Нейротропные средства. Нейротропные средства (1). Введение определение

• Название: Введение определение
• Анкор: Нейротропные средства
• Дата: 02.05.2022
• Размер: 0.77 Mb.
• Имя файла: Нейротропные средства (1).docx
• Тип: Документы; #508421
• страница: 9 из 19

Н-холиноблокаторыГанглиоблокирующие средства

Вещества, избирательно блокирующие проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, получили название ганглиоблокаторов.

3. 
   Моночетвертичные аммониевые основания: кватерон, имехин
   
4. 
   Симметричные и несимметричные бисчетвертичные аммониевые основания: бензогексоний, пентамин, гиг- роний; димеколин, гигроний, камфоний.
   
5. 
   Третичные амины: пирилен, пахикарпин, темехин.
   
6. 
   Вторичные амины: сферофизин, нанофин, изоприн.
   

К группе ганглиоблокаторов относится также арфонад, в ко- тором атом азота замещен серой.

По продолжительности действия препараты делятся на ве- щества:

1. 
   Короткодействующие: гигроний, имехин, арфонад.
   
2. 
   Длительного действия: пахикарип, пирилен и др.
   

У всех четвертичных аммониевых соединений атом азота имеет положительный заряд. В силу этого данные соединения хуже проникают через гистогематические барьеры, чем элек- тронейтральные соединения. По этой же причине четвертич- ные амины назначаются, как правило, парентерально.

Механизм действия

Считается, что механизм действия ганглиоблокаторов состоит в том, что за счет катионной группировки они взаимодей- ствуют с анионным пунктом холинорецептора и, тем самым, препятствуют взаимодействию с ацетилхолином, т.е. наблю- даются явления конкурентного антагонизма.

Однако имеются современные данные, что некоторые ган- глиоблокаторы (гексоний, пирилен), блокируют не собственно места специфического связывания Н-холинорецепторов, а участки мембраны, образующие ионные каналы. Тем самым они нарушают транспорт ионов через мембраны и препят- ствуют сдвигу потенциала. В результате этого, на постсинап- тической мембране не возникает постсинаптический потенциал, другими словами ганглиоблокаторы можно отне- сти к антидеполяризующим веществам.

Фармакологические эффекты

Большинство фармакологических эффектов ганглиоблокато- ров являются следствием т.н. «фармакологической денерва- ции» и, вследствие этого, во многом завися от исходного тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы.

Блокируя парасимпатические ганглии, эти вещества снижают продукцию слюнных, пищеварительных и бронхиальных же- лез, вызывают расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ и бронхов, мочевыводящих путей и т.Д.

Одним из наиболее ярких эффектов ганглиоблокаторов явля- ется снижение ими артериального давления. По своему харак- теру оно является ортостатическим, т.е. гипотония выражена сильнее при вертикальном положении тела.


Таким образом, ганглиоблокаторы существенно изменяют ге- модинамику отдельных сосудистых областей, вызывая регио- нальное перераспределение крови. Они увеличивают кровенаполнение и усиливают кровоток в конечностях, а кро- воснабжение внутренних органов уменьшается.

Общее периферическое сопротивление сосудов под влиянием ганглиоблокаторов снижается, однако действие их на сосуды может быть различным: кожные, коронарные и почечные со- суды расширяются, тонус сосудов поперечно-полосатых мышц почти не меняется, а кровоснабжение головного мозга и чревной области уменьшается. Венозные сосуды ган- глиоблокаторы расширяют. Причиной такой мозаичности в действии ганглиоблокаторов на сосуды следует считать не- одинаковую значимость в регуляции их тонуса нервных меха- низмов различных отделов вегетативной системы.

Ритм сердечных сокращений под влиянием ганглиоблокато- ров существенно не меняется. Ударный и минутный объем у здорового человека под их влиянием у здорового человека

снижается за счет уменьшения венозного притока. Однако при ССН ганглиоблокаторы повышают ударный объем.

Существенным моментом в механизме гипотензивного дей- ствия ганглиоблокаторов является уменьшение выброса ка- техоламинов из надпочечников в кровь и увеличение почечного кровотока при почечной гипертонии.

Ганглиоблокаторы усиливают тонус и сократительную актив- ность миометрия, что обусловлено блокадой нижнего мезен- териального ганглия и снятия тормозного адренергического влияния на матку, а также непосредственным действием на миометрий и стимуляцией задней доли гипофиза.

Применение ганглиоблокаторов

Первоначально ганглиоблокаторы широко применялись при различных заболеваниях, связанных с нарушением нервной регуляции внутренних органов: артериальные гипертензии, спазмы периферических сосудов, язвенная болезнь желудка и 12-п. кишки, бронхиальной астме и т.д.

