Нейротропные средства. Нейротропные средства (1). Введение определение
 Скачать 0.77 Mb.
|
Выделение медиатора и роль пресинаптиче- ских рецепторов.В основе физиологического механизма выделения катехола- минов в ответ на поступление нервного импульса является кальцийзависимый экзоцитоз. Под влиянием поступающих по аксону нервных импульсов происходит деполяризация пресинаптических мембран и из- менение прохождения через них ионов. Увеличивается поступление ионов Ca++ из экстрацеллюлярно- го пространства внутрь терминалей, что способствует про- движению синаптических пузырьков по направлению к синаптической щели и выброс квантов медиатора. Повышение в среде ионов Ca++ усиливает эффект выделения медиатора. При этом ионы Ca++ играют роль фактора, ускоря- ющего расщепление комплекса амин-АТФ-белок и стимули- рует сокращение микрофиламентов. В результате этого содержимое везикул извергается в синаптическую щель. Выброс медиатора может происходить также под влиянием симпатомиметических аминов, таких как тирамин. В этом случае освобождение происходит путем вытеснения медиато- ра из везикулярных депо без экзоцитоза. Этот процесс не яв- ляется кальцийзависимым. Пресинаптические рецепторы. Langer et al. в 1971 году впервые показали существование пре- синаптических тормозных -адренорецепторов на норадре- нергических нервных терминалях и указали на их модулирующую роль в освобождении норадреналина. Эти пресинаптические -адренорецепторы (Рисунок 5. ) ре- гулируют освобождение норадреналина посредством включе- ния механизма отрицательной обратной связи при участии самого медиатора. Следовательно, как только норадреналин, освобождаемый при нервном возбуждении, достигает некой пороговой концентрации в синаптической щели, он активиру- ет пресинаптические -адренорецепторы, запускающие меха- низм обратной связи, ингибирующей дальнейшее выделение нейромедиатора. Это происходит за счет торможения кальци- евого механизма высвобождения медиатора. В настоящее время имеются доказательства наличия преси- наптических -адренорецепторов в сосудосуживающих не- рвах артерий и вен человека, а также в ЦНС. Для норадреналина, выделяющегося при возбуждении, кроме механизма отрицательной обратной связи, осуществляемой через пресинаптические -адренорецепторы, существует ме- ханизм облегчения выделения медиаторы, запускаемый воз- буждением пресинаптических -адренорецепторов. Предполагают, что эти -адренорецепторы скорее относятся к типу -адренорецепторов (Рисунок 5.). Интересно отметить, что очень низкие концентрации адрена- лина могут возбуждать эти пресинаптические -адрено- рецепторы, увеличивая вызванное импульсацией освобождение норадреналина. Следовательно, циркулирующий адреналин, вероятно, являет- ся основным фактором, запускающим в физиологических условиях облегчающее влияние в пресинаптических - адренорецепторах. Эти процессы, возможно, имеют особенно важное значение в стрессорных ситуациях и в условиях, когда происходит кратковременное или продолжительное повыше- ние уровня циркулирующего адреналина. Облегчение процесса выделения медиатора при активации пресинаптических -адренорецепторах, очевидно, происходит вследствие повышения уровня циклического АМФ в норадре- нергических терминалях. Помимо пресинаптических - и -адренорецепторов, в норад- ренергических терминалях были описаны дофамино- чувствительные тормозные пресинаптические рецепторы. В дополнение к адренергическим пресинаптическим рецепто- рам, участвующим в регуляции выделения нейромедиатора, описано много других пресинаптических рецепторов (Рисунок 5. 3), имеющих иную модальность. К числу пресинаптических рецепторов, ингибирующих выделение норадреналина при возбуждении, относятся М-холинорецепторы, рецепторы про- стагландинов группы Е и у некоторых нейронов - опиатные и аденозиновые пресинаптические тормозные рецепторы. В об- легчении выделения норадреналина участвуют пресинаптиче- ские рецепторы ангиотензина II. Механизмы инактивации катехоламинов.