Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
наком – одна таблетка содер- жит 250 мг леводопы и 25 мг карбидопы, мадопар – 100 мг леводопы и 25 мг бенсеразида, сталево – 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона. Комбинированные препараты по сравнению с леводопой оказывают более продолжительное действие, биодоступность леводопы из таблеток пролонги- рованного действия составляет приблизительно 70% и это позволяет избежать приема больших доз через короткие промежутки времени. При лечении паркинсонизма используется дофаминомиметик бромокрип- тин. По химическому строению это полусинтетическое производное алка- лоида спорыньи эргокриптина (проризводное лизергиновой кислоты). Бромо- криптин является агонистом дофаминовых D 2 -рецепторов. Путем стимуляции этих рецепторов он восстанавливает нейрохимическое равновесие и на всех стадиях заболевания улучшает клиническую картину (уменьшает тремор, ри- гидность мышц, брадикинезию, депрессию). Назначается, как правило, в ком- бинации с левадопой, что позволяет снизить дозу последней. 118 К фармакологическим эффектам бромокриптина относится также торможе- ние секреции пролактина и соматотропина. Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишеч- ного тракта. Максимальная концентрация в плазме накапливается через 1-3 часа. Метаболизируется в печени и выводится с желчью в кишечник. В первые дни терапии могут наблюдаться тошнота, рвота, потеря аппетита, головная боль, утомляемость. Препарат может вызвать ортостатическую гипо- тензию. При длительном приеме больших доз у больных могут наблюдаться сонливость, галлюцинации, спутанность сознания, нарушения зрения, сухость во рту, запор и др. Одним из путей усиления дофаминергических влияний является подавле- ние процессов инактивации дофамина. По такому принципу действует селе- гилин (депренил) – избирательный ингибитор МАО-В. Препарат назначают в комбинации с левадопой, так как он ускоряет и пролонгирует ее действие. Се- легилин обладает некоторым нейропротекторным эффектом (уменьшает пов- реждение нейронов при ишемии) в связи с чем может применяться при боле- зни Альцгеймера, старческой деменции. Средства, угнетающие холинергические влияния. Основным препаратом данной группы является циклодол. Циклодол оказывает как центральный, так и периферический М-холино- блокирующие эффекты. Центральное действие реализуется снижением или устранением двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапира- мидной системы. Циклодол у больных паркинсонизмом, подобно другим холинолитикам, уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. Применяют циклодол также при экстрапрамидных расстройствах, вызванных нейролептическими препаратами, спастических параличах, связанных с пора- жением экстрапирамидной системы. При назначении больным циклодола сле- дует помнить о том, что к данному препарату развивается толерантность. Побочные эффекты: сухость слизистых, тахикардия, нарушение аккомода- ции, снижение тонуса кишечной мускулатуры. Препарат противопоказан при глаукоме, задержке мочеиспускания, фиб- рилляции предсердий. Средства, угнетающие глутаматергические влияния. Мидантан. Фармакокинетика. После перорального приема всасывается быстро и пол- ностью. Максимальная концентрация в плазме определяется через 2-8 часов. Постоянная терапевтическая концентрация достигается через 4-7 дней после начала лечения. Период полувыведения составляет 10-30 часов и в значитель- ной мере зависит от возраста пациентов (у пожилых людей и больных с почеч- ной недостаточностью период полувыведения значительно удлиняется). Хо- рошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Не метаболизируется, выводится с мочой в неизмененном виде. Фармакодинамика. Вначале мидантан (амантадин) был предложен как про- тивовирусное средство против гриппа А-2. Механизм 119 противопаркинсонического действия сложный и до конца не изучен. По совре- менным представлениям мидантан блокирут глутаматные NMDA-рецепторы. В условиях недостаточности дофамина кортикальные глутаматные нейроны оказывают чрезмерное стимулирующее влияние на неостриатум. Действие ан- тагонистов NMDA функционально аналогично действию дофамина. Их дофа- миноподобный эффект проявляется уменьшением ригидности, тремора и аки- незии. Мидантан обладает нейропрортекторным действием в отношении нейронов черной субстанции: блокируя NMDA-рецепторы этих нейронов, препарат уменьшает поступление в клетки ионов кальция, что препятствует деструкции нейронов и замедляет прогрессирование заболевания. Мидантан оказывает также незначительный холиноблокирующий эффект. Показания. Болезнь Паркинсона и симптоматический паркинсонизм (пост- энцефалитический, цереброваскулярный), особенно в тех случаях, когда лево- допа противопоказана. Улучшение наступает через 1-2 суток и более, макси- мальный эффект – через 7-12 дней. Противопоказания. Острые и хронические заболевания печени и почек, за- болевания ЦНС, сопровождающиеся галлюцинациями и эпилептиформными судорогами, выраженная брадикардия (менее 55 уд/мин), желудочковая арит- мия. Побочные действия. Могут наблюдаться диспепсические расстройства, го- ловная боль, бессонница, галлюцинации, раздражительность, ортостатическая гипотензия. Препараты Леводопа (Levodopa) Таблетки по 0, 25; 0, 5. Мидантан (Midantanum) Таблетки по 0,1. Циклодол (Cyclodolum) Таблетки по 0,001; 0,002; 0,005. Селегилин (Selegilinum) Таблетки по 0,005; 0,01. Бромокриптин (Bromocriptinum) Таблетки по 0,0025; капсулы по 0,005; 0,01. Мадопар (Madopar) Таблетки, содержащие леводопа 0,1 и бенсеразида 0,025; леводопа 0,2 и бенсеразида 0,05. Наком (Nacom) Таблетки, содержащие леводопа 0,25 и карбидопа 0,025 1.3.1.6. Анальгетичні засоби Особое положение среди других видов чувствительности занимает болевая рецепция. "Боль - сторожевой пес здоровья",- говорили древние греки. Чув- ство боли вызывает поведенческую реакцию организма, которая направлена на устранение опасности. Но боль не всегда прекращается после того, как ее защитная функция выполнена. Из физиологической она может перейти в па- тологическую и по принципу доминанты полностью покорить сознание, дез- организовать функции всего организма. Патологическая боль обуславливает 120 развитие структурно-функциональных изменений и повреждений в сердечно- сосудистой системе, во внутренних органах, дистрофию тканей, нарушение вегетативных реакций, изменение деятельности нервной, эндокринной, им- мунной систем. Поэтому устранение боли имеет важное биологическое и ме- дицинское значение. Издавна врачи старались избавить больного от боли. Гип- пократ 400 лет до н. э. писал: "... удаление боли есть труд божественный". Существуют специализированные рецепторы боли – ноцицепторы. Они представляют собой окончания афферентных волокон, расположенных в коже, скелетных мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних ор- ганах и т.д. Ноцицепторы возбуждаются при действии механических, терми- ческих, химических раздражителей. При воспалении, повреждении тканей чувствительность их возрастает. Это обусловлено повышением в тканях со- держания гистамина, простагландинов, кининов, которые модулируют чув- ствительность ноцицепторов. Проводящими путямиболевой чувствительности являются соматические и вегетативные афферентные пути. Для большинства афферентов первым уровнем переработки восходящей болевой сигнализации является спинной мозг. Здесь в сером веществе заднего рога в краевой зоне располагаются нейроны, от которых возбуждение поступает в таламус. Информация из спинного мозга поступает ко многим нейронам головного мозга: ретикулярной формации, центральному серому веществу, ядрам сред- него мозга, таламуса, гипоталамуса, к соматосенсорной области коры больших полушарий. Проходя через ствол мозга, волокна, проводящие импульсы болевой чув- ствительности, дают коллатерали к ядрам ретикулярной формации. Ретику- лярные ноцицептивные области выполняют несколько функций в организации болевой рецепции: а) благодаря многочисленным связям ретикулярных нейро- нов афферентные ноцицептивные импульсы усиливаются и поток их посту- пает к соматосенсорным и соседним отделам коры больших полушарий; б) че- рез ретикулоталамические пути импульсы поступают к ядрам зрительного бугра, к гипоталамусу, полосатому телу, лимбическим отделам мозга. Таламус среди всех указанных структур мозга является главным подкорко- вым центром болевой чувствительности (как и для других видов рецепции). Ему принадлежит способность грубой, ничем не смягченной (протопатиче- ской) чувствительности. В отличие от этого кора головного мозга способна дифференцировать сиг- налы тонкой (эпикритической) чувствительности, смягчать и локализовать чувство боли. Именно кора играет ведущую роль в восприятии и осознании боли. Здесь возникает субъективная ее оценка. Гипоталамические структуры через подключение лимбических отделов мозга участвуют в эмоциональной окраске болевых ощущений. Через этот от- дел подключаются и разнообразные вегетативные реакции. Таким образом, ответная реакция на боль является результатом сложного взаимодействия нейронных систем. В итоге развивается целый комплекс реак- ций организма в ответ на болевые раздражения. 121 На всем пути прохождения информации от болевых рецепторов запуска- ются механизмы ее контроля. В результате осуществляются не только защита, направленная на прекращение дальнейшего действия болевого стимула, но и механизмы, снижающие проведение болевых импульсов на различных уров- нях ЦНС, т.е. антиноцицептивные (анальгетические) системы мозга. Антиноцицептивные системы мозга образованы группами нейронов или гу- моральными механизмами, активация которых вызывает угнетение или пол- ное выключение деятельности различных уровней афферентных систем, участвующих в передаче и обработке ноцицептивной информации. К ним от- носятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество – periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва – nucleus raphe magnus, большеклеточное, гигантоклеточное, парагигантоклеточное и лате- ральное ретикулярные ядра – nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; голубое пятно – locus coeruleus) и др. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических, пептидерги- ческих (энкефалинергических) нейронов. Существует значительное число различных эндогенных пептидов (энкефа- лины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины) с анальгетической активно- стью. Эндогенные пептиды обладают очень высоким сродством (аффините- том) к специфическим опиатным рецепторам, которые расположены и функ- ционируют в различных отделах ЦНС и в периферических тканях. В связи с тем, что эндогенные пептиды обладают высоким сродством, их в литературе еще называют по отношению к опиатным рецепторам лигандами, то есть (от лат. - ligo – связываю) непосредственно связывающиеся с рецепторами. Эндо- генных лигандов несколько, они все являются олиго-пептидами, содержа- щими разное количество аминокислот и объединенными названием "эндор- фины" (то есть эндогенные морфины). Пептиды, в состав которых входит пять аминокислот, называют энкефалинами (метионин-энкефалин, лизин-энкефа- лин). В настоящее время это целый класс из 10-15 веществ, имеющих в составе своей молекулы от 5 до 31 аминокислоты. В 1975 году Hughes и Kosterlitz в нервной системе у человека и животных были открыты специфические "опиатные" рецепторы нескольких типов в за- висимости от чувствительности к эндогенным и синтетическим опиоидам. Возбуждение каждого типа рецепторов вызывает определенные физиологиче- ские эффекты (табл. 1). Таблица 1 Тип опи- атных ре- цепторов Эндо- генные ли- ганды Эффекты, связанные с активацией µ Эндо- морфины Анальгезия, седативный эффект, эйфория, Физическая зависимость, угнетение дыхания, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, брадикардия, миоз 122 δ Энке- фалины Анальгезия, угнетение дыхания, снижение мо- торики желудочно-кишечного тракта κ Динор- фины Анальгезия, седативный эффект, дисфория, миоз, небольшое снижение моторики желу- дочно-кишечного тракта, возможна физическая зависимость Выделено несколько подтипов опиатных рецепторов, каждый из которых несет свою функциональную нагрузку. Например, супраспинальную анальге- зию связывают с µ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 - подтипами, а спинальную – с µ 2 - , δ 2 - и κ 1 - подтипами. В случае недостаточности антиноцецептивной системы (антиболевой энке- фалинергической), а это бывает при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии, болевые ощущения приходится подавлять с по- мощью болеутоляющих средств - анальгетиков. Эти средства избирательно снижают, подавляют болевую чувствительность, не влияя существенно на другие виды чувствительности и не нарушая сознания (анальгезия - утрата бо- левой чувствительности; an - отрицание, algos - боль). В зависимости от нали- чия наркогенного потенциала, все анальгетики подразделяют на две большие группы: наркотические и ненаркотические. 1.3.1.6.1. Наркотичні анальгетики Данная группа средств характеризуется следующим: 1) обладают сильной анальгезизирующей активностью, позволяющей ис- пользовать их как выскокоэффективные болеутоляющие средства; 2) эти средства могут вызвать наркоманию, то есть пристрастие, лекар- ственную зависимость связанную с особым их влиянием на ЦНС, а также раз- витие болезненного состояния (абстиненции) у лиц с развившейся зависимо- стью; 3) при передозировке у больного развивается глубокий сон, переходящий последовательно в наркоз, кому и, наконец, заканчивающийся остановкой де- ятельности дыхательного центра. Поэтому они и получили свое название - наркотические анальгетики. КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ I. Агонисты опиатных рецепторов: А. Препараты, получаемые из опия: морфина гидрохлорид, омнопон, ко- деин. В. Синтетические средства: а) производные пиперидина: промедол, фентанил, пиритрамид; б) производные фенантрена: трамадола гидрохлорид; в) производные морфинана: налбуфин. 123 II. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиатных рецепто- ров: пентазоцин, буторфанол (морадол), бупренорфин, налбуфин. III Антагонисты опиатных рецепторов: налоксон, налтрексон. Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему. В отличие от средств, угнетающих ЦНС не- избирательно, оно проявляется анальгетическим, умеренно снотворным, про- тивокашлевым действием, угнетающим центры дыхания. Кроме того, боль- шинство наркотических анальгетиков вызывает лекарственную (психическую и физическую) зависимость. Наиболее ярким представителем данной группы средств, из-за которого эта группа и получила свое название, является морфин. Алколоид морфин выделяют из опия (греч. - opos - сок), который является застывшим, высохшим соком недозревших коробочек снотворного мака (Papaver somniferum). Родина мака - Малая Азия, Китай, Индия, Египет. Мор- фин свое название получил от имени древнегреческого бога сновидений Мор- фея, являющегося, согласно легенде, сыном бога сна Гипноса. Морфина в опии содержится 10-11%, что составляет почти половину доли всех имеющихся в нем алкалоидов (20 алкалоидов). Применяются в медицине давно (5000 лет назад как: обезболивающее, противопоносное средство). Не- смотря на осуществленный в 1952 году химиками синтез морфина, его до сих пор получают из опия, что дешевле и легче. По химической структуре все фармакологически активные алкалоиды опия относятся либо к производным фенантрена, либо к производным изохино- лина. К алкалоидам фенантренового ряда относят: морфин, кодеин, тебаин и др. Именно алкалоиды фенантрена характеризуются выраженным угнетаю- щим действием на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое, снотворное и др.). Для производных изохинолина свойственно прямое спазмолитическое дей- ствие на гладкие мышцы. Типичным изохинолиновым производным является папаверин, который никаким действием на ЦНС не обладает, но влияет на гладкую мускулатуру, особенно в состоянии ее спазма. Папаверин выступает в данном случае как спазмолитик. Морфин прежде всего оказывает анальгетическое или обезболивающее действие, при этом анальгезирующее действие оказывают дозы, существенно не изменяющие функции ЦНС. Анальгезия, вызываемая морфином, не сопровождается смазанностью речи, нарушениями координации движений, не ослабляются осязание, вибро- чувствительность, слух. Болеутоляющий эффект является для морфина основ- ным. В современной медицине это одно из самых сильных обезболивающих средств. Эффект разивается через несколько минут после иньекции. Чаще мор- фин вводят в/м, п/к, но можно и в/в. Действие длится 4-6 часов. 124 Как известно, боль складывается из 2-х компонентов: а) восприятие боли, зависящее от порога болевой чувствительности чело- века; б) психическая, эмоциональная реакция на боль. В этой связи важно то, что морфин резко угнетает оба компонента боли. Он повышает, во-первых, порог болевой чувствительности, снижая, таким обра- зом, восприятие боли. Анальгетическое действие морфина сопровождается чувством благополучия (эйфории). Во-вторых, морфин изменяет эмоциональную реакцию на боль. В терапев- тических дозах он может даже не полностью устранять ощущения боли, но больные воспринимают ее как нечто постороннее. Механизм действия морфина. Морфин и его аналоги являясь агонистами опиатных рецепторов повышают активность антиноцицептивной системы и усиливают тормозное ее влияние на систему боли. В частности, морфин действует преимущественно на мю-ре- цепторы, подавляет ноющую, тянущую боль, связанную с суммированием ноцицептивной импульсации, поступающей из спинного мозга по неспецифи- ческому пути к неспецифическим ядрам таламуса, нарушая ее распростране- ние к верхней лобной, теменной извилинам коры большого мозга (то есть вос- приятие боли), а также к другим его отделам, в частности, к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, в которых формируются вегетативная, гормо- нальная, эмоциональная реакции на боль. Подавляя эту боль, препарат тормозит эмоциональную реакцию на нее, в результате чего предупреждает нарушения функции сердчено-сосудистой си- стемы, возникновение страха, страдания, связанные с болью. Возбуждая энке- фалиновые (опиатные) рецепторы в других структурах головного мозга, ока- зывает влияние на сон, бодроствование, эмоции, половое поведендие, судо- рожные и эпилептические реакции, вегетативные функции. Оказалось, что в реализации эффектов эндорфинов и морфиноподобных препаратов участвуют практически все известные системы нейромедиаторов. Отсюда и различные другие фармакологические эффекты морфина и его препаратов. Так, 2-ой эффект морфина, успокаивающее и снотворное дей- ствие. Седативный эффект морфина заключается в развитии сонливости, не- которого затемнения сознания, нарушении способности логического мышле- ния. От сна, вызванного морфином, больные легко пробуждаются. Сочетание морфина со снотворными или другими седативными средствами делает угне- тение ЦНС более выраженным. 