванных Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis. Используется для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка ❖ Обладает мутагенным, карциногенным и тератогенным действием, нельзя детям, беременным и кормящим грудью матерям ❖ Тинидазол имеет более длительный период полужизни 189 Производные нитрофурана ❖ Применяются наружно – нитрофуразон (фурацилин), внутрикишечно – фуразолидон, при инфекциях мочевыводящих путей – нитрофурантоин ❖ Нарушают структуру ДНК, оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие (зависит от концентрации) ❖ Широкий спектр действия, эффективны в отношении многих резистентных к АБ микроорганизмов ❖ Гепатотоксичны, нейротоксичны, гематотоксичны ❖ Противопоказаны беременным, детям младшего возраста, кормящим грудью матерям Производные 8-оксихинолина: ❖ Нитроксолин (5-НОК) угнетает синтез ДНК, оказывает бактериостатическое действие ❖ Широкий спектр действия, в т.ч. некоторые грибки ❖ При приеме внутрь выводится в неизменном виде почками, где накапливается в эффективной концентрации ❖ При инфекциях МПС ❖ Окрашивает мочу в ярко-желтый цвет Противотуберкулезные средства Туберкулез ❖ Причина – микобактерия (палочка Коха), источник – больной, активно выделяющий микобактерию ❖ Абсолютно смертельное заболевание до примерно 30-х годов ХХ века ❖ В развитых странах мира неуклонно снижается заболеваемость и смертность, в развивающихся странах – большая проблема, особенно если присоединяется к ВИЧ-инфекции ❖ У нас – резкий рост заболеваемости и смертности произошел в 90-е годы прошлого века. 190 Причины: ➢ Мигранты (беженцы, сезонные рабочие, эмигранты) ➢ Локальные войны ➢ Безработица, стрессы ➢ Увеличение числа заключенных ➢ Ухудшение экологии ➢ Плохие жилищные условия ➢ Алкоголизм и наркомания Классификация противотуберкулезных средств: I группа – наиболее эффективные препараты Изониазид Рифампицин II группа – препараты средней эффективности Этамбутол Протионамид Стрептомицин Циклосерин и др. III группа – наименее эффективные препараты Натрия парааминосалицилат (ПАСК) Тиоацетазон I группа Изониазид: ❖ Синтетический, производное гидразина изоникотиновой кислоты (ГИНК) ❖ Один из наиболее эффективных средств ❖ Бактерицидный эффект, механизм точно не известен ❖ Хорошо всасывается и распределяется, выделяется в виде ацетильных метаболитов ❖ Угнетает метаболизм лекарств в печени ❖ Вызывает дефицит витамина В 6 (периферическая нейропатия) → поэтому назначается с витамином В 6 ❖ Есть и другие производные ГИНК, но они уступают ему по эффективности 191 Рифампицин: ❖ Антибиотик широкого спектра действия, угнетает синтез РНК ❖ Бактерицидный эффект, эффективность повышается при сочетании с изониазидом ❖ Хорошо всасывается и распределяется ❖ Выделяется в основном желчью ❖ Способен окрашивать в красно-оранжевый цвет мочу, слюну, слезы (это не показатель токсичности) ❖ Может проявлять гепатотоксичность (особенно на фоне имеющегося заболевания или при длительном использовании препаратов), возможна лейкопения, у ряда больных наблюдаются диспепсические нарушения, иногда отмечаются аллергические реакции Другие противотуберкулезные препараты Этамбутол – синтетический, механизм неизвестен, бактериостатический. Хорошо переносится, редко – дозозависимое нарушение цветного зрения (дальтонизм). Циклосерин – антибиотик широкого спектра, бактерицидный, нарушает синтез клеточной стенки. Типично – тремор, судороги, депрессия, психозы. Стрептомицин – редко применяется, заменен на сходный канамицин. Высокая эффективность при высокой токсичности. Особенности лечения туберкулеза ❖ Всегда комбинированная терапия (3 – 4 препарата одновременно) ❖ Всегда длительная терапия (минимум 6 месяцев, обычно 1,5 – 2 года) ❖ Практически неизбежно появление побочных эффектов ❖ Неэффективность обычно является следствием плохой приверженности к лечению ❖ Следует сохранять нормальную физическую активность, придерживаться диеты, богатой белком ❖ После курса терапии желательна реабилитация в санаторно- курортных условиях 192 Противосифилитические средства