Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
7. Производные оксикамов: Пироксикам, Мелоксикам (Мовалис) 5. Препараты других химических групп: Целекоксиб (целебрекс) Рофекоксиб (рофика) Нимесулид (месулид) Ненаркотические анальгетики обладают 3-мя основными фармакологиче- скими эффектами. 1) Анальгезирующим или обезболивающим воздействием. Анальгезирую- щая активность ненаркотических анальгетиков проявляется при определен- ных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышеч- ных, суставных болях, а также при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вме- шательствами, злокачественными образованиями они практически неэффек- тивны. 2) Жаропонижающим или антипиретическим действием, проявляющимся при лихорадочных состояниях. 3) Противовоспалительным, действием, выраженным в разной степени у различных соединений этой группы. Основным препаратом группы салицилатов является кислота ацетилсали- циловая или аспирин (Acidum acetylsalicylicum). Салицилаты известны давно, им уже более 130 лет, они явились первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное дей- ствие, сочетающееся с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Пол- ный синтез ацетилсалициловой кислоты был осуществлен в 1869 году. Сали- цилаты с тех пор получили широкое распространение в медицинской прак- тике. Салицилатам, в том числе ацетилсалициловой кислоте, присущи 3 основ- ных фармакологических эффекта. 1) Обезболивающий или анальгетический эффект. Этот эффект выражен несколько в меньшей степени, особенно при висцеральной боли, чем у мор- фина. Ацетилсалициловая кислота эффективна при следующих видах боли: при головной боли; зубной боли; боли, исходящей из мышечной и нервной тканей (миалгии, невралгии), при суставной боли (артралгии), а также при бо- лях, исходящих из малого таза. 134 Особенно выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгети- ков, в частности салицилатов, при воспалении. 2) Вторым эффектом ацетилсалициловой кислоты, является жаропонижаю- щий (антипиретический). Этот эффект заключается в снижении лихорадоч- ной, но не нормальной температуры тела. Обычно, в качестве жаропонижаю- щих препаратов салицилаты показаны начиная с температуры 38, 5-39 граду- сов, то есть при температуре, нарушающей общее состояние больного. Это по- ложение особенно касается детей. При более низких цифрах температуры тела салицилаты в качестве жаро- понижающих не рекомендуются, так как лихорадка - это одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию. 3) Третий эффект салицилатов - противовоспалительный. Противовоспали- тельный эффект проявляется в случае наличия воспаления в соединительной ткани, то есть при различных диссеминированных системных заболеваниях ткани или коллагенозах (ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, артралгии, системная красная волчанка). Начинается противовоспалительный эффект после достижения в тканях по- стоянного уровня салицилатов, а это происходит через 1-2 дня. У больного уменьшаются интенсивность болевой реакции, снижаются экссудативные яв- ления, что клинически проявляется уменьшением припухлости, отечности. Обычно эффект сохраняется в период применения препарата. Уменьшение яв- лений воспаления, связанных с ограничением (ингибированием) салицила- тами экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, является причинным элементом болеутоляющего эффекта, то есть противовоспалительный эффект салицилатов усиливает и их анальгетическое действие. У салицилатов все 3 перечисленных фармакологические эффекта по сте- пени выраженности примерно равны. Помимо перечисленных эффектов для салицилатов характерно также ан- тиагрегационное действие в отношении тромбоцитов крови, а при длительном приеме салицилаты оказывают также десенсебилизирующее действие. Действие салицилатов связывают с ингибированием (торможением) син- теза простагландинов различных классов. Эти высокоактивные соединения были открыты в 1930 году шведскими учеными. Простагландины в норме в тканях присутствуют в следовых количествах, однако уже при незначитель- ных воздействиях (токсические вещества, некоторые гормоны) их концентра- ция в тканях резко возрастает. В своей основе простагландины - циклические жирные кислоты с 20-ю атомами углерода в цепочке. Они возникают из сво- бодных жирных кислот, прежде всего из арахидоновой кислоты, попадающих в организм с пищей. Образуются они и из линолевой и линоленовой кислот после их превращения в арахидоновую кислоту. Эти ненасыщенные кислоты входят в состав фосфолипидов. Из фосфолипидов они освобождаются под дей- ствием фосфолипазы 2 или фосфолипазы А, после чего становятся субстратом биосинтеза простагландинов. В активации синтеза простагландинов прини- мает участие ионы кальция. Простагландины - это клеточные, локальные гормоны. 