Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Флуоксетин – оказывает тимоаналептическое и стимулирующее действие. Механизм действия обусловлен избирательной блокадой обратного захвата серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС. Ингибирование обратного за- хвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиа- тора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на 161 постсинаптические рецепторные участки. В терапевтических дозах флуоксе- тин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Является слабым антагонистом мускариновых, гистаминовых H 1 , адренергических α- и α 2 -ре- цепторов, мало влияет на обратный захват дофамина. Не вызывает седатив- ного эффекта. При приеме в средних терапевтических дозах практически не влияет на функции сердечно-сосудистой и других систем. Побочные действия: усиление суицидальных тенденций, тревога, повы- шенная раздражительность, ажитация, головокружение, головная боль, тре- мор, бессонница или сонливость, астенические расстройства. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, нарушение вкуса, тошнота, рвота, сухость во рту или гиперсаливация, диарея. Возможно развитие анорексии и уменьшение массы тела. Противопоказания: выраженное нарушение функции почек, одновремен- ное назначение ингибиторов МАО, глаукома, аденома предстательной же- лезы, эпилепсия. Мапротилин – является ингибитором обратного захвата моноаминов, но отличается тем, что относительно сильно тормозит обратный захват пресинап- тическими нервными окончаниями норадреналина. Он усиливает прессорное действие норадреналина и адреналина, обладает умеренной холинолитиче- ской активностью. Ингибирования МАО не вызывает. Мапротилин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся анксиолитическим и умерен- ным седативным эффектом. Применяют при различных формах депрессий, включая реактивные, невро- тические, циклотимические, инволюционные и др., сопровождающиеся стра- хом, раздражительностью. Возможные побочные явления - сухость во рту, запор, задержка мочеис- пускания; нарушения аккомодации выражены менее, чем при применении амитриптилина и имипрамина. Иногда наблюдаются тахикардия и колебания артериального давления. Могут развиться аллергические реакции. Препарат противопоказан при выраженных заболеваниях печени и почек, при глаукоме, аденоме предстательной железы. Сертралин – активный селективный ингибитор обратного нейронального захвата серотонина; слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофа- мина. Специфическим сродством к адренергическим, м-холинергическим, ГАМКергическим, дофаминергическим, гистаминергическим, бензодиазепи- новым, а также серотонинергическим рецепторам не обладает. Не оказывает ингибирующего влияния на активность МАО. При приеме внутрь препарат быстро и полностью всасывается, Сmax составляет 4-8 ч; подвергается био- трансформации в печени. Применяют в основном для лечения тяжелых де- прессивных состояний. Начало действия препарата отмечается обычно через 2-4 нед. Сертралин, как правило, хорошо переносится. В связи с отсутствием анти- холинергического действия не вызывает атонии кишечника, мочевого пузыря. Возможные побочные явления: сонливость, гиперкинезы, тахикардия, отеки, бронхоспазм, кашель, артралгия, а также кожные аллергические реакции. 162 Не следует принимать сертралин одновременно с ингибиторами МАО, три- циклическими антидепрессантами, транквилизаторами, производными суль- фонилмочевины, кумариновыми антикоагулянтами, дигоксином. При приеме препарата не допускается употребление алкоголя. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата людям, работа которых требует по- вышенного внимания. Антидепрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных препаратам первого поколения, в то же время способствуют по- явлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтическое действие препарата. Так, побочные эффекты селективных ингибиторов обрат- ного захвата серотонина проявляются ажитацией, тревогой, инсомнией (чрез- мерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущени- ями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 ре- цепторов). Совместное назначение ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО может привести к развитию "серотонинового" синдрома, связанного с избыточным накоплением серотонина, который по аналогии с "сырным" синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарствен- ной терапии. Он проявляется мышечной ригидностью, гипертермией, нару- шением координации, дрожью в теле, диареей, миоклоническими судорогами, сердечно-сосудистым коллапсом. Вторая группа препаратов - ингибиторы МАО. В настоящее время их при- меняют довольно редко из-за высокой гепатотоксичности Механизм действия неизбирательных ингибиторов МАО (ниаламид, трансамин) обусловлен тем, что эти средства угнетают процесс окислитель- ного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накопле- нию последних в мозговой ткани в значительных количествах. Ингибирование МАО носит необратимый характер. Поэтому для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует определенного времени (до 2- х недель). К ингибиторам МАО избирательного и обратимого действия относятся со- единения тетрациклической структуры - моклобемид, пиразидол. Они дей- ствуют более кратковременно, М-холиноблокирующими свойствами не обла- дают. Антидепрессивное действие сочетается с регулирующим влиянием на функцию ЦНС, в зависимости от состояния больного: на фоне беспокойства и тревоги – седативный эффект, на фоне угнетения - стимулирующий эффект. Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью, что связано с угнетением освобождения норадреналина из пресинаптических окончаний ад- ренергических волокон. Уменьшают болевые ощущения при стенокардии (блок центральных звеньев рефлекторных путей с сердца). Всасываются из ЖКТ хорошо, элиминируются почками. Побочные эффекты. Препараты относительно токсичны. Это проявляется, главным образом, гепатотоксическим эффектом (тяжелые гепатиты). Кроме того, возбуждают ЦНС (бессонница, эйфория, судороги), могут вызвать орто- статический коллапс, сухость во рту, запоры. 163 Показания. Антидепрессанты нашли широкое применение при лечении больных с депрессивной фазой маниакально-депрессивного психоза, а также с невротическими и реактивными депрессиями. Используют в детской психиат- рии для коррекции поведения детей в случае их психического недоразвития, а также для лечения энуреза. Противопоказания. Нарушение функции печени, почек, декомпенсация сердечной деятельности, нарушение мозгового кровообращения. Ингибиторы МАО являются антагонистами резерпина в отношении его се- дативного и гипотензивного эффектов (резерпин снижает содержание катехо- ламинов и серотонина в головном мозге, а ингибиторы МАО оказывают про- тивоположное действие). Несовместим (возможно резкое возбуждение) с др. ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами (даже после окончания лечения ниала- мидом и перед их назначением необходим 2–3-недельный перерыв). Пролон- гирует действие средств, метаболизирующихся при участии микросомальных ферментов печени. Потенцирует действие барбитуратов, анальгетиков, мест- ных анестетиков, гипотензивных средств, прессорный эффект симпатомиме- тиков (фенамина, эфедрина, тирамина). Во время лечения необходимо исклю- чить из рациона питания продукты, содержащие тирамин и др. сосудосужива- ющие моноамины (фенилэтиламин), в т.ч. сыр, сливки, кофе, пиво, вино, коп- чености, т.к. возможно развитие «сырного» (тираминового) синдрома. Во избежание нарушения ночного сна не рекомендуется принимать ниала- мид в вечерние часы. Препараты Имизин – Таблетки по 0, 025г; амп. 1, 25% раствора по 2 мл Мапротилин – Таблетки по по 0,05г Сертралин – Таблетки по по 0,05г Амитриптилин – Таблетки по 0, 025г, амп. 1% раствора по 2 мл Флуоксетин – Капсулы по 0,02г Пиразидол – Таблетки по 0, 025г и 0,05г Ниаламид – Таблетки (драже) по 0, 025г 1.3.2.1.2. Психомоторні стимулятори К психостимуляторам относятся лекарственные средства, способные уве- личивать умственную и физическую работоспособность, выносливость, ско- рость реакции, устранять чувство усталости и сонливости, увеличивать объем внимания, способность к запоминанию и скорость обработки информации. Стимулирование ЦНС сопровождается последующим ее угнетением. Наибо- лее неприятными характеристиками данной группы являются общее утомле- ние организма, наступающее после прекращения их воздействия, снижение мотивации и работоспособности, а также относительно быстро возникающая сильная психологическая зависимость. 164 КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ (по химической структуре) 1. Фенилалкиламины: амфетамин (фенамин), метамфетамин (перви- тин), центедрин и пиридитол; 2. Производные пиперидина: меридил; 3. Производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб), сиднофен; 4. Производные пурина (метилксантины): кофеин (кофеин-бензоат натрия). Фенилалкиламины являются наиболее близкими синтетическими анало- гами всемирно известного психостимулятора - кокаина, но отличаются от него меньшей эйфорией и более сильным стимулирующим действием. Они спо- собны вызывать необычайный душевный подъем, стремление к деятельности, устраняют чувство усталости, создают ощущение бодрости, ясности ума и лег- кости движений, быстрой сообразительности, уверенности в своих силах и способностях. Действие фенилалкиламинов сопровождается приподнятым настроением. Применение амфетамина началось во время Второй мировой войны как средства для снятия усталости, борьбы со сном, повышения бди- тельности; затем фенилалкиламины вошли в психотерапевтическую практику, приобрели массовую популярность. Механизмом действия фенилалкиламинов является активация адренерги- ческой передачи нервных импульсов на всех уровнях ЦНС и в исполнитель- ных органах за счет: − вытеснения норадреналина и