Классификация: 1. Препараты бензилпенициллина: a. Короткого действия (бензилпенициллина натриевая и калиевая соли) b. Длительного действия (новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллины) 2. Другие антибиотики (тетрациклин, эритромицин, азитромицин, цефтриаксон) 3. Препараты висмута (бийохинол, бисмоверол) Бензилпенициллин: оказывает быстрое и выраженное трепонемоцидное действие развитие устойчивости к нему у бледной трепонемы не отмечено эффективны при сифилисе на всех его стадиях назначают курсами, длительность которых определяется формой и стадией заболевания Другие антибиотики: Тетрациклины, эритромицин, азитромицин, цефтриаксон Используются при непереносимости бензилпенициллина (например, при аллергических реакциях) Уступают препаратам бензилпенициллина Препараты висмута: Бийохинол и Бисмоверол Спектр действия ограничивается лишь возбудителем сифилиса По активности уступают бензилпенициллину Трепонемостатическое действие – угнетение ферментов, содержащих сульфгидрильные группы Терапевтический эффект развивается значительно медленнее, чем у бензилпенициллина Из ЖКТ не всасывается → вводят в/м Выделяются преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами Применяют при всех формах сифилиса 193 Побочные эффекты – редко: типично для этих препаратов – появление темной каймы по краю десен (так называемая висмутовая кайма) возможно развитие гингивита, стоматита, колита, диареи, дерматита редко наблюдается поражения почек и печени необходимо следить за состоянием слизистой оболочки полости рта, функцией почек и печени В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают соединения йода (калия йодид). 194 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ Выберите один правильный ответ. 1. К ХИНОЛОНАМ ОТНОСИТСЯ: 1) сульфатиазол 2) налидиксовая кислота 3) котримоксазол 4) салазопиридазин 5) ципрофлоксацин 2. МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ ЯВЛЯЕТСЯ: 1) конкурентный антагонизм с парааминобензойной кислотой 2) конкурентный антагонизм с парааминосалициловой кислотой 3) ингибирование ДНК-гиразы 4) угнетение синтеза ДНК 5) нарушение структуры ДНК 3. К I ГРУППЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ ОТНОСИТСЯ: 1) этамбутол 2) стрептомицин 3) циклосерин 4) изониазид 5) протионамид 4. ВЫБЕРИТЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО, ПОБОЧНЫМ ЭФФЕКТОМ КОТОРОГО ЯВЛЯЕТСЯ НАРУШЕНИЕ ЦВЕТНОГО ЗРЕНИЯ (ДАЛЬТОНИЗМ): 1) рифампицин 2) этамбутол 3) циклосерин 4) стрептомицин 5) изониазид 5. ВЫБЕРИТЕ ПРЕПАРАТ, МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ КОТОРОГО ЯВЛЯЕТСЯ УГНЕТЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ, СОДЕРЖАЩИХ СУЛЬФГИДРИЛЬНЫЕ ГРУППЫ: 1) бензилпенициллин 2) тетрациклин 3) эритромицин 4) бийохинол 5) цефтриаксон 195 ЛЕКЦИЯ № 19. Противогрибковые средства. Противовирусные средства. Противопротозойные средства. Противоглистные средства. Противоопухолевые средства. Противогрибковые средства Микозы: ❖ Вызывают патогенные и условно-патогенные грибки ❖ Обычно поражаются покровные ткани – кожа, слизистые, волосы, ногти ❖ Редко проникают глубже, еще реже поражается весь организм (только при выраженном угнетении иммунитета) ❖ Особая форма – кандидоз на фоне применения антибиотиков широкого спектра Классификация противогрибковых средств: 1. Средства лечения системных микозов Амфотерицин В, Кетоконазол 2. Средства лечения поверхностных микозов Гризеофульвин, Клотримазол, Тербинафин 3. Средства лечения антибиотико-обусловленных кандидозов Нистатин, Леворин, Амфотерицин В Средства лечения системных микозов Амфотерицин В: ❖ Антибиотик, фунгистатический, очень эффективен при инфекциях, вызванных Aspergillus, Cryptococcus ❖ Нарушает целостность клеточной мембраны, препятствуя встраиванию эргостерола в нее ❖ Селективность определяется отсутствием этого механизма у других микроорганизмов и эукариотов ❖ Вводится в/в или в спинномозговой канал при поражении ЦНС ❖ Чрезвычайно токсичен – практически у всех лихорадка, озноб, тошнота, при длительном применении – поражения