Однако со временем выяснилось, что применение ганглиобло- каторов не всегда эффективно, часто сопровождается побоч- ными эффектами, и, это главное, не избирательно. Поэтому, в настоящее время, применение ганглиоблокаторов стало более ограничено, но, тем не менее, в ряде случаев они применятся и довольно успешно.

Эти препараты могут применяться для лечения язвенной бо- лезни желудка и 12-п. кишки, гиперацидных гастритов, спа- стических колитов, так как они снижают секрецию всех пищеварительных желез, уменьшают тонус и моторику мышц ЖКТ.

Поскольку ганглиоблокаторы расширяют сосуды конечно- стей, увеличивают скорость кровотока в них, то эти препара- ты широко используются для лечения заболеваний, характеризующихся расстройством периферического крово- обращения: облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз, спазм центральной артерии сетчатки и т.д.

Ганглиоблокаторы снижают давление в сосудах легких и эф- фективны при остром отеке легких и мозга.

Для систематического лечения гипертонической болезни ган- глиоблокаторы не применяются, поскольку они действуют неизбирательно, к ним быстро развивается привыкание и

наблюдается еще ряд нежелательных эффектов. Однако для купирования гипертонического криза они применяются доста- точно успешно.

В хирургической практике ганглиоблокаторы применяются в составе литических смесей, вводимых больному перед опера- цией. Эта комбинация основана на концепции «тлеющего огонька». Согласно этой концепции, организм легче перено- сит хирургическое вмешательство в условиях сниженной об- щей реактивности, которая, как известно, зависит от адаптационно-трофической функции симпатоадреналовой си- стемы. Снижение активности этой системы под действием ганглиоблокаторов способствует снижению общей реактивно- сти организма. Важным свойством является снижение обмен- ных процессов, в том числе и снижение потребления кислорода, улучшение микроциркуляции, а также повышение устойчивости организма к операционной агрессии.

Управляемая гипотония

В анестезиологической и реанимационной практике ган- глиоблокаторы применяют для проведения так называемой

«управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД до определенного значения и удержания этого уровня в тече- ние необходимого времени, а по истечении его быстрого вос- становления исходного уровня. С этой целью применяют ганглиоблокаторы короткого действия (арфонад, гигроний, имехин). Вводят их в этом случае путем внутривенной ка- пельной инфузии. За счет перераспределения крови, снижения кровенаполнения внутренних органов, перераспределения крови из малого круга кровообращения в большой, а также вследствие постуральной ишемии, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах (легкие, печень, молочные железы и т.п.), нейрохи- рургических вмешательств (профилактика отека мозга).

Ганглиоблокаторы (пахикарпин) могут применяться для сти- муляции родовой деятельности. Отличительной особенности ганглиоблокаторов от других стимуляторов родовой деятель- ности является то, что они не повышают, а даже снижают ар- териальное давление. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с гипертонической болез- нью или гипертензией, сопутствующей токсикозам беремен- ности.

Побочные эффекты и противопоказания

Одним из типичных побочных эффектов при применении ган- глиоблокаторов является ортостатический коллапс, что связа- но с угнетением рефлекторных механизмов регуляции постоянного уровня АД. Для предупреждения ортостатиче- ского коллапса и связанного с этим обморока больным реко- мендуют лежать в течение 2 - 3 часов после инъекции препарата.

При явлениях коллапса необходимо приподнять ноги больно- го, ввести в небольших дозах мезатон или эффедрин, кордиа- мин, кофеин.

При применении ганглиоблокаторов возможны также общая слабость, головокружение, учащение пульса, сухость во рту, расширение зрачков, инъекции сосудов склеры. Эти явления проходят обычно сами.

При введении больших доз или длительном применении воз- можны атония мочевого пузыря с анурией и атония кишечни- ка до паралитической непроходимости. В эти случаях показано применение антихолинэстеразных средств (прозе- рин, галантамин).

При закрытоугольной форме глаукомы ганглиоблокаторы противопоказаны.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при инфаркте миокарда в острой стадии, выраженной гипотензии, развившемся шоке, поражениях печени и почек, тромбозах, дегенеративных из- менениях в ЦНС. В редких случаях может произойти угнете- ние дыхания.

Миорелаксанты ( курареподобные средства)

Периферические миорелаксанты или курареподобные препа- раты применяются в медицинской практике для избиратель- ного и временного расслабления поперечно-полосатой мускулатуры. Они являются одним из основных компонентов современной комбинированной анестезии.

Сам кураре или стрельный яд представляет собой смесь экстрактов из юж- ноамериканских растений видов Strychnos и Chondodendron и с давних пор применялся индейцами в качестве яда для стрел.

В 1935 году было установлено, что действующим началом кураре является алкалоид D-тубокурарин.

Внедрение курареподобных средств в клиническую практику было начато канадскими анестезиологами Гриффитсом и Джонсоном в 1942 году. Без

преувеличения этот год можно считать началом новой эры в анестезиоло- гии и хирургии.

