Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Препараты пиридинового ряда. Золпидем (ивадал) является препаратом имидазопиридиновой структуры, который принадлежит к бензодиазепинам. Оказывает такие эффекты: мышечно-расслабляющий, анксиолитический, се- дативный, снотворный, антиконвульсивный, амнестический. Эти эффекты связаны со специфическим агонистическим действием золпидема на центра- льные рецепторы, которые принадлежат к ГАМК-омега (Bz1 и Bz2) макромо- лекулярного рецепторного комплекса, регулирующего открытие хлорних ка- налов. Золпидем избирательно связывается с рецепторами омега-1 (или бен- зодиазепин-1). Сокращает период засыпания, уменьшает частоту пробужде- ний, увеличивает общую длительность и улучшает качество сна. В терапевти- ческих дозах золпидем не влияет на общую длительность парадоксального (быстрого) сна. 103 Метаболизм препарата осуществляется в печени. Золпидем не оказывает индуктирующего действия на ферменты печени. При передозировке зопиклона и золпидема в качестве антидота используют флумазенил. Производные этаноламина. Донормил (доксиламин) – блокатор Н 1-ги- стаминовых рецепторов с выраженным седативным и М-холинолитическим действием. Проникает в центральную нервную систему, оказывает седативно- снотворное действие. Облегчает засыпание, повышает длительность и улучшает качество сна, не изменяет физиологические фазы сна. Побочные эффекты наблюдаются редко и обусловлены антихолинергиче- ским действием доксиламина. Может наблюдаться сонливость утром (следует уменьшить дозу), сухость во рту, нарушение аккомодации; редко – запор, за- держка мочеиспускания. Препараты Фенобарбитал (Phenobarbitalum) Порошок, таблетки по 0,05- 0,1 Феназепам Таблетки по 0, 00025- 0,001 Диазепам (Diazepamum) Таблетки по 0,005; ампулы по 2 мл 0,5% раствора Золпидем (Zolpidem) Таблетки по 0,01 Донормил (Doxylaminum) Таблетки по 0,015 Зопиклон (Zopiclon) Таблетки по 0,0075 1.3.1.3. Спирт етиловий Спирт этиловый является типичным средством, оказывающим общее угне- тающее влияние на ЦНС. Кроме того, он обладает выраженным антисептиче- ским действием. Этиловый спирт является основной составной частью различ- ных алкогольных напитков. Он представляет собой бесцветную, летучую жид- кость, легко воспламеняющуюся. Фармакокинетика этанола. Этанол быстро всасывается в желудке, 12-перстной и тощей кишке. В же- лудке его всасывается 25 % от принятой дозы. Он очень быстро проникает че- рез все клеточные мембраны и распределяется в жидких средах организма. По- чти половина принятого этанола всасывается через 15 минут и полностью про- цесс всасывания завершается примерно через 1-2 часа. Всасывание замедля- ется в присутствии воды в желудке. Задерживают всасывание углеводы, и жиры. Этанол обнаруживается во всех тканях и по мере уменьшения концен- трации в крови диффундирует из них в кровь. Из сосудов легких этанол пере- ходит в выдыхаемый воздух. Более 90-98 % этанола метаболизируется в печени при участии немикросо- мольных ферментов, остальное (2-4%) количество экскретируется почками и легкими, а также потовыми железами в неизмененном виде. Вначале этанол окисляется в печени до ацетальдегида, который переходит в ацетилкофермент А, и потом окисляется до двуокиси углерода и воды (углекислый газ и вода). 104 Алкоголь метаболизируется с постоянной скоростью, не зависящей от кон- центрации его в крови, но пропорциональной массе тела. Эта скорость состав- ляет 10 мл/час, она постоянна, имеет значение в судмедэкспертизе. Фармакологическое действие: этанол действует на ЦНС угнетающе, при- чем он угнетает ЦНС по нисходящей, его действие укладывается в 3 стадии (при условии большой принятой дозы): - так называемая стадия "возбуждения"; - стадия наркоза; - агональная стадия. Стадия "возбуждения" является результатом угнетения тормозных меха- низмов мозга. Она хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говор- ливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведе- ние человека, снижается самоконтроль, нивелируются такие особенности ха- рактера, как сомнение, предосторожность, критическая самооценка и адекват- ная оценка. Работоспособность снижается. Возникает состояние неустойчиво- сти настроения, могут быть эмоциональные взрывы. При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают аналь- гезия, сонливость, нарушение сознания. Угнетаются спинальные рефлексы. Таким образом, развивается стадия наркоза, которая очень быстро переходит в агональную стадию. Небольшая наркотическая широта действия, а также вы- раженная стадия возбуждения не позволяют использовать этиловый спирт в качестве средства для наркоза. Можно быстро достичь стадии паралича, аго- нии. По мере увеличения дозы введенного спирта человек утрачивает способ- ность чувствовать, Затрудняется речь, появляется неустойчивость походки и