дофамина в синаптическую щель из легкомобилизуемого пула пресинаптических окончаний; − усиления выброса адреналина из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников в кровь; − торможения обратного нейронального захвата катехоламинов из синаптической щели; − обратимого конкурентного ингибирования МАО. Фенилалкиламины легко проникают через ГЭБ и не инактивируются КОМТ и МАО. Они реализуют симпато-адреналовый механизм срочной адап- тации организма к чрезвычайным условиям. В условиях длительного напря- жения адренергической системы, при тяжелых стрессах, истощающих нагруз- ках, в состоянии утомления применение этих препаратов может привести к ис- тощению депо катехоламинов и срыву адаптации. Фенилалкиламины оказывают психостимулирующий, актопротекторный, анорексигенный и гипертензивный эффекты. Для препаратов этой группы ха- рактерны ускорение обмена веществ, активация липолиза, повышение темпе- ратуры тела и потребления кислорода, снижение резистентности к гипоксии и гипертермии. При физических нагрузках избыточно увеличивается лактат, что свидетельствует о неадекватном расходовании энергетических ресурсов. Фе- нилалкиламины подавляют аппетит, вызывают сужение кровеносных сосудов и повышение давления. Наблюдаются сухость во рту, расширение зрачков, 165 учащенный пульс. Углубляется дыхание и увеличивается вентиляция легких. Метамфетамин обладает более выраженным действием на периферические со- суды. Побочные эффекты: тахикардия, гипертензия, аритмии, привыкание, ле- карственная зависимость, обострение тревоги, напряженности, бреда, галлю- цинаций, нарушения сна. При многократном применении возможно истоще- ние нервной системы, срыв регуляции функций ССС, нарушения обмена ве- ществ. Показания к применению: для временного быстрого повышения ум- ственной работоспособности (операторской деятельности) в экстренных усло- виях; для разового повышения физической выносливости в экстремальных условиях (спасательные работы); для ослабления побочного психоседативного действия лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС; для лечения энуреза, адинамии, депрессии, абстинентного синдрома при хроническом алкоголизме. В психоневpологической пpактике амфетамин огpаниченно пpименяется пpи лечении наpколепсии, последствий энцефалита и дpyгих заболеваний, сопpовождающихся сонливостью, вялостью, апатией, астенией. При депpес- сиях препарат малоэффективен и yстyпает антидепpессантам. Противопоказаниями к применению фенилалкиламинов являются тяже- лые заболевания ССС, сахарный диабет, ожирение, продуктивная психопато- логическая симптоматика. Из-за разнообразных побочных эффектов, главное - возможности развития лекарственной зависимости, фенилалкиламины находят ограниченное приме- нение в медицинской практике. В то же время постоянно растет количество больных наркоманией и токсикоманией, употребляющих различные произ- водные фенилалкиламинов. Основные достоинства и недостатки фенилалкиламинов Препараты Достоинства Недостатки Амфетамин, Метамфетмин, Центедрин, Пиридрол Снижается уста- лость, исчезает сонли- вость повышается настроение, появляются легкая эйфория, целе- устремленность и жела- ние работать. Рассеивается внима- ние, падает терпение. Ускоряется ритм и увеличивается объем операторской деятель- ности При общем ускоре- нии психической дея- тельности возрастает число ошибок. Увеличивается дли- тельность сохранения событий в кратковре- менной памяти. Перевод в долговре- менную память улуч- шается мало 166 Лучше выполняется стереотипная работа, не требующая глубокого осмысления. При увеличении дозы растет эйфория, становится трудно со- средоточиться и выпол- нять работу творче- ского характера. У больных психасте- нией возможна норма- лизация психической деятельности. У людей с нарушен- ной психикой усилива- ются бредовые идеи, возбуждение, мании, галлюцинации, обост- ряется асоциальное по- ведение. Способны на 10-12 часов отодвинуть по- требность во сне. После выполнения повышенного объема работы необходим дли- тельный и полноцен- ный отдых. Ослабляют эффект препаратов, угнетаю- щих нервную систему. Подавляют процесс засыпания и блокируют фазу быстрого сна, в конце действия препа- рата при продолжении работы может раз- виться феномен отдачи - элементы быстрого сна на фоне бодрствова- ния (сновидения, гал- люцинации). Лекарственная зави- симость Сиднокарб вызывает психостимулирующий эффект медленнее, чем амфе- тамин, и он не сопровождается эйфорией, речевой и двигательной растормо- женностью, не вызывает такого глубокого истощения энергетического резерва нервных клеток. По механизму действия сиднокарб также несколько отлича- ется от амфетамина, так как стимулирует, в основном, норадренергические си- стемы мозга, вызывая высвобождение норадреналина из стабильных депо. В отличие от амфетамина, у сиднокарба менее выражена стимуляция при однократном приеме, наблюдается ее постепенное усиление от приема к при- ему. Переносится