Нейротропные средства. Нейротропные средства (1). Введение определение
 Скачать 0.77 Mb.
|
М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин и пр.)По химическому строению М-холиномиметики можно разде- лить на две группы: третичные амины (пилокарпин, ацекли- дин) и четвертичные амины (мускарин, бензамон). Особенностью второй группы является плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Препараты данной группы избирательно возбуждают М-хо- линорецепторы постсинаптических мембран. Соответственно, физиологические эффекта, наблюдаемые после введения М- холиномиметиков, в общих чертах сходна с эффектами аце- тилхолина или развивающимися после раздражения парасим- патических нервов, иннервирующих тот или иной орган. Пилокарпин является частичным агонистом М-АХ-рецепто- ров; он избирательно действует на секрецию потовых, слез- ных, слюнных и бронхиальных желез. У ацеклидина более выражено активирующее влияние на тонус гладких мышц ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей, мочевого пузыря, мат- ки. Ацеклидин обладает сильным миотическим действием. Ареколин используется в экспе-риментальной фармакологии для изучения центральных М-АХ-ергических механизмов. Продолжительность действия М-холиномиметиков значи- тельно выше, чем ацетилхолина, поскольку они не разруша- ются холинэстеразой. Наибольшее практическое значение в медицине получили ацеклидин и пилокарпин. Препараты этой группы (пилокарпин, ацеклидин) чаще всего применяют в виде глазных капель для снижения внут- риглазного давления при лечении глаукомы. Вследствие вы- сокой стабильности пилокарпина его эффект длится до одних суток. В меньшей степени М-АХ-миметики используются для уменьшения тахикардии, в хирургической и акушерско- гинекологической практике - для предупреждения и устране- ния послеоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде. Оба препарата включены в список А! При передозировки М-холиномиметиков могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления, связанные с возбуждением холинореактивных систем. М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной аст- ме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечени- ях из ЖКТ, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности. Для купирования токсического о побочного действия М- холиномиметиков высокоэффективным средством является атропин и другие М- холиноблокаторы. Антихолинэстеразные веществаВторое название этой группы: М- и Н-холиномиметики кос- венного действия. Под влиянием антихолинэстеразных веществ (анти-ХЭ) угне- тается активность холинэстераз (как истинной, так и ложной), гидролизующих ацетилхолин, и происходит накопление эндо- генного ацетилхолина и усиление передачи в синапсе. Поэто- му, вызываемые ингибиторами холинэстеразы эффекты во многом сходны с эффектами ацетилхолина и холиномимети- ков. Наряду с этим некоторым антихолинэстеразным веще- ствам присущ и прямой холиномиметический эффект. Механизм торможения холинэстеразы (ХЭ) Подобно АХ, вначале вещества связываются с анионным цен- тром холинэстеразы, затем происходит конформационная адаптация фермента и связывание с эстеразным пунктом. Прочность образующихся при этом компонентов определяет- ся устойчивостью ингибитора к эстеразному центру фермента и способностью ацетилхолина конкурировать с ингибиторами за субстрат. Ингибирование холинэстеразы может иметь различный ха- рактер. В одних случаях (четвертичные аммониевые соединения) ин- гибитор реагирует с ферментом, образуя непрочный комплекс, и реакция носит обратимый характер. Конкурентным ингиби- тором в этом случае является избыток ацетилхолина. Их эф- фект непродолжителен - после прекращения их взаимодействия с ферментом его активность восстанавливает- ся В других случаях образовавшийся комплекс более стоек, кон- курентные взаимоотношения АХ с ингибитором за субстрат сдвинуты в сторону ингибитора (третичные аммониевые со- единения). Однако и эти вещества вызывают временное, обра- тимое угнетение фермента: связанный с ХЭ препарат разрушается эстеразным центром фермента, в результате чего поверхность последнего становится свободной, а сама ХЭ ак- тивной. Другие вещества (из группы фосфорорганических анти-ХЭ) образуют с ферментом прочный комплекс, вызывая его фос- форилирование. Конкурентная способность ацетилхолина в отношении ингибитора приближается к нулю. Активность фермента (ХЭ) не восстанавливается, и процесс гидролиза ацетилхолина начнется вновь только после биосинтеза новой холинэстеразы.  Таким образом, все антихолинэстеразные вещества по степени и способности связываться с холинорецептором можно разде- лить на две группы. Вещества обратимого действия: физостигмин, прозе- рин, галантамин, пиридостигмин, оксазил и т.д. Все они азотистые основания; однако, физостигмин, галан- тамин и амиридин являются третичными аминами и хорошо поникают через гистогематические барьеры, в том числе и ГЭБ. Прозерин, пиридостигмин, оксазил и тосмилен содержат четвертичный азот и поэтому яв- ляются ионизированными соединениями, плохо про- никающими ГЭБ. Вещества необратимого действия: К этой группе инги- биторов ХЭ относятся эфиры фосфорной кислоты: фосфокол, армин, пирофос и т.п. Эти соединения в ма- лых концентрациях необратимо угнетают ХЭ. Фармакологические эффекты Фармакодинамика всех обратимых анти-ХЭ веществ очень похожа. Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и объясняются различия- ми в фармакокинетике. Наблюдается усиление моторной функции ЖКТ: повыша- ется перистальтика и тонус сфинктеров. Секреция всех пищеварительных желез усиливается. Увеличивается вы- деление желчи и панкреатических ферментов. При введении анти-ХЭ веществ наблюдается брадикар- дия, которую вызывает ацетилхолин, действующий по- средством холинорецепторов миокарда. При этом снижается возбудимость и проводимость миокарда, угне- тается синтез цАМФ. Тонус бронхов и секреция бронхиальных желез повыша- ется. На глаз они оказывает отчетливое М-холиномимети- ческое действие: сужение зрачка, понижение внутри- глазного давления. Усиления нервно-мышечной проводимости за счет повы- шения уровня ацетилхолина в нервно-мышечных синап- сах. Анти-ХЭ вещества, проникающие в ЦНС (физостигмин) усиливает действие некоторых судорожных ядов, в част- ности стрихнина, коразола, и могут провоцировать судо- рожный приступ у эпилептиков. В больших концентрациях может оказывать и прямое действие на холинорецепторы. Применение анти-ХЭ средств Применяют в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для сужения зрачка при кера- титах. В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сен- сорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикули- тами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомие- лита и детского церебрального паралича. При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой от- мечается сниженное содержание в коре мозга холинацети- лтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ. Применяться при атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.). Противопоказания Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, гиперкинезы различного происхождения, эпи- лепсия (в последнем случае эти вещества могут учащать и усиливать приступы). Анти ХЭ вещества необратимого действия К группе антихолинэстеразных препаратов необратимого дей- ствия относятся соединения органических эфиров фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения или ФОС), такие как армин. Ранее применявшиеся препараты - фосфакол, пи- рофос и др. в настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств. Армин, связываясь с эстеразным цен- тром АХЭ, образует прочный комплекс (вызывая его фосфо- рилирование) и активность фермента не восстанавливается. Восстановление функции гидролиза ацетилхолина возможно только после биосинтеза нового пула АХЭ. Эти вещества обладают очень узким терапевтическим диапа- зоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое дей- ствие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют их ме- дицинской практике только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия. Эффекты, вызываемые ФОС, в основном совпадают с эффек- тами других антихолинэстеразных препаратов, но они дей- ствуют значительно сильнее и продолжительнее. Побочное действие Фармакологическим антагонистом анти-ХЭ являются атропин и другие холинолитики. При введении анти-ХЭ веществ в высоких дозах могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивно- стью холинергических процессов, усиление саливации, брон- хоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорож- ные реакции и пр. Отравление ФОС Фосфорорганические соединения нашли широкое применение не только в качестве лекарственных средств, но и в сельском хозяйстве и быту в качестве эффективных инсектицидов, а также в виде БОВ. В связи с этим существует опасность отравления человека в случае попадания ФОС на кожу или внутрь. Картина отравления ФОС зависит от степени интоксикации: нарушаются функции центральной и вегетативной нервной системы, ССС и других систем организма. В основном симп- томатика обусловлена возбуждением холинорецепторов: сужение зрачков, обильная саливация, бронхоспазм, закупор- ка бронхов секретом и, соответственно, затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма серд- ца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мышц и пр. При тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход. Для лечения отравлений ФОС и другими антихолинэстераз- ными веществами в качестве специфических антидотов при- меняют холинолитические средства: атропин, тропацин, апрофен и др. У лиц, по роду профессии связанных с использованием ФОС, возможно хроническое отравление с неявной клиникой: по- вышенная раздражительность, нарушение зрения, саливация, миоспазмы. Для правильного диагноза достаточно установить факт контакта с ФОС. Лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожаю- щими симптомами и использовать другие лекарственные средства: например, при психомоторном возбуждении показа- но назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибути- рат). Реактиваторы ацетилхолинэстеразы В сочетании с холинолитиками в комплексной терапии отрав- лений используют и специфические антагонисты ФОС - ре- активаторы холинэстеразы. Это такие вещества как дипироксим, аллоксим, изонитрозин и диэтиксим. Общим для всех реактиваторов холинэстеразы является наличие в их хи- мической структуре оксимной группы (-NOH). Реактиваторы ХЭ являются сильными нуклеофильными реа- гентами, и действие их заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановления ее активно- сти. Связываясь с остатком ФОС, они вытесняют его из связи с ферментом. Дипироксим, являющийся четвертичным амином, плохо про- никает через ГЭБ, в комплексе с холинолитиками применяет- ся при отравлении ФОС. Применяют его не только при явных признаках отравления, но и при подозрении на него или для профилактики. В литературе имеются указания на эффективность дипирок- сима в сочетании с атропином при лечении язвенной болезни желудка и 12-п. кишки (подавляет секрецию HCL). На осно- вании данных об угнетении при ИБС и инфаркте миокарда тканевой и плазменной холинэстеразы, дипироксим приме- няют для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца. Применяют дипироксим парентерально однократно или многократно. Близким по структуре и фармакологической активности к ди- пироксиму является препарат аллоксим. Изонитрозин и диэтиксим, в отличие от предыдущих препа- ратов, хорошо проникает в ЦНС. В комбинации с холиноли- тиками и другими реактиваторами ХЭ используются для лечения отравлений ФОС. |