почек, иногда необратимое 196 Кетоконазол: ❖ Синтетический, производное имидазола ❖ Угнетает синтез эргостерола ❖ Принимают внутрь, хорошо проникает в ткани ❖ Угнетает метаболическую функцию печени ❖ Обладает гепатотоксичностью, угнетает активность надпочечников Средства лечения поверхностных микозов Гризеофульвин: ❖ Антибиотик, нарушает митоз грибков, влияя на синтез нуклеиновых кислот ❖ Принимают внутрь, накапливается в покровных тканях ❖ Местно – малоэффективен, плохо проникает ❖ Эффективен при дерматофитных инфекциях, но требует длительной терапии ❖ Стимулирует активность микросомальных ферментов печени Средства лечения антибиотико-обусловленных кандидозов Нистатин: ❖ Антибиотик, нарушает синтез эргостерола ❖ Очень токсичен при парентеральном введении ❖ При местном применении эффективен против кандидозов кожи, слизистых ротовой полости, гениталий ❖ Можно применять внутрь, не всасывается, действует местно (это означает, что влияет на слизистую желудка, кишечника) 197 Противовирусные средства Вирусы: Внутриклеточные паразиты Не имеют собственного метаболизма Размножаются только в клетке хозяина Трудно уничтожать вирусы, не затрагивая клетку хозяина Вакцины являются лучшей формой борьбы с вирусными инфекциями (полиомиелит, корь, краснуха, оспа и другие) – не рассматриваются в курсе фармакологии Классификация: 1. Средства лечения герпеса и ветряной оспы ацикловир 2. Средства лечения цитомегаловирусной инфекции ганцикловир, фоскарнет 3. Средства лечения ВИЧ-инфекции зидовудин, диданозин 4. Средства лечения гриппа амантадин, гамма-глобулин 5. Средства лечения гепатита В и С интерфероны Средства лечения герпеса и ветряной оспы Ацикловир: ❖ Очень эффективен в отношении Herpes simplex и Herpes zoster, поражающих кожу, слизистые ❖ Проникнув в клетку → фосфорилируется вирусной тимидинкиназой → образует сильный ингибитор ДНК-полимеразы ❖ Селективность определяется значительно меньшей (примерно в 100 раз) чувствительностью клеточной тимидинкиназы человека к препарату ❖ Применяют внутрь, местно, парентерально ❖ Выраженные побочные эффекты только при в/в применении в высоких дозах: ➢ флебиты ➢ поражение почек ➢ энцефалопатии 198 Антицитомегаловирусные препараты Ганцикловир – угнетает ДНК полимеразу вируса. Очень эффективен, может применяться местно (конъюнктивиты) и в/в. Часто – нейтропения, тромбоцитопения, поражения почек. Фоскарнет – механизм сходен. Применяют в/в при жизнеугрожающих формах у больных ВИЧ. Лихорадка, судороги, поражения почек. Препараты лечения ВИЧ-инфекции Зидовудин (азидотимидин, AZT): Один из первых внедренных В клетке фосфорилируется → трифосфат является сильным ингибитором обратной транскриптазы → тем самым препятствует образованию ДНК из вирусной РНК Селективность объясняется отсутствием этого фермента в клетке хозяина Устойчивость вируса развивается через 12 – 18 месяцев Побочные эффекты: часто анемия нейтропения тошнота головные боли Диданозин: Рекомендуется только после развития резистентности к AZT Механизм – такой же Побочные эффекты: периферическая нейропатия гематологические проблемы 199 Другие противовирусные препараты Амантадин, Ремантадин – нарушают процесс обнажения вируса гриппа А. Эффективны для профилактики, но не лечения. Нарушения ЦНС, ЖКТ. Гамма-глобулин – готовые человеческие антитела против поверхностных антигенов вируса гриппа А и гепатита А, предупреждают внедрение вируса в клетку. Могут применяться для профилактики, если угадать вариант гриппа. Интерфероны – естественные низкомолекулярные пептиды, возникающие в инфицированной вирусом клетке. Ингибируют иРНК, нарушают синтез вирусных белков. Неспецифичны, устойчивость не возникает. Эффективность дебатируется. Противомалярийные препараты Малярия – одно из самых распространенных инфекционных заболеваний в мире: ❖ Малярию вызывают плазмодии, часть жизненного цикла которых проходит в организме самки комара Anopheles. ❖ При укусе человека комар впрыскивает в кровь спорозоиты, которые с кровью попадают в печень и образуют тканевые шизонты. Это пре-эритроцитарный или |