135 Первым этапом биосинтеза простагландинов (PG) является окисление ара- хидоновой кислоты, осуществляемое комплексом PG-циклогеназы-перокси- дазы, связанного с микросомальными мембранами. Возникает круговая струк- тура PGG-2, которая под действием пероксидазы переходит в PGH-2. Из полу- ченных продуктов - циклических эндопероксидов - под влиянием PG-изоме- разы образуются "классические" простагландины - PGD-2 и PGE-2 (двойка в индексе означает наличие двух двойных связей в цепи; буквы означают вид и положение боковых радикалов циклопентанового кольца). Под влиянием PG-редуктазы образуется PGF-2 . Обнаружены ферменты, катализирующие синтез других PG; имеющих осо- бые биологические свойства: PG-I-изомераза, -оксоциклаза, катализирующая образование простациклина (PG I-2) и PG-тромбоксан -А-изомераза, катали- зирующая синтез тромбоксана А-2 (ТхА-2). Снижение, подавление синтеза простагландинов под действием салицила- тов связывают прежде всего с ингибированием ферментов синтеза PG, а именно ингибированием циклооксигеназ (ЦОГ). Последнее и ведет к сниже- нию синтеза из арахидоновой кислоты провоспалительных простагландинов (особенно PGE-2), потенцирующих активность медиаторов воспаления - ги- стамина, серотонина, брадикинина. Простагландины, как известно, вызывают гиперальгезию, то есть повышают чувствительность болевых рецепторов к хи- мическим и механическим стимулам. Таким образом, салицилаты, угнетая синтез простагландинов (PGE-2, PGF- 2, PGI-2), предупреждают развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается. Анальгетический эффект наиболее выражен при воспалении. В этих условиях в очаге воспаления происходят освобождение и взаимодействие простагландинов и других "медиаторов вос- паления". Простагландины вызывают расширение артериол в очаге воспале- ния и гиперемию, PGF-2 и ТхА-2 - сужение венул - стаз, те и другие проста- гландины повышают проницаемость сосудистой стенки, способствуя экссуда- ции жидкости и элементов белой крови, усиливают влияние на сосудистую стенку и других медиаторов воспаления. ТхА-2 способствует образованию тромбоцитарных тромбов, эндоперекиси инициируют свободнорадикальные реакции, повреждающие ткани. Таким образом, Pg способствуют реализации всех фаз воспаления: альтерации, экссудации, пролиферации. Подавление ненаркотическими анальгетиками, в частности, салицилатами, участия медиаторов воспаления в развитии патологического процесса приво- дит к утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и к повы- шенному образованию лейкотриенов (ЛТД-4, ЛТС-4), в том числе медленно реагирующей субстанции анафилаксии, вызывающей сужение сосудов и огра- ничение экссудации. Угнетением синтеза простагландинов салицилатами объ- ясняется их способность подавлять боль, снижать воспалительную реакцию, а также лихорадочную температуру тела. Жаропонижающий эффект салицила- тов заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. Лихорадка - одно из проявлений защитной реакции организма на инфек- цию. Лихорадка является следствием повышения концентрации в 136 церебральной жидкости PgE-2, что проявляется возрастанием теплопродукции и уменьшением теплоотдачи. Салицилаты, тормозя образование ПГЕ-2, вос- станавливают нормальную активность нейронов центра терморегуляции. В итоге увеличивается теплоотдача путем излучения тепла с поверхности кожи и испарения обильных количеств пота. Теплообразование при этом практиче- ски не изменяется. Гипотермический эффект салицилатов достаточно отчет- лив только при условии их применения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела. Показания к применению салицилатов и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) 1) Ацетилсалициловую кислоту применяют в качестве анальгетического средства при невралгиях, миалгиях, артралгиях (суставных болях). Обычно ацетилсалициловая кислота используется для симптоматического лечения но- ющей и хронической болей. Препарат эффективен при болях многих типов (при неглубоких, умеренной интенсивности послеоперационных и послеродо- вых болях, а также при болях, вызванных ранением мягких тканей, при тром- бофлебитах поверхностных вен, при головной боли, при дисменорее, альгоме- норее). 