Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Индометацин - это нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), являющееся производным индолуксусной кислоты (индола). Обла- дает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активно- стью. Это один из самых сильных НПВС, является эталонным НПВС. НПВС - в отличие от салицилатов, вызывают обратимое ингибирование синтетазы простагландинов (ЦОГ). Используют его противовоспалительный эффект при экссудативных фор- мах воспаления, ревматизме, диссеминированных (системных) заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартрит, дермато- миозит). Препарат наиболее эффективен при воспалительном процессе, сопро- вождающемся дегенеративными изменениями в суставах позвоночника, при деформирующем остеоартрозе, при псориатической артропатии. Используют при хроническом гломерулонефрите. Очень эффективен при острых атаках подагры, анальгетический эффект длится в течение 2 часов. У недоношенных детей используют (1-2 раза) для закрытия функциониру- ющего артериального боталлова протока. 141 Токсичен, поэтому в 25-50% случаев возникают выраженные побочные эф- фекты (церебральные: головная боль, головокружения, звон в ушах, спутан- ность сознания, расплывчатость зрительных восприятий, депрессии; со сто- роны ЖКТ: язвы, тошнота, рвота, диспепсия; кожа: сыпи; кровь: лейкопения, апластическая анемия; задержка ионов натрия; гепатотоксичен). Детям до 14 лет - не рекомендуют. Ибупрофен - синтезирован в 1976 году в Англии. По противовоспалитель- ной активности, анальгетическому и жаропонижающему эффекту близок к са- лицилатам и даже активнее. Хорошо всасывается из ЖКТ. Лучше переносится больными, чем АА. При приеме внутрь ниже частота побочных реакций. Од- нако также раздражает ЖКТ (до язвы). Кроме того, при аллергии к пеницилину - больные будут чувствительны и к бруфену (ибупрофен), особенно больные СКВ. На 92-99% связывается с белками плазмы. Медленно проникает в полость суставов, но задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме крови и медленно исчезая из нее после отмены. Быстро выводится из организма (T 1/2 = 2-2, 5 часа), а потому необходимо частое введение препарата (3-4 раза в день - первую дозу до еды, а остальные - после еды, чтобы удлинить эффект). Показан при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе, анки- лозирующем спондилите, ревматизме. Наибольший эффект дает в начальной стадии болезни. Кроме того, ибупрофен используют как сильное жаропонижа- ющее средство. Близкий препарат к бруфену – напроксен. Быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови - через 2 часа. На 97-98% связан с бел- ками плазмы. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Обладает хорошим анальгезирующим эффектом. Противовоспалительный эффект при- близительно как у бутадиона (даже выше). Жаропонижающий эффект выше, чем у аспирина, бутадиона. Отличается длительным действием, поэтому его назначают лишь 2 раза в сутки. Хорошо переносится больными. Применяют его: 1) как жаропонижающее средство; в этом плане он более эффективнее ас- пирина; 2) как противовоспалительное и анальгезирующее средство при РА, хрони- ческих ревматических заболеваниях, при миозитах. Нежелательные реакции редки, реализуются в форме диспепсических явле- ний (изжога, боли в животе), головной боли, потливости, аллергических реак- ций. Следующий современный НПВС - сургам или тиопрофеновая кислота- производное пропионовой кислоты. Обладает анальгетическим и противовос- палительным эффектами. Отмечено и жаропонижающее действие препарата. Показания и побочные эффекты те же. Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен) - производное арилуксусной кислоты. Это сегодня одно из самых активных противовоспалительных средств, по силе действия примерно равен индометацину. Кроме того, 142 обладает выраженным анальгетическим, а также и жаропонижающим влия- нием. По противовоспалительному и анальгетическому эффекту активнее ас- пирина, бутадиона, ибупрофена. Хорошо всасывается в ЖКТ, при приеме через рот максимальная концен- трация в крови происходит через 2-4 часа. Интенсивно подвергается преси- стемной элиминации, и только 60% принятой дозы попадает в систему крово- обращения. На 99% связывается с белками плазмы. Быстро проникает в сино- виальную жидкость. Обладает низкой токсичностью, но значительной широтой терапевтиче- ского действия. Хорошо переносится, иногда лишь вызывая диспепсические и аллергически реакции. Показан при воспалении любой локализации и этиологии, но преимуще- ственно его используют при ревматизме, РА и других заболеваниях соедини- тельной ткани (при болезни Бехтерева). Пироксикам (изоксикам, судоксикам) - новый нестероидный противовос- палительный препарат, отличающийся от других НПВС, производное оксика- мов. Удовлетворительно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через 2-3 часа. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется, период полужизни его около 38-45 часов (это при кратковременном приеме, а при длительном применении - до 70 часов), поэтому он может быть использо- ван один раз в сутки. Побочные эффекты: диспепсия, изредка геморрагии. Пироксикам ингибирует образование интерлейкина-1, который стимули- рует пролиферацию синовиальных клеток и продукцию ими нейтральных про- теолитических ферментов (коллагеназы, эластазы) и простагландина E. ИЛ-1 активирует пролиферацию T-лимфоцитов, фибробластов и синовиальных кле- ток. В плазме крови на 99% связан с белками. У больных ревматоидным артри- том хорошо проникает в синовиальную жидкость. Дозы от 10 до 20 мг (1 или 2 таблетки) вызывают анальгетический (через 30 минут после приема) и жаро- понижающий эффекты, а более высокие дозы (20-40 мг) - противовоспали- тельный (к концу 1 недели постоянного приема). В отличие от аспирина он меньше раздражает ЖКТ. Препарат используют при РА, анкилозирующем спондилите, остеоартрите и при обострении подагры. Мелоксикам (мовалис) - избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В основном угнетает активность фермента, образующегося в очаге воспаления, поэтому в меньшей степени вызывает побочные эффекты, харак- терные для неизбирательных ингибиторов ЦОГ (например, со стороны желу- дочно-кишечного тракта). Показан при ревматоидном артрите, артрозах и дру- гих аналогичных заболеваниях. Целекоксиб (целебрекс) – является селективным высокоактивным инги- битором ЦОГ-2; (↓ ЦОГ-2>чем ЦОГ-1 in vitro в 100-1000 раз; in vivo в 10-100 раз). Обладает противовоспалительным, анальгетическим и 143 жаропонижающим эффектами, на агрегацию тромбоцитов не влияет. Приме- няется при ревматоидном артрите, остеоартритах. Из побочных эффектов от- мечаются аллергические реакции, поражения пищеварительного тракта (реже, чем у неизбирательных ингибитораов ЦОГ), иногда анемия, угнетение функ- ции печени. Целекоксиб противопоказан при гиперчувствительности к суль- фаниламидам и салицилатам, а также при аллергических состояниях (крапив- ница, бронхиальная астма). Нимесулид (нимесил) – относится к преимущественным ингибиторам ЦОГ-2. Обладает также антиоксидантной активностью. Отрицательное влия- ние у него на желудочно-кишечный тракт выражено в очень небольшой сте- пени. Препараты Ацетилсалициловая кислота (Acidum acetylsalicylicum) Порошок, таблетки по 0,1; 0,25 и 0,5г Анальгин (Analginum) Таблетки по 0,5г, ампулы по 1 и 2мл 25% и 50% рас- твора Бутадион (Butadionum) Таблетки по 0,05 и 0,15г Парацетамол (Paracetamolum) Таблетки по 0,2г Диклофенак-натрий (Diclophenac-natrium) Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,025г и 0,015г; 2,5% раствор в ампулах по 3мл Ибупрофен (Ibuprofenum) Таблетки по 0,2г Напроксен (Naproxenum) Таблетки по 0,25г Индометацин (Indomethacinum) Драже и капсулы по 0,025г, мазь 10% в ту- бах по 40г Мефенамовая кислота (Acidum mephenamicum) Таблетки по 0,5г Пироксикам (Piroxicam) Капсулы по 0,01 и 0,02г Мелоксикам (Meloxicamum) Таблетки по 0,0075 и 0,015г Целекоксиб (Celecoxib) Капсулы по 0,1 и 0,2г Нимесулид (Nimesulid) Таблетки, гранулят для приготовления суспензии по 0,1 1.3.1.7. Психотропні лікарські засоби 1.3.1.7.1. Невролептичні засоби (антипсихотичні засоби) К антипсихотическим относятся средства, предназначенные для лечения психозов и других тяжелых психических расстройств. Антипсихотический эф- фект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бред, галлюцинации). Термин «нейролептики» (др.-греч. νευρον — нерв, нервная си- стема; др.-греч. ληψη — удержание) неудачен и признан устаревшим, по- скольку нейролепсия — нежелательный побочный эффект антипсихотических препаратов и не все антипсихотики вызывают нейролепсию (то есть не все, строго говоря, являются нейролептиками). Термин «нейролептики» был 144 предложен в 1967 году, во время разработки первой классификации психо- тропных медикаментов. Самый ранний представитель группы типичных антипсихотиков — хлор- промазин (аминазин; начал широко применяться в 1952 году). Первый из ати- пичных антипсихотиков — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году; большинство других атипичных антипсихотиков разработано в 1990-х. Открытие и внедрение в практику в середине прошлого века активных психо- тропных средств группы нейролептиков является одним из наиболее крупных достижений медицины. Это принципиально изменило стратегию и тактику ле- чения многих психических заболеваний. До появления этих препаратов лече- ние больных с психозами было очень ограничено (электрошок или инсулино- вая кома). Кроме того, нейролептики в настоящее время используются не только в психиатрии, но и пограничных областях медицины - неврологии, те- рапии, анестезиологии, хирургии. Внедрение этих средств способствовало развитию фундаментальных исследований в области психофармакологии, фи- зиологии, биохимии, патофизиологии с целью познания механизмов различ- ных проявлений психических нарушений. Современной задачей является со- здание антипсихотических препаратов, лишенных нейролептического компо- нента. Антипсихотические средства оказывают многогранное действие на орга- низм. Одна из их основных фармакологических особенностей - своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внеш- ние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Вы- раженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обла- дают, но могут вызывать дремотное состояние и способствовать наступлению сна. Они усиливают действие снотворных и других успокаивающих (седатив- ных) средств, потенцируют также действие наркотиков, аналгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов (фена- мина и др.). Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) об- ладает противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Для ряда нейролептиков характерна способность оказывать каталепто- генное действие. Различают нейролептики, антипсихотическое действие кото- рых сопровождается седативным (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.) или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперази- новые производные фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия. Механизм антипсихотического действия нейролептиков обусловлен бло- кадой (угнетением) ими дофаминовых D 2 -рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропере- дачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. 145 При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на меж- нейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серото- нина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов, включая влияние на нейропептидные системы мозга. В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков су- щественное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. С угнетением меди- аторной активности дофамина связаны в значительной мере не только анти- психотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной по- бочный эффект - нейролептический синдром (экстрапирамидные расстрой- ства, сходные с паркинсонизмом, повышение уровня пролактина). Это дей- ствие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые об- разования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбиче- ская межкортикальные области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. В зависимости от способности вы- зывать нейролептический синдром, антипсихотические средства принято под- разделять на «типичные» и «атипичные». КЛАССИФИКАЦИЯ А. Типичные антипсихотические средства I.Производные фенотиазина Алифатические производные Аминазин Пиперазиновые производные. Этаперазин, трифтазин, фторфеназин Пиперидиновые производные. Тиоридазин II.Производные бутирофенона Галоперидол, дроперидол III.Производные тиоксантена Хлорпротиксен Б. Атипичные антипсихотические средства I.