Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Побічні реакції: сухість і гіперемія шкіри, гіпертермія, сухість у порожнині рота і глотки (утруднюються ковтання, мова), порушується акомодація (хворий погано бачить), максимально розширюються зіниці, з'являється світлобоязнь, рі- зко прискорюється пульс (тахікардія), сповільнюється перистальтика (запор). У разі отруєння атропіном або рослинами, що його містять (блекота, беладонна), до перерахованих симптомів додаються рухове і мовне збудження, психоз, а у тяжких випадках — судоми і коматозний стан. Смерть настає від паралічу дихального центру. У разі отруєння атропіну сульфатом внутрішньовенно вводять галан- таміну гідробромід (антихолінестеразний засіб), який добре проникає в ЦНС. Цей засіб знімає психічні розлади, нормалізує дихання і серцевий ритм. Лікування про- водять відповідно до загальних принципів боротьби з отруєннями (видалення отрути, яка не всмоктується, з місця її введення; стимуляція елімінації отрути; підтримання життєво важливих функцій; штучна вентиляція легень, форсований діурез, очищення крові за допомогою спеціальних сорбентів). Протипоказання. Глаукома, підвищена чутливість до препарату, порушення се- човипускання при аденомі передміхурової залози. Скополаміну гідрохлорид (альфа-гіосцин), що міститься головним чином в ско- полії (Scopolia carniolica), але його можна виділити з рослини, що є сировиною для отримання атропіну. Скополамін – складний ефір спирту скопіну та тропової кис- лоти. На відміну від атропіну має пригнічуючий вплив на ЦНС, викликає сонли- вість, іноді погіршує пам’ять. Препарат може пригнічувати вестибулярні центри, викликати запаморочення, нудоту, блювання, порушення рівноваги. Скополамін входить до складу таблеток «Аерон», які містять також гіосціамін для лікування морської, повітряної хвороби. Препарат перериває передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони спинного мозку, його раніше призначали для лікування паркінсонізму. Показання. Спазми кишечника, дискінезія і спазми жовчних та сечовивідних шляхів, жовчна, ниркова коліки, підготовка до діагностичних лікувальних проце- дур. 76 Побічна дія. Ксеростомія, дисгідроз, тахікардія, затримка сечі, алергічні реакції на шкірі, задуха. Протипоказання. Тяжка міастенія, мегаколон, підвищена чутливість до препа- рату, гіпертрофія передміхурової залози з затримкою сечі, органічні стенози трав- ного каналу. Платифіліну гідротартрат – алкалоїд хрестовика широколистного (Senecio platyphyllus). Фармакодинаміка. За М-холіноблокуючою дією поступається атропіну, має пригнічуючий вплив на судиноруховий центр та пряму міотропну спазмолітичну дію на судини, тому понижає артеріальний тиск. Платифілін має також пряму спазмолітину дію на гладенькі м'язи внутрішніх органів. Дія платифіліну на зіниці менш тривала ніж у атропіну. Платифілін про- являє слабку заспокоюючу дію. Показання. Спазми гладеньких м'язів внутрішніх органів, виразкова хвороба шлунка і дваанацятипалої кишки, спазми судин головного мозку та перед’ядевних судин, гіпертонічний криз, рідко напад бронхіальноїх астми. Протипоказання. Глаукома, органічні захворювання нирок, печінки, гіпер- трофія передміхурової залози. Препарати красавки (настойка, сухий та густий екстракти) застосовують як спазмолітині засоби при болючих спазмах гладеньких м'язів травного каналу, жов- чевивідників тощо у складі комплексних препаратів – беламін, беластезин тощо. Настойка красавки у складі крапель Зеленіна призначається для лікування бради- кардії. Метацин (метацину йодид) не впливає на центральні М-холінорецептори, але проявляє виражену дію на периферії. Показання. Спазм гладеньких м'язів внутрішніх органів, гіперсекреція слинних і бронхіальних залоз. Пірензепін (гастрозепін) блокує переважно М 1 -холінорецептори ентерохрома- фінних клітин в стінці шлунка (ці клітини виділяють гістамін, який стимулює гістамінові рецепторипарієтальних клітин, що веде до підвищення секреції). Пірензепін пригнічує секрецію хлористоводневої кислоти та пепсину, не порушу- ючи функцій травного каналу. Показання. Пептична виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперацидний гастрит, ерозивний езофагіт при рефлюксній хворобі. Побічна дія. Сухість в ротовій порожнині, порушення акомодації, диспепсія. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Іпратропію бромід (атровент), блокує М 1 -холінорецептори гладеньких м'язів протягом 3-6 годин, секрецію бронхіальних залоз. Показання. Лікування і профілактика бронхоспазмів при обструктивних захво- рюваннях дихальних шляхів, в тому числі при бронхіальній астмі, риніт. Побічна дія. Головний біль, сухість в ротовій порожнині, порушення акомо- дації, тахікардія, розлади моторики кишечника, затримка сечі, кашель, висипи, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, при введенні в нос – кровотечі, сухість слизової носа, свербіж. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. 77 Більш тривалу дію має тіотропію бромід, що триває до 24 годин. 1.2.1.2.3. Засоби, які блокують Н-холінорецептори (Н-холіноблокатори, Н- холінолітики) Н-холіноблокатри включають дві групи: 1) гангліоблокатори — засоби, які бло- кують Н-холінорецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв; 2) кураре- подібні засоби, або міорелаксанти периферичної дії, які блокують Н-холінорецеп- тори нервово-м'язових синапсів. 1.2.1.2.3.1. Міорелаксанти периферичної дії (курареподібні засоби) Кураре — екстракт із соку південноамериканської рослини, від Strychnos та Chondrodendron, який використовували як отруту для стріл, котра знерухомлює тварин. Основна діюча речовина кураре — алкалоїд d-тубокурарин. У наш час відомо багато інших курареподібних препаратів. Механізм дії цих засобів полягає в утворенні комплексу з Н-холінорецепторною ділянкою мембрани м'язового во- локна (постсинаптична мембрана). Залежно від функціональних властивостей утвореного комплексу міорелаксанти діляться на 2 групи: 1) засоби антидеполя- ризуючої (недеполяризуючої) дії; 2) засоби деполяризуючої дії. Антидеполяризуючі (недеполяризуючі) засоби — тубокурарину хлорид піпеку- ронію бромід (ардуан), панкуронію бромід (павулон), алкуронію хлорид (алофе- рин), рокуронію бромід (есмерон), векуронін (норкурон), атракурій (тракрізм). За хімічною будовою їх поділяють на: 1. Бензилізохінолони (тубокурарину хлорид, атракурій, алкуронію хлорид) 2. Аміностероїди (піпекуронію бромід, панкуронію бромід, венкуроній). Препарати тривалої дії (30 хв і більше) – тубокурарину хлорид, піпекуронію бромід, середньої тривалості дії – атракурій, алкуронію хлорид, векуроній, року- роній. Бісчетвертинні амонієві сполуки у разі внутрішньовенного введення зумовлю- ють швидке розслаблення скелетних м'язів, яке триває 30—60 хв. Спочатку роз- слабляються м'язи голови та шиї, а потім кінцівок, голосових зв'язок, тулуба і в останню чергу (у разі великих доз) дихальні (міжреберні і м'язи діафрагми), що призводить до зупинки дихання. На ЦНС четвертинні амонієві сполуки не впли- вають, оскільки вони погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Із ан- тидеполяризуючих міорелаксантів в разі підвищеного тонусу скелетних м'язів раніше застосовували меліктин. Фармакодинаміка. Антидеполяризуючі міорелаксанти, зв'язуючись із Н-холіно- рецептором, «прикривають» (екранують) його від дії синаптичного ацетилхоліну. Внаслідок цього нервовий імпульс не спричинює деполяризації мембрани м'язо- вого волокна (тому препарати називаються антидеполяризуючими). Ці сполуки конкурують (конкурентні міорелаксанти) з ацетилхоліном за Н-холінорецептори постсинаптичної мембрани: у разі збільшення кількості ацетилхоліну в синапсі (наприклад, при введенні антихолінестеразних засобів) медіатор витісняє міоре- лаксант із зв'язку з мембраною і сам утворює комплекс з рецептором, зумовлюючи деполяризацію. 