2) Как жаропонижающее средство при лихорадке, например, ревматиче- ской этиологии, при лихорадке инфекционно-воспалительного генеза. Назна- чение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая сказывается неблагоприятно на со- стоянии больного (39 и больше градусов); т. е. при фебрильной лихорадке. 3) В качестве противовоспалительного средства для лечения больных с вос- палительными процессами, в частности при артрите и миозите, используется главным образом ацетилсалициловая кислота. Она уменьшает воспалитель- ную реакцию, но не прерывает ее. 4) В качестве противоревматического средства, при коллагенозах (ревма- тизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.), т. е. при си- стемных диффузных заболеваниях соединительной ткани. В данном случае ис- пользуются все эффекты, включая десенсибилизирующее действие. При использовании в высоких дозах салицилаты в течение 24-48 часов резко уменьшают признаки воспаления. Уменьшаются боль, припухлость, не- подвижность, повышенная локальная температура, покраснение сустава. 5) В качестве противоагрегирующего средства для профилактики образова- ния пластиночно-фибриновых тромбов. С этой целью аспирин используют в небольших дозах, примерно 150-300 мг/сутки. Ежедневный прием таких доз препарата хорошо зарекомендовал себя для профилактики и лечения внутри- сосудистого свертывания крови, для профилактики инфаркта миокарда. 6) Небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (600-900 мг) - при профи- лактическом использовании предупреждают симптомы непереносимости пи- щевых продуктов.. Побочные эффекты: 1) Наиболее частым осложнением при применении АСК является раздра- жение слизистой оболочки желудка (следствие подавления синтеза 137 цитопротекторных простагландинов, в частности PGI-2 простациклина), раз- витие эрозий, иногда с кровотечением. Двоякая природа данного осложнения: АА - кислота, значительно сама раздражает слизистую; угнетение синтеза про- стагландинов в слизистой, - простациклина, второй способствующий фактор. У больного салицилаты вызывают диспепсию, тошноту, рвоту, а при дли- тельном применении - могут оказать ульцерогенный эффект. 2) Частым осложнением при приеме салицилатов являются геморрагии (кровоизлияния и кровотечения), являющиеся следствием ингибирования са- лицилатами агрегации тромбоцитов и антагонизма по отношению к витамину К, необходимому для активации протромбина, проконвертина, IX и X факто- ров свертывания крови, а также для поддержания нормальной структуры со- судистой стенки. Поэтому при применении салицилатов не только нарушается свертывание крови, но возрастает и ломкость сосудов. Для предупреждения или устранения названного осложнения применяют препараты витамина К. 3) В больших дозах АА вызывает церебральные симптомы, проявляющиеся шумом в ушах, звоном в ушах, ослаблением слуха, беспокойством, а в более тяжелом случае - галлюцинациями, потерей сознания, судорогами, наруше- нием дыхания. 4) У лиц, страдающих бронхиальной астмой или обструктивными бронхи- тами, салицилаты, могут вызывать учащение приступов бронхоспазмов (что является следствием подавления синтеза спазмолитических простагландинов и преимущественного образования лейкотриенов, в том числе медленно реа- гирующей субстанции анафилаксии из их общего предшественника - арахидо- новой кислоты). 5) У отдельных больных могут быть гипогликемические состояния - след- ствие подавления синтеза ПГЕ-2 и устранения этим его тормозящего влияния на освобождение инсулина из бета-клеток островковой ткани поджелудочной железы. 6) При использовании АА в конце беременности роды могут задерживаться на 3-10 дней. У новорожденных, матери которых по показаниям принимали в конце беременности салицилаты (АА), могут развиваться тяжелые сосудистые заболевания легких. Кроме того, салицилаты (АА), принимаемые во время бе- ременности, могут нарушать ход нормального органогенеза, в частности при- водить к незаращению боталового протока (вследствие ингибирования син- теза простагландинов, необходимых для нормального органогенеза). 