Выполнив функцию передачи, медиаторы удаляются из си- наптической щели. Происходит это как путем ферментативно- го распада, так и при помощи механизма обратного захвата (uptake) нейромедиатора пресинаптическим окончанием аксо- нов. Ферментативный распад Ферментативный распад катехоламинов может идти по двум направлениям (Рисунок 5.): А. Окислительное дезаминировние при участии фермента мо- ноаминооксидазы (МАО); Б. Метилирование гидроксильной группы в орто-положении бензольного кольца посредством экстранейронального фер- мента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Роль МАО сводится к инактивации внутринейронального свободного медиатора и поддержании определенного динами- ческого равновесия между фракциями. Субстрактивная спе- цифичность МАО довольно низка: кроме норадреналина, МАО расщепляет практически все моноамины, в том числе и серотонин и тирамин. Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), катализирующая ме- тилирование катехоламинов, находится в плазме, интерстици- альной жидкости и синаптической щели. С помощью данного фермента происходит основная ферментативная экстранейро- нальная инактивация медиатора. Особенно высока активность КОМТ в сердечной мышце. По- сле метилирования катехоламинов их биоактивность снижа- ется в 100-200 раз. В целом можно признать, что метилирование играет более важную роль в разрушении ка- техоламинов. Удельный вес совокупности окислительного дезаминирования в инактивировании катехоламинов очень мала, порядка 10%. Основную роль в инактивации играют ме- ханизмы обратного захвата Обратный захват. При обратном захвате та часть медиатора, которая не под- верглась ферментативному разложению всасывается обратно пресинаптической мембраной (мембранный аминный насос). Этот захват (uptake I или нейрональный захват) является ак- тивным транспортным процессом, в котором участвуют ионы Na+, K+, и АТФ-аза. Система uptake I стереоспецифична, энер- гозависима, NA-зависима и имеет высокое сродство к транс- портируемому медиатору. Нейрональному поглощению лучше всего подвергается L-норадреналин, т.е. естественный медиа- тор. Его правовращающий изомер, как и адреналин, в 4-5 раз слабее поглощается терминалями, а многие агонисты (изо- пропилнорадреналин) вообще не поглощаются (Рисунок 5. 1). Благодаря механизму обратного захвата норадреналин стано- вится доступным для действия внутринейрональных метабо- лизирующих факторов. После захвата медиатора в норадрен- ергическую терминаль он либо накапливается в визикулах, либо дезаминируется МАО с последующим расщеплением альдегидредуктазой. С помощью захвата I из синаптической щели удаляется более 80% медиатора. Существует и другой механизм обратного захвата норадрена- лина в нейроэффекторных контактах - экстранейрональный захват или uptake II. Он обеспечивает возможность действия на норадреналин постсинаптических метаболизирующих ферментов, в частности МАО. Захват II полностью лишен сте- реоспецифичности. Экстранейрональному поглощению под- вергаются оба изомера НА, а также адреналин и изадрин (Рисунок 5. 2).  Адреномиметики. Вещества, действующие непосредственно на адренорецеп- торы: стимулирующие - и -адренорецепторы: адреналин, норадреналин; стимулирующие только 1 и 2-адренорецепторы: ме- затон, нафтизин, клофелин и пр. неселективные (1 и 2-): изадрин, орципреналин; 1.4.селективные (2-): сальбутамол, фенотерол и пр. 1.5.селективные (1-): добутамин; Вещества, действующие на пресинаптическом уровне (не- прямые адреномиметики или сипатомиметики): эфедрин, фенамин, тирамин. Антиадренергические вещества. Вещества, блокирующие адренорецепторы: блокирующие 1 и 2-адренорецепторы: фентоламин, тропафен, дигидрированные алкалоиды спорыньи; блокирующие только 1-адренорецепторы: празозин. блокирующие 1- и 2-адренорецепторы: анаприлин, окспренолон; блокирующие только 1-адренорецепторы или кар- диоселективные: метопролол, талинолол, атенол и пр. блокирующие 1 и -адренорецепторы или “гибрид- ные” адреноблокаторы: лабеталол. Симпатолитики или вещества пресинаптического действия: октадин, резерпин, орнид. Глава |