полностью теряется самоконтроль. Далее наступает выраженное угнетение ЦНС вплоть до утраты сознания. Замедляется дыхание, лицо становится блед- ным, появляется цианоз, падает АД. Смерть наступает, как правило, из-за угнетения дыхательного центра. Первично эффект воздействия алкоголя связан с угнетением ретикулярной активирующей системы. (В этой связи стадия возбуждения вовсе не связана с возбуждением ЦНС, а, напротив, обусловлена снятием тормозного действия коры). Кора освобождается, таким образом, от контролирующей, ингибирую- щей, функции, необходимой для осознанной деятельности человека. Действие этилового спирта на органы и функциональные системы. Сердечно-сосудистая система. Умеренное количество этанола вызывает расширение кожных сосудов (центральное действие, так как угнетение ЦНС ведет к угнетению сосудодви- гательного центра), что сопровождается гиперемией и ощущением тепла. У человека, принявшего этанол, красное лицо, глаза "горят". Эффект расшире- ния сосудов под действием этилового спирта предупреждает нормальную ре- акцию сужения кожных сосудов при охлаждении, поэтому применять алко- голь в качестве согревающего средства при холодной погоде вредно, 105 поскольку он способствует нарастающей потере тепла. Возможно переохла- ждение организма. В больших дозах алкоголь угнетает сердечную деятельность подобно хло- роформу или эфиру. Длительное применение больших количеств этанола вы- зывает повреждение сердечной мышцы, что приводит к алкогольной миокар- диопатии. У больных с заболеваниями коронарных сосудов или клапанов сердца прием даже небольших доз этанола угнетает функцию миокарда. Влияние этанола на печень. Этиловый спирт нарушает глюконеогенез в печени, снижает синтез альбу- мина и трансферрина, повышает синтез липопротеинов, угнетает окисление жирных кислот. Все это приводит к разобщению окислительного фосфорили- рования в печеночных клетках. При алкогольной интоксикации происходит ингибирование печеночных миркросомальных ферментов, а хроническое его применение вызывает стиму- лирование активности этих энзимов, что сопровождается повышением скоро- сти метаболизма многих лекарственных средств и самого алкоголя. Наиболее типичными клиническими симптомами являются гипогликемия и гепатомегалия. Может развиться жировая дегенерация, алкогольный гепа- тит, цирроз печени. Алкогольное повреждение печени является прямым эф- фектом этанола. Женщины более чувствительны к воздействию алкоголя, что связано с генетической предрасположенностью, основанной на НLА-фено- типе. Влияние на почки. Алкоголь усиливает мочеотделение, что является следствием сниженной реабсорбции воды в почечных канальцах, вызываемой угнетением продукции АДГ (антидиуретический гормон). Действие на желудочно-кишечный тракт. В малых дозах при приеме внутрь этанол вызывает местное ощущение тепла и повышает секрецию слюны, усиливает аппетит. Вследствие высвобож- дения гистамина и гастрина в антральной части повышается секреция желез желудка. В концентрации более 15 процентов алкоголь угнетает как секрецию, так и двигательную функцию. Этот эффект может продолжаться в течение многих часов. Еще более высокие концентрации обладают выраженным раздражаю- щим действием на слизистые оболочки и могут вызывать развитие гастрита, провоцируют тошноту, рвоту. При концентрациях более 20 процентов снижа- ется ферментативная активность как желудочного, так и кишечного сока. При приеме алкоголя в концентрации свыше 40 процентов наблюдается ожог сли- зистой, ее набухание, отек, разрушение пограничного слоя слизистой, выделе- ние слизи в большом количестве. Показания к применению. В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового исполь- зуется редко. 1) Чаще всего его используют в качестве растворителя различных лекар- ственных веществ (галеновые препараты). 106 2) В концентрации 70 процентов он может быть использован в качестве ан- тисептика и дезинфектора (дезинфекция). Действует бактерицидно только на вегетативные формы микроорганизмов (на споры - нет). 3) Иногда его применяют при лихорадочном состоянии, так как он вызы- вает охлаждающий эффект при нанесении на кожу (спиртовые обтирания). 4) Напротив, спиртовые укутывания в форме компрессов используются в качестве согревающего мероприятия. 5) Спирт используют как пеногаситель при купировании приступов брон- хиальной астмы. 6) Этанол ранее использовался для разрушения нервных волокон, напри- мер, при невралгии тройничного нерва. Сейчас этот способ практически не применяют. 