7) Редко (1: 500), но встречаются аллергические реакции на салицилаты. Непереносимость может проявляться кожными сыпями, крапивницей, зудом, ангионевротическим шоком, тромбоцитопенической пурпурой. Салициловая кислота - ингредиент многих веществ, в том числе фруктов (яблоки, виноград, апельсины, персики, сливы), входит в состав некоторых сортов мыла, ароматизирующих средств и напитков (особенно березового сока). Из салицилатов, помимо АА, находит применение натрия салицилат - этот препарат дает анальгетический эффект, составляющий лишь 60% от такового аспирина; еще слабее его анальгетический и противовоспалительный 138 эффекты, поэтому его применяют относительно редко. Используют в основ- ном при системных диффузных заболеваниях тканей, при коллагенозах (РА, ревматизм). Аналогичный препарат - метилсалицилат. Вторая группа ненаркотических анальгетиков - производные пиразолона. К этой группе средств относятся амидопирин, бутадион, а также анальгин. Амидопирин является мощным анальгетиком и жаропонижающим сред- ством. Препарат полностью и быстро абсорбируется из кишечника и почти полно- стью метаболизируется в организме. Однако в связи с высокой токсичностью, в частности выраженным угнетающим влиянием на кроветворение, амидопи- рин практически не применяют в клинике; исключен из применения как само- стоятельное средство и входит лишь в состав некоторых комбинированных препаратов. Анальгин химически и фармакологически сходен с амидопирином. Аналь- гин хорошо растворим в воде, поэтому может вводиться и парентерально. Также как и у амидопирина, у данного препарата анальгетическое действие выражено больше, чем жаропонижающий, а особенно противовоспалитель- ный эффект. Применяют анальгин для кратковременного получения анальгетического и жаропонижающего эффектов при невралгиях, миозитах, головной боли, зуб- ной боли. В данном случае используют, как правило, таблетированную форму. В более выраженных случаях, когда надо быстро оказать эффект, используют инъекции анальгина. При этом анальгин быстро снижает повышенную темпе- ратуру тела. Назначают анальгин как жаропонижающее только в случае феб- рильной лихорадки, когда препарат является первейшим средством скорой по- мощи. Вводят внутримышечно. Лечение анальгином связано с риском разви- тия осложнений (прежде всего со стороны крови - агранулоцитоз) и поэтому не оправдано его применение в качестве анальгетика и жаропонижающего, ко- гда в равной мере эффективны салицилаты или другие средства. Бутадион по анальгетической активности примерно равен анальгину, а по противовоспалительной активности существенно выше его. Его и используют поэтому как противовоспалительный препарат. По данному показанию бута- дион назначают при поражениях внесуставных тканей (бурситы, тендиниты, синовииты) ревматического и неревматического происхождения. Показан при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите, остеоартрите. Максимальная концентрация бутадиона в крови, также как и других произ- водных пиразолона, достигается примерно через 2 часа. Препарат активно свя- зывается с белками плазмы (на 98%). Длительное лечение бутадионом приво- дит к стимулированию печеночных микросомальных ферментов. Благодаря этому, иногда бутадион в малых дозах используют (0, 005 г/кг в сутки) у детей при гипербилирубинемии. Бутадион снижает реабсорбцию уратов в конечных канальцах, что способствует выведению из организма этих солей. В этой связи используют при подагре. Препарат токсичен, отсюда побочные эффекты: 139 1) как и все производные пиразолона, при длительном использовании мо- жет вызвать анорексию, ощущения тяжести в эпигастрии, изжогу, тошноту, рвоту, диарею, образование пептических язв. Может вызвать гепатит, поэтому назначают лишь в течение 5-7 дней; 2) как и все пиразолоновые препараты, бутадион угнетает кроветворение (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) до агранулоцитоза; 3) при лечении бутадионом может развиваться отечность, так как он задер- живает в организме ионы натрия, а значит и воду (снижает натрийурез); это может