Способность мышечных релаксантов временно и обратимо расслаблять поперечно-полосатую мускулатуру позволило отказаться от опасного во многих отношениях глубокого наркоза и перейти на принципиально новую управляемую и безопасную методику проведения общей анестезии на по- верхностном уровне.


В процессе поиска новых миорелаксантов было установлено, что курареподобной активностью могут обладать и третичные амины: это алкалоиды выделенные из разных видов живоко- сти, семейства лютиковых - кондельфин, мелектин и др.

1. 
   Недеполяризующие или антидеполяризущие мышечные релаксанты:
   
   1. 
      конкурентного действия: d-тубокурарин, диплацин, панкуроний, пипекуроний идр.;
      
   2. 
      неконкурентного действия: престонал;
      
2. 
   Деполяризующие миорелаксанты: дитилин;
   
3. 
   Вещества смешанного типа действия: диоксоний.
   

Механизм действия

Характерной особенностью миорелаксантов является наличие в их структуре двух (у большинства) или одной четвертичной аммониевой группировки, т.е. положительно заряженные ато- мы азота - катионные центры. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анион- ными структурами Н-холинорецепторов мышцы. Существен- ным является расстояние между катионными головками порядка 14 A, что соответствует расстоянию между анионны- ми центрами соседних рецепторов.

Недеполяризующие

Имеются данные, что тубокурарин и некоторые другие миоре- лаксанты взаимодействуют не только с Н-холинорецептарами, но также с ионными каналами, блокируя тем самым движение ионов в фазу деполяризации или, это иная точка зрения, пре- пятствуют конформоционным изменениям мембраны.

Результатом действия недеполяризующих (антидеполяризу- ющих) миорелаксантов является блокада рецепторов, стаби- лизация постсинаптической мембраны и препятствие

деполяризующему действию ацетилхолина. После их введе- ния развивается типичный вялый паралич скелетных мышц.

Антидеполяризующие миорелаксанты могут быть двух ти- пов - конкурентного и неконкурентного типа.

Большинство антидеполяризующих миорелаксантов (тубоку- рарин, анатруксоний, панкуроний, пипекуроний и пр.) отно- сятся к конкурентному типу.

Если на фоне действия этих веществ тем или иным образом повысить концентрацию ацетилхолина в синаптическом про- странстве, например введением антихолинэстеразных препа- ратов (прозерин), то произойдет снятие нервно-мышечного блока за счет вытеснения ацетилхолином миорелаксанта из связи с рецептором. Если вторично повысить уровень миоре- лаксанта, то опять наступит блок.

К неконкурентным антидеполяризующим миорелаксантам от- носится престонал.

Престонал также блокирует ацетилхолиновую деполяризацию в нервно-мышечном синапсе, но его действие не устраняется повышением концентрации ацетилхолина. Это можно объяс- нить либо тем, что ацетилхолин и престонал взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными участками рецептора, либо тем, что престонал вызывает конформационные изменения молекулы рецептора и делает невозможным адекватное взаи- модействие рецептора и медиатора в нервно-мышечной пере- дачи и релаксацией мышц.

Деполяризующие миорелоксанты

Существует несколько предположений о характере событий происходящих под действием дитилина.

Дитилин, который можно рассматривать как удвоенную моле- кулу ацетилхолина (диацетилхолин), взаимодействует кати- онными головками с анионными пунктами соседних рецепторов, а атомами кислорода эфирной связи или кар- боксильной группы с одним или двумя эстерофильными пунктами. В результате развивается деполяризация мембраны, как и в случае с ацетилхолином.

Однако дитилин практически не гидролизируется ацетилхо- линэстеразой, основной путь гидролиза дитилина протекает при участии бутирилхолинэстеразы (ложной или сывороточ- ной эстеразы), при этом он распадается до холина и уксусной

кислоты. В результате длительной деполяризации наступает десенситизация рецепторов к эндогенному ацетилхолину.

Предполагается, что в основе этой десенситизации (т.е. сни- жения чувствительности) лежат: временное изменение про- странственной конфигурации холинорецептора или нарушение локальной концентрации ионов в мионевральном синапсе или сочетание этих факторов.

В результате длительной деполяризации происходит потеря клеткой большего количества ионов К⁺ и нарушение функции К⁺-Nа⁺-АТФазы. Возможно также, что молекулы дитилина блокируют некоторые ионофоры постсинаптической мембра- ны. Введение ацетилхолина в мионевральный синапс не вос- станавливает проводимость, а введение антихолинэстеразных средств пролонгирует миопаралитическое действие дитилина.

Последовательность выключения мышц

Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной после- довательности. Однако было показано, что для препаратов разного химического строения последовательность релакса- ции мышц неодинакова. С одной стороны это связано со стро- ением межиониевой части молекулы, а с другой с возможными отличиями в морфофункциональной организа- ции дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.