Производные дибензодиазепина Клозапин, оланзапин II. Производные бензизоксазола. Рисперидон (Рисполепт) III. Производные дифенилбутилпиперидина. Пенфлюридол (Семап), пимозид (Орап) IV. Замещённые бензамиды Сульпирид Наиболее типичным представителем производных фенотиазина является аминазин (международное название: хлорпромазин). Основные фармакологические эффекты аминазина 146 Выраженное влияние на ЦНС. Прежде всего, это нейролептический эф- фект, который можно охарактеризовать как глубочайший седативный эффект (суперседативный) или сверхвыраженный транквилизирующий эффект. У больных с большими психозами и возбуждением аминазин вызывает сниже- ние психомоторной активности, снижение двигательно-оборонительных ре- флексов, эмоциональное успокоение, снижение инициативы и возбуждения, не оказывая при этом снотворного эффекта (нейролептический синдром). Больной сидит молча, он безразличен к окружающему и происходящим вокруг него событиям, минимально реагируя на внешние стимулы. Эмоциональная тупость. Сознание в этот период сохраняется. Данный эффект развивается быстро, например, при парентеральном введе- нии (в/в, в/м) через 5-10 минут и длится 6 часов. Объясняется блокадой в го- ловном мозге адренорецепторов и дофаминовых рецепторов. Антипсихотический эффект реализуется уменьшением продуктивной симптоматики и влиянием на эмоциональную сферу больного: уменьшением бреда, галлюцинаций, снижением продуктивной симптоматики. Антипсихоти- ческий эффект проявляется не сразу, а постепенно, через много дней, в основ- ном через 1-2-3 недели после каждодневного приема. Считают, что данный эффект вызван блокадой Д-2-рецепторов (дофаминовых пресинаптических). Аминазин, как и все производные фенотиазина, обладает отчетливным про- тиворвотным действием, связанным с блокированием хеморецепторов пус- ковой зоны (триггерной зоны), расположенной на дне IY желудочка. Но он не эффективен при рвоте, обусловленной раздражением вестибулярного аппа- рата или ЖКТ. Он устраняет эффект апоморфина (стимулятор дофаминовых рецепторов) на триггерную зону в продолговатом мозге. Аминазин угнетает центр теплорегуляции. При этом конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего за счет увеличения теплоотдачи наблюдается незначительная гипотермия. Типичным для аминазина является снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). При достаточно высоких дозах развивается состояние каталепсии, когда тело и конечности в течение длительного вре- мени остаются в том положении, которое им придали. Такое состояние обу- словлено угнетением нисходящих облегчающих влияний ретикулярной фор- мации на спинальные рефлексы. Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие анальгетиков, средств для наркоза, снотворных. Этот эффект частично обусловлен и угнетением аминазином процессов биотранс- формации указанных препаратов. В больших дозах аминазин оказывает гипнотический эффект (легкий, по- верхностный сон). Аминазин, как и все фенотиазины, влияет и на периферическую иннерва- цию. Прежде всего, аминазин обладает выраженными свойствами альфа-адре- ноблокатора, в результате чего он устраняет некоторые эффекты адреналина и норадреналина. На фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает "извращение" эффекта адреналина и АД падает. 147 Кроме того, аминазину свойственны некоторые М-холиноблокирующие (то есть атропиноподобные) свойства. Это проявляется незначительным сниже- нием секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннер- вацию. При местном действии он обладает выраженной местноанестезирую- щей активностью. Кроме того, он имеет отчетливую противогистаминную ак- тивность (блокирует H-1-рецепторы гистамина), что ведет к уменьшению про- ницаемости сосудов, является также спазмолитиком миотропного действия. Характерно для аминазина влияние на сердечно-сосудистую систему. Прежде всего это проявляется снижением АД (как систолического так и диа- столического), главным образом, за счет альфа-адреноблокирующего дей- ствия. Отмечены кардиодепрессивные эффекты, противоаритмический эф- фект. Аминазин оказывает выраженные фармакологические эффекты на обмен веществ. Прежде всего, влияет на эндокринную систему. У женщин вызывает амено- рею и лактацию. Снижает либидо у мужчин (блокирование Д-рецепторов в ги- поталамусе и гипофизе). Аминазин блокирует высвобождение гормона роста. Вводят аминазин энтерально и парентерально. При однократном введении длительность действия составляет 6 часов. |