приводить к застойной недостаточности сердца или даже отеку легких. Производные парааминофенола (анилина) - фенацетин и парацетамол. Парацетамол как активное анальгезирующее средство и антипиретическое вещество открыто в 1893 году фон Мерингом. В 1995 году было высказано предположение, что парацетамол является метаболитом фенацетина, а в 1948 году Броуди и Аксельрод доказали роль парацетамола как основного метабо- лита фенацетина. В наше время парацетамол получил широкое распростране- ние как жаропонижающее и анальгезирующее средство на этапе доврачебной фармакологической помощи больному. В этой связи парацетамол является од- ним из характерных препаратов ОТС-рынка (OTC - jver the counter) т. е. пре- паратов, продаваемых без рецепта врача. Механизм действия парацетамола Установлено, что парацетамол является слабым ингибитором простаглан- динового биосинтеза, причем блокирующее действие его на синтез проста- гландинов - медиаторов боли и температурной реакции - происходит в боль- шей степени в ЦНС, чем на периферии. Этим и объясняется наличие выражен- ного болеутоляющего и антипиретического действия парацетамола и очень слабого противовоспалительного эффекта. Парацетамол практически не свя- зывается с белками плазмы, легко проникает через гематоэнцефалический ба- рьер, практически равномерно распределяется в головном мозге. Препарат начинает быстрое жаропонижающее и анальгетическое действие примерно че- рез 20-30 минут и продолжает действовать в течение 4 часов. Период полного выведения препарата составляет в среднем 4, 5 часа. Препарат приемущественно выводится почками (98%), основная часть вве- денной дозы биотрансформируется в печени. В связи с этим парацетамол прак- тически не оказывает влияние на слизистую оболочку желудка, т. е. не вызы- вает ульцерегенного эффекта. Этим же объясняется отсутствие бронхоспазма при использовании парацетамола даже у лиц, страдающих бронхиальной аст- мой. Препарат не воздействует, в отличие от аспирина, на систему кроветво- рения и свертывающую систему крови. Препараты, содержащие парацетамол, используются по следующим пока- заниям: 1) Болевой синдром малой и средней интенсивности различного генеза (го- ловная боль, зубная боль, невралгия, миалгия, боль при травмах, ожогах). 2) Лихорадка фебрильная при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Наиболее хорош в качестве жаропонижающего средства в детской практике, в педиатрии. Его относительная безопасность для детей до 12 лет обусловлена 140 недостаточностью у них системы цитохромов Р-450, в связи с чем преобладает сульфатный путь биотрансформации парацетамола, при котором токсические метаболиты не образуются. Иногда производные анилина (фенацетин, например) сочетают в одной таб- летке с другими ненаркотическими аналгетиками, получая, таким образом, комбинированные средства. Чаще всего комбинируют фенацетин с АА и ко- деином. Известны следующие комбинированные препараты: седалгин, цитра- мон, панадеин, солпадеин. Побочные эффекты немногочисленны, встречаются редко и связаны они, как правило, либо с передозировкой лекарства, либо с длительным (более 4-х дней) их использованием. Основной недостаток парацетамола – небольшая те- рапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев- тические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек, которые связаны с накоплением токси- ческого метаболита – N-ацетил-n-бензохинонимина. При приеме терапевтиче- ских доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсической дозе полной инактивации не происходит и оставшаяся часть метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель – некроз пече- ночных клеток и почечных канальцев. Лечение острых отравлений парацета- молом включает промывание желудка, применение активированного угля, введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и ме- тионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и ме- тионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необ- ратимые изменения клеток. Как правило, современные ненаркотические анальгетики обладают, прежде всего, выраженным противовоспалительным эффектом, поэтому их называют чаще всего нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Это химические соединения различных групп, главным образом соли раз- личных кислот. |