7) Для предупреждения пролежней, смазывая кожные покровы больного. В связи с широким спектром действия этилового спирта, а также в связи с тем, что многие лица, длительно употребляют алкоголь, у них развивается пси- хическая и физическая зависимость. При развившейся зависимости хорошее самочувствие связано с присутствием спирта в жидких средах и тканях орга- низма. Тяготение к алкоголю у такого человека так сильно, что желание упо- треблять его становится единственным интересом в жизни. Естественно, что такие люди представляют для страны огромную медико- социальную проблему. Алкоголизм является причиной различных преступле- ний и социальных бед. Помимо развития хронического алкоголизма, прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень которого зависит от концентрации спирта в крови. Смертельная доза этанола при одно- кратном приеме составляет от 4 до 12 граммов на 1 кг массы тела (в среднем 300 мл 96 процентного спирта при отсутствии толерантности). Лечение такого больного заключается в применении общих мер для деток- сикации (промывание), поддержания функции жизненно важных органов (ды- хание, сердце), уменьшение отека мозга с помощью маннитола и внутривен- ного введения глюкозы для коррекции гипогликемии, подщелачивание с по- мощью внутривенного введения растворов гидрокарбоната нaтрия. Большее значение имеет хронический алкоголизм, так как до сих пор прак- тически нет эффективных медикаментозных мер лечения этого страдания. Лечение алкоголизма проводят в стационарах. Основная задача заключа- ется в прекращении приема спирта этилового и в выработке к нему отрица- тельного отношения. Зависимость к алкоголю часто обратима, если лечение начать на ранних этапах и если человек понимает, что употребление алкоголя для него стало проблемой. Единственный путь преодоления подобного состо- яния - это убедить больного, что он болен, что дальнейшее употребление ал- коголя принесет ему еще больше вреда. Психотерапия является основой лече- ния, но она обязательно должна подкрепляться лекарственными средствами, создающими установочный рефлекс, вызывающий чувство отвращения к ал- коголю. Попытки выработки отрицательного условного рефлекса на алкоголь осу- ществлялись давно. При этом был использован единственный эффективный в 107 медицине рвотный препарат центрального действия - апоморфин. Введение апоморфина подкожное. У данного способа имеются 2 основных недостатка: 1) условный рефлекс требует подтверждения (дают небольшую дозу алко- голя и вводят препарат); 2) этот рефлекс неспецифичен. В связи со сказанным, мысль исследователей была направлена на создание препарата, извращающего обмен этанола, его метаболизм. Одним из таких препаратов, применяемых широко в настоящее время для лечения больных ал- коголизмом, является тетурам или антабус. Teturamum (таблетки по 500 мг действующего вещества). Тетурам представляет собой бледно-желтого цвета слабо растворимое в воде вещество. Небольшие дозы его не оказывают никакого действия. Препа- рат ежедневно назначают больным и без приема алкоголя он не эффективен. В связи с его медленным накоплением в организме, тетурам дают больным несколько дней. Обычно антабус назначают в таблетках, содержащих по 500 мг действующего начала, один раз в день в течение недели. В дальнейшем про- водят поддерживающую терапию с помощью ежедневного приема 250 мг пре- парата. Затем через несколько недель дают больному выпить небольшую дозу алкоголя, то есть тетурам назначают в сочетании с приемом небольших коли- честв спирта этилового. Это связано с тем, что механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта этилового на уровне ацетальдегида. Послед- нее обусловлено ингибированием тетурамом фермента алькогольдегдидроге- назы. В результате приема алкоголя на фоне тетурама моментально будет накап- ливаться ацетальдегид в тканях, который является в высшей степени токсич- ным для тканей веществом. Особенно токсичен ацетальдегид для сосудов, что реализуется параличом сосудов, проявляющимся своеобразной клиникой. У больного через 15-20 минут "вспыхивает лицо", кожные покровы делаются красными, все сосуды резко расширяются. Падает АД, причем очень резко, до коллапса. Развивается слабость, потливость, головокружение, головная боль, спутанность сознания, тахикардия, боли в области сердца, тошнота, рвота. Та- ким образом, у больного вырабатывается отрицательный условный рефлекс. Больной убеждается, что после лечения он не сможет переносить даже неболь- шие количества алкоголя. Последнее заставляет воздерживаться от приема ал- когольных напитков. Недостатки или побочные реакции от приема тетурама. 1) Не всем больным можно назначить тетурам (сердечные поражения, ате- росклероз, стенокардия, гипертоническая болезнь, эндокринные заболевания, у больных с нарушенной психикой). Но среди алкоголиков здоровых людей практически нет, часто эти лица уже страдают указанными заболеваниями. 2) Условный рефлекс угасает, требует подкрепления. 