3-ий эффект - влияние морфина на настроение. Здесь влияние двоякое. У некоторых больных, а чаще у здоровых лиц после однократного введения мор- фина возникает чувство дисфории, беспокойства, отрицательных эмоций, нет удовольствия, снижение настроения. Как правило, это возникает у здоровых лиц, у которых нет показаний к применению морфина. При повторном введении морфина, особенно при наличии показаний к ис- пользованию морфина, обычно развивается явление эйфории: возникает повы- шение настроения с чувством блаженства, легкости, положительных эмоций, 125 приятности по всему телу. На фоне возникающей сонливости, сниженной фи- зической активности, развивается затруднение концентрации внимания, воз- никает чувство безразличия к окружающему миру. Мысли и суждения человека утрачивают логическую последовательность, воображение приобретает фантастичность, возникают яркие красочные кар- тины, видения. Утрачивается способность заниматься искусством, наукой, творчеством. Возникновение перечисленных психотропных эффектов связано с тем, что морфин, как и другие анальгетики данной группы, прямо взаимодействуют с опиатными рецепторами, локализованными в коре большого мозга, гипотала- мусе, гиппокампе, миндалевидном комплексе. Желание испытать это состояние еще раз и является причиной возникнове- ния психической зависимости человека от препарата. Таким образом, именно эйфория ответственна за развитие наркомании. Эйфория может наступить даже после одной иньекции. 4-ый фармакологический эффект морфина связан с его воздействием на ги- поталамус. Морфин тормозит центр терморегуляции, что может приводить к резкому снижению температуры тела при отравлениях морфином. Кроме того, с влиянием морфина на гипоталамус связано также и то, что он, как и все наркотические анальгетики, стимулирует освобождение антидиуретического гормона, что приводит к задержке мочи. Кроме того, он стимулирует освобож- дение пролактина и соматотропина, однако задерживает освобождение люте- инизирующего гормона. Под влиянием морфина снижается аппетит. 5-ый эффект - морфин, как и все другие препараты данной группы, оказы- вает выраженное влияние на центры продолговатого мозга. Это действие неод- нозначно, так как ряд центров он возбуждает, а ряд угнетает. Угнетение дыхательного центра наиболее легко возникает у детей. Угнете- ние дыхательного центра связано со снижением его чувствительности к угле- кислому газу. Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает вы- раженной противокашлевой ативностью. Наркотические анальгетики, как и морфин, могут способствовать стимуля- ции нейронов хеморецепторной триггерной (пусковой) зоны дна IY желу- дочка, вызывая тошноту и рвоту. Сам рвотный центр морфин в больших дозах угнетает, поэтому повторное введение морфина не вызывает рвоту. В этой связи применение рвотных средств при отравлении морфином бесполезно. Морфин вызывает сужение зрачков (миоз), которое связано с возбужде- нием центров глазодвигательного нерва. 6-ой эффект - влияние морфина и его препаратов на сосуды. Терапевтиче- ские дозы оказывают незначительное воздействие на АД и сердце, токсиче- ские могут вызвать гипотензию. Но морфин вызывает расширение перифери- ческих кровеносных сосудов, особенно капилляров, частично за счет прямого действия и частично за счет высвобождения гистамина. Таким образом, он мо- жет вызывать покраснение кожи, повышение ее температуры, отек, зуд, пот- ливость. 126 Влияние наркотических анальгетиков (морфина) на ЖКТ относят в основ- ном за счет повышения ими активности нейронов центра n. vagus, и в меньшей степени за счет прямого влияния на нервные элементы стенки желудочно-ки- шечного тракта. В этой связи морфин вызывает сильный спазм гладкой муску- латуры кишечника, илеоцекального и анального сфинктеров и одновременно снижает двигательную активность, уменьшая перистальтику (ЖКТ). Спазмо- генное действие морфина наиболее выражено в области двенадцатиперстной кишки и толстого кишечника. Секреция слюны, соляной кислоты желудоч- ного сока и секреторная активность слизистой оболочки кишечника уменьша- ются. Замедляется прохождение каловых масс, возрастает всасывание воды из них, что ведет к запорам (морфинная обстипация - повышение тонуса всех 3- х групп мышц). Морфин и его аналоги повышают тонус желчного пузыря, спо- собствуют развитию спазма сфинктера Одди. Поэтому, хотя анальгетический эффект облегчает состояние больного при желчных коликах, течение самого патологического процесса усугубляется. Морфин повышает тонус матки и мочевого пузыря, мочеточников. В то же время, сокращается висцеральный сфинктер, что при недостаточной реакции на позывы из мочевого пузыря ведет к задержке мочи. Морфин повышает тонус бронхов и бронхиол. |