сиднокарб обычно хорошо, зависимости и привыкания не вызывает, при его применении возможны повышение артериального давления, понижение аппетита, а также явления гиперстимуляции. Применяют сиднокарб при разных видах астенических состояний, после пе- реутомления, травм ЦНС, инфекций и интоксикаций. Он эффективен при вя- лотекущей шизофрении с преобладанием астенических расстройств, 167 абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме, задержке развития у детей в результате органических поражений ЦНС с адинамией. Сиднокарб яв- ляется эффективным средством, купирующим астенические явления, связан- ные с применением нейролептических препаратов и транквилизаторов. Сиднофен близок по строению к сиднокарбу, но слабее стимулирует ЦНС и обладает выраженной антидепрессивной активностью (за счет обратимого ингибирующего влияния на активность МАО), поэтому используется для ле- чения астенодепрессивных состояний. Меридил подобен сиднокарбу, но действует менее активно. Увеличивает активность, ассоциативные способности, оказывает аналептическое действие. К средствам, стимулирующим преимущественно кору головного мозга, относятся и ксантиновые алкалоиды (производные пурина; металксантины), типичным представителем которых является кофеин. Ксантиновые алкалоиды обнаружены в нескольких растениях, произраста- ющих во всем мире. В этих растениях найдены три естественных ксантиновых алкалоида: кофеин, теобромин, теофиллин, представляющие собой пуриновые основания. При нагревании с азотной кислотой они образуют желтый осадок, откуда и произошел термин ксантины (греч. - xanthos - желтый). Кофеин со- держится в листьях чая (Thea sinensis - 2%), в семенах кофе (Coffea arabica - 1- 2%), в семенах какао (Theobroma acuminata) и др. Кофеин является мягким психостимулятором, эффекты которого реали- зуются за счет торможения активности фосфодиэстеразы и, следовательно, пролонгирования жизни вторичных внутриклеточных медиаторов, в большей степени цАМФ и несколько меньше цГМФ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах. Действие кофеина имеет ряд особенностей: он не возбуждает адренергиче- скую передачу во всех синапсах, а усиливает и удлиняет работу тех нейронов, которые в данный момент вовлечены в текущие физиологические реакции и в которых в ответ на действие своих медиаторов синтезируются циклические нуклеотиды. Есть сведения об антагонизме ксантинов по отношению к эндо- генным пуринам: аденозину, инозину, гипоксантину, которые являются лиган- дами тормозных бензодиазепиновых рецепторов. Кофеин действует только на нейроны, способные реагировать на медиаторы выработкой циклических нук- леотидов. Эти нейроны чувствительны к адреналину, дофамину, ацетилхо- лину, нейропептидам, и лишь немногие нейроны чувствительны к серотонину и норадреналину. Влияние кофеина на высшую нервную деятельность зависит от дозы и типа нервной системы. В малых дозах кофеин повышает активность коры, в боль- ших - угнетает ее. В небольших дозах он способствует ускорению процесса мышления и делает его более четким, вносит ясность в ход мыслей, снижает сонливость, усталость и придает способность выполнять интеллектуально сложные задачи. Он уменьшает время реакции, повышает моторную актив- ность и закрепляет условные рефлексы. Более высокие дозы вызывают повы- шенную возбудимость, спутанность мыслей, бессонницу, головную боль, тре- мор. 168 Под действием кофеина реализуются: − стабилизация дофаминергической передачи - психостимули- рующий эффект; − стабилизация адренергической передачи в гипоталамусе и продолговатом мозге - повышение тонуса сосудо-двигательного цен- тра; − стабилизация холинергических синапсов коры - активация корковых функций; − стабилизация холинергических синапсов продолговатого мозга - стимуляция дыхательного центра; − стабилизация норадренергической передачи - усиление фи- зической выносливости. Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систему. За счет активации симпатического влияния на сердце происходит усиление со- кратимости и проводимости (у здоровых людей при приеме в малых дозах воз- можно замедление частоты сокращений из-за возбуждения ядер блуждающего нерва, в больших дозах - тахикардия из-за периферических влияний). Кофеин оказывает прямое спазмолитическое влияние на сосудистую стенку в сосудах мозга, сердца, почек, скелетных мышц, кожи, но не конечностей! (стабилиза- ция цАМФ, включение натриевого насоса и гиперполяризация мембран), по- вышает тонус вен. Кофеин повышает секрецию пищеварительных желез, диурез (уменьшает канальцевую реабсорбцию метаболитов), усиливает основной обмен, гликоге- нолиз, липолиз. Препарат увеличивает уровень циркулирующих жирных кис- лот, что способствует их окислению и утилизации. Однако кофеин не подав- ляет аппетит, а, напротив, возбуждает его. Кроме того, он усиливает секрецию желудочного сока так, что употребление кофеина без пищи может привести к гастриту и даже язвенной болезни. |