3) Препарат вызывает слабость, тошноту, головные боли, судороги, утом- ляемость, металлический вкус во рту. 108 4) В период лечения тетурамом нельзя применять средства для наркоза, па- ральдегид, так как они вызывают эффекты, сходные с эффектами этанола. Кроме того, некоторые лекарственные препараты из совершенно других групп, могут оказывать тетурамоподобную активность, то есть вызывают не- переносимость к алкоголю. Это, прежде всего, хлорпропамид и другие проти- водиабетические сульфаниламидные препараты, метронидазол (трихопол), гризеофульвин, бутадион. Назначая эти средства, врач должен предупредить больного об их особенностях. 6) Тетурам не рекомендуют лицам старше 50 лет, лицам с патологией, ука- занной выше. Для постоянного (или длительного) присутствия тетурама в организме име- ется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотел). Esperal (radotel) - стерильные таблетки тетурама имплантируют в подкож- ную клетчатку больного (создание депо препарата). Имеющиеся препараты позволяют снизить потребление спирта этилового лишь у некоторых больных и только на несколько месяцев. К сожалению, до- статочно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту, нет. Метиловый спирт (метанол). Метанол широко используется в технике, а также в форме 5 процентной концентрации для денатурации спирта этилового. Для врачей он интересен с точки зрения токсикологии, так как очень часто бывают отравления данным спиртом. Всасывание метанола и распределение сходны с таковыми для этанола. Но метаболизм метанола происходит в организме очень медленно и имеет другие продукты обмена. Метанол медленно окисляется до формальдегида, а затем до формоловой кислоты, в связи с чем он очень токсичен. Перевод формальде- гида в муравьиную кислоту осуществляется тем же ферментом, что и этило- вого алкоголя (алькогольдегидрогеназа). Токсические эффекты метанола. Вначале эффекты напоминают таковые при воздействии этанола и обуслов- лены депрессией ЦНС. Симптомы связаны с угнетением функции ЦНС, раз- витием ацидоза (формоловая кислота), а также избирательной токсичности ме- таболитов, в частности формальдегида в отношении клеток сетчатки глаза. Надо помнить, что: 1) Формальдегид специфически, избирательно действует на зрительные не- рвы. Потеря зрения наступает раньше, чем смерть. Полная потеря зрения мо- жет наступить и от очень небольших количеств метанола (прием около 15 мл метанола в 100 процентов случаев ведет к слепоте). 2) Летальная доза метанола без лечения составляет 70-100 мл. Быстро раз- вивается кома и наступает смерть. Меры помощи: 1) Борьба с ацидозом в максимально сжатые сроки (в/в введение растворов натрия бикарбоната). 109 2) Затормозить, замедлить образование муравьиной кислоты путем отвле- чения алькогольдегидрогеназы на другой спирт - этанол. Поэтому в/в назна- чают этанол, так как он замедляет окисление метанола, действуя в процессе метаболических преобразований по конкурентному типу. Препараты Спирт этиловый (Spiritus aethylicus) Смесь спирта с водой 95, 90, 70, 40% Тетурам (Teturamum) Таблетки по 0,15; 0,25 1.3.1.4. Протиепілептичні засоби "Эпилепсия" - термин собирательный, применяемый для обозначения группы хронической судорожной патологии, общим для которой являются внезапные приступы (припадки) с потерей или расстройством сознания, обычно, но не всегда, сопровождающейся характерными движениями (судо- роги) и иногда спонтанной гиперреактивностью. Припадки почти всегда кор- релируют с изменениями на ЭЭГ. Различают четыре вида эпилептических припадков: 1. Большие судорожные припадки (Grand mal) с потерей сознания и характерными тонико-клоническими судорогами. 2. Малые судорожные припадки (Petit mal), во время кoтopых боль- ной теряет сознание на несколько секунд, общие судороги при этом от- сутствуют. Могут быть подергивания мышц лица и других групп мышц. 3. Психомоторные эквиваленты, во время кoтopых больной совер- шает неосознанные и немотивированные поступки, о кoтopых потом ни- чего не помнит. Судорог нет. 4. Миоклонус-эпилепсия сопровождaeтся кратковременными судо- рогами отдельных групп мышц без потери сознания. Если большие судорожные припадки следуют один за другим, то такое со- стояние называют эпилептическим статусом. Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьшения по интенсивности и частоте судорог или их эквивалентов, наблю- даемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилеп- сии. Механизм действия препаратов не совсем ясен, так как не известна этиоло- гия эпилепсии. Эти средства снижают возбудимость нейронов эпилептоген- ного очага. Первичные реакции противоэпилептических средств возникают на уровне нейрональных мембран. Под их влиянием происходит стабилизация мембран нейронов, что ведет к увеличению рефракторного периода, сниже- нию лабильности, угнетению межнейрональной передачи возбуждения. Не исключено, что действия ряда противоэпилептических средств связано с повышением содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). |