Тубокурарин и некоторые другие миорелаксанты в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища, далее дыхательные мышцы и в последнюю очередь диафрагму.

Скорость развития эффекта

В анестезиологии требуются миорелаксанты, вызывающие быстрый тотальный паралич мышц с апноэ, что необходимо для быстрой интубации больного. Оптимальная скорость раз- вития эффекта (30-40 сек.). В этом отношении лучшим сред- ством является дитилин, тубокурарин начинает действовать через 1-2 мин., а максимум действия наступает через 3-4 мин. Наступление полной миорелаксации можно ускорить путем увеличения дозы, но это сопровождается удлинением нервно- мышечного блока.

Продолжительность действия

Существуют препараты короткого, среднего и длительного действия.

Короткого действия (5-10 мин.): Дитилин и диадоний (неде- поляризующий миорелаксант).

Наиболее благоприятно обстоит дело с миорелаксантами средней продолжительности действия (25-30 мин.): тубоку- рарин, панкуроний, пипекуроний и т.д.

Длительное действие оказывает карболоний (имбретил). Кроме этого, продолжительного блокирования можно достиг- нуть увеличением дозы препаратов средней продолжительно- сти действия, если это не лимитируют побочные эффекты.


Широта миопаралитического действия или коэффициент без- опасности определяется диапазоном между дозами, в которых вещества вызывают релаксацию мышц туловища, и дозами, в которых они парализуют дыхательные мышцы и вызывают апноэ.

Широта миопаралитического действия

Имеются препараты как с малой широтой миопаралитическо- го действия (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), так и с относительно большой (диплацин, циклобутоний)..

Побочные эффекты

Для большинства миорелаксантов описаны разнообразные побочные эффекты. Так для деполяризущих миорелаксантов (дитилина), характерны неблагоприятные эффекты, обуслов- ленные механизмом их действия.

Как известно, деполяризация субсинаптической мембраны и микротравмы мышечных волокон в период фасцикуляции приводят к выходу ионов калия из скелетных мышц. При этом концентрация ионов К⁺ в плазме крови повышается. Это мо- жет быть причиной сердечных аритмий. В послеопреционном периоде иногда возникают мышечные боли, как следствие фасцикуляции и повреждения мышц. Кроме этого дитилин повышает внутриглазное давление. В случае генетически ано- мальной псевдохолинэстеразы возможно длительное апноэ. Пролонгация эффектов дитилина может быть следствием также гипокалиемии.

Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать разнооб- разные побочные эффекты: тубокурарин - гипотензию и брон- хоспазм; анатруксоний циклобутоний и диадоний - тахикардию и снижение АД; панкуроний - тахикардию и по- вышение ÀÄ и т.д.

Побочные эффекты могут быть связаны с ганглиоблоки- рующим действием (гипотензия), освобождением гистамина (гипотензия и бронхоспазм), угнетением сердечного выброса (гипотензия), с блокированием М-холинорецепторов сердца - тахикардия, угнетением нейронального захвата катехолами- нов - тахикардия и гипертензия, с угнетением ацетилхо- линэстеразы может быть связано повышение активности секреторных желез.

Антагонисты миорелаксантов

Для безопасного применения миорелаксантов необходимы эффективные антагонисты. В настоящее время известны и широко используются только антагонисты недеполяризую- щих миорелаксантов.

Антагонисты недеполяризующих миорелаксантов представ- лены двумя группами:

1. 
   Средства препятстствующие гидролизу эндогенного ацетилхолина - антихолинэстеразные средства: прозе- рин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний;
   
2. 
   Средства, способствующие освобождению ацетилхо- лина из окончаний двигательных нервов: пимадин (4- аминопиридин).
   

Таким образом, принцип действия обеих групп антагонистов заключается в повышении концентрации медиатора ацетилхо- лина в синаптической щели, конкурирующего с миорелаксан- тами за холинорецептор, что и способствует восстановлению нервно-мышечной передачи.

Антагонистический эффект антихолинэстеразных средств за- висит от адекватной работы пресинаптического механизма высвобождения ацетилхолина. Высвобождение ацетилхолина может тормозиться целым рядом факторов, включая высокое содержание внеклеточного Mg⁺⁺ или низкий уровень внекле- точного Ca⁺⁺, например, при действии некоторых антибиоти- ков (аминогликозидов, полимиксинов) или токсина A ботулизма.

Пимадин усиливает вызванное высвобождение ацетилхолина путем блокирования каналов для K⁺ в окончаниях двигатель- ных нервов. Это приводит к открыванию каналов для Na⁺ и таким образом способствует поступлению Ca⁺⁺ в нервные окончания, что облегчает Ca⁺⁺-зависимое высвобождение аце- тилхолина.

Глава