78 Антидеполяризуючі препарати можуть спричинити зниження артеріального тиску, блокуючи Н-холінорецептори гангліїв та сприяючи вивільненню гістаміну. Останній ефект більш виражений у тубокурарину хлориду. Міорелаксантний ефект посилюється деякими засобами для наркозу (фторотан та ін.). Анта- гоністами антидеполяризуючих (конкурентних) міорелаксантів є антихолінесте- разні засоби (прозерин та ін.), які інгібують синаптичну холінестеразу (фермент, який руйнує ацетилхолін) і сприяють накопиченню ацетилхоліну. Показання. Антидеполяризуючі міорелаксанти застосовують під час об'ємних оперативних втручань для тривалого розслаблення м'язів. Крім того, їх використо- вують для купірування судом у хворих на правець тяжкої форми. Побічна дія антидеполяризуючих міорелаксантів головним чином пов’язана з їх здібністю вивільняти гістамін, що викликає гіпотензію, бронхоспазм, гіперемію, алергічні реакції. Властивість вивільнювати гістамін відсутня практично у аміно- стероїдів, але деякі з них (панкуроній і рокуроній) мають ваголітичну дію та мо- жуть викликати брадикардію. Протипоказання. Підвищена чутливість до препаратів, міастенія, вагітність. Деполяризуючий міорелаксант дитилін (суксаметонію хлорид) який широко за- стосовують у медичній практиці, є дихоліновим ефіром бурштинової кислоти (су- кцинілхолін). Фармакодинаміка. Завдяки великій структурній подібності до ацетилхоліну не лише зв'язує Н-холінорецептор скелетних м'язів (за аналогією з тубо-курарином), але й збуджує його, зумовлюючи деполяризацію постсинаптичної мембрани (по- дібно до ацетилхоліну). На відміну від ацетилхоліну, який негайно руйнується хо- лінестеразою, дитилін дає стійку деполяризацію, і після короткочасного (10-15 с) скорочення м'язове волокно розслаблюється, а його Н-холінорецептори втрачають чутливість до медіатора. Закінчується дія дитиліну через 3-10 хв і протягом цього часу він вимивається з синапсу й гідролізується псевдохолінестеразою (тільки хо- лінестеразою плазми крові). Антихолінестеразі засоби, сприяючи накопиченню ацетилхоліну, подовжують і посилюють дію деполяризуючих міорелаксантів. Показання. Короткочасна міорелаксація при інтубації трахеї, вправлення виви- хів, репозиція кісток при переломах, проведення бронхоскопії езофаго-, цистокопії тощо, для усунення тонічних судом при правці, отруєння стрихніном. Побічна дія: післяопераційний біль у м'язах (на початку деполяризації з'явля- ються фібриляторні скорочення м'язів, посмикування стають причиною післяопе- раційного болю в м'язах в зв’язку з втратою тканинами калію); підвищення внут- рішньоочного тиску; порушення серцевої діяльності (аритмії), пригнічення ди- хання (апное), гіпертензія, рабдоміоліз, міоглобінемія, гіпертермія. Міорелаксуючу дію можна перервати переливанням свіжої цитратної крові, яка містить активну псевдохолінестеразу. У разі передозування дитиліну застосовують апарат штучного дихання, коригу- ють електролітні порушення. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, міастенія, вагітність, гла- укома, гостра печінкова недостатність, виражена анемія, поширені опіки та рани, 79 дефіцит псевдохолінестерази, введення одночасно препаратів крові, призначення дітям грудного віку, проникаючі ураження ока. 1.2.1.2.3.2. Гангліоблокатори Гангліоблокатори є похідними четвертинного аміну — бензогексоній, пентамін, гігроній, або третинного — пірилен. Фармакокінетика. Усі четвертинні аміни погано всмоктуються в травному ка- налі, не проникають у ЦНС, а третинні — легко резорбуються в кишечнику і про- никають через гематоенцефалічний бар'єр. Класифікують препарати за тривалістю дії: короткочасну дію має гігроній (20-40 хвилин), середню – бензогексоній, пен- тамін (4-6 годин), тривалу – пірилен (до 8 годин). Препарати екскретується пере- важно з сечею. Фармакодинаміка. Механізм дії гангліоблокаторів пов'язаний із блокадою Н- холінорецепторів симпатичних і парасимпатичних гангліїв і мозкової речовини наднирникових залоз. Блокада симпатичних гангліїв і мозкової речовини наднир- кових залоз супроводжується зниженням кількості норадреналіну в синапсах і ад- реналіну в крові. Артерії й венули розширюються і артеріальний тиск знижується, понижується ударний об’єм крові, перед- і післянавантаження на міокард. Гангліоблокатори розширюють периферичні судини, поліпшують кровопоста- чання і мікроциркуляцію судин кінцівок. Блокада інтрамуральних парасимпатичних гангліїв супроводжується галь- муванням впливу блукаючого нерва і зменшенням скорочення непосмугованої м'язової тканини внутрішніх органів (травний канал, сечовий міхур, бронхи та ін.), тобто спазмолітичним ефектом. Знижується секреція залоз (слинних, травних), прискорюються скорочення серця, розвивається параліч акомодації. Показання. 1.Гіпертонічний криз (пентамін, бензогексоній). 2. Набряк легень і мозку на фоні підвищеного артеріального тиску (пентамін, бензогексоній, гігроній). 3. Керована гіпотензія. Штучну гіпотензію використовують для знекровлення операційного поля під час хірургічних втручань на серці, судинах мозку (зменшу- ється небезпека його набряку), органах тазу, а також під час стоматологічних опе- рацій (на тканинах з гарним кровопостачанням). Для керованої гіпотензії застосо- вують переважно препарати короткочасної дії (гігроній вводять внутрішньовенно крапельно). 4. Рідко – лікування спазму периферичних судин (ендартеріїт, хвороба Рейно). Побічна дія: ортостатичний колаптоїдний стан (різке зниження артеріального тиску під час переходу з горизонтального положення у вертикальне), атонія ки- шечнику (аж до непрохідності) і сечового міхура, порушення моторної і секретор- ної функції травного каналу, запор, затримка сечі, світлобоязн, (розширення зіниці), порушення функції органа зору (параліч акомодації), сухіст у порожнині рота, тахікардія. При ускладненнях вводять антихолінестеразні засоби (прозерин). В зв'язку з вираженими побічними ефектами застосування гангліоблокаторів об- межено, їх не призначають тривало. 80 Протипоказання. Виражена гіпотензія, шок, інфаркт міокарду, ураження печінки та нирок. Препарати Атропіну сульфат (Atropini sulfas) порошок; ампули по 1 мл 0,1 % розчину. Платифіліну гідротартрат (Platyphyllini hydrotartras). порошок; таблетки по 0,005 г; ампули по 1 мл 0,2 % розчину. Іпратропію бромід (Ipratropii bromidum) аерозоль у флакони 15 мл Пірензепін (Pirenzepinum) таблетки по 0,025, 0,05 г, ампули 0,5% 2 мл Бензогексоній (Benzohexonium). таблетки по 0,1 г; ампули по 1 мл 2,5 % роз- чину. Пентамін (Pentaminum). ампули по 1 і 2 мл 5 % розчину. Тубокурарину хлорид (Tubocurarini chloridum). ампули по 1,5 мл 1 % розчину (15 мг у 1 мл). Дитилін (Dithylinum). порошок; ампули по 5 і 10 мл 2 % розчину. Піпекуронію бромід (Pipecuronii bromidum) ампули 0,004 г сух. реч. 1.2.2. Засоби, що впливають на адренергічну інервацію Адренергічні синапси локалізовані в органах, що мають синаптичну інервацію та утворені закінченнями симпатичних (адренергічних) волокон та ефекториними клітинами. В адренергічному синапсі розрізняють пресинаптичну (рецептор), пресинап- тичну і постсинаптичну частини, розділені синаптичною щілиною. У пресинап- тичній частині завершується утворення медіатора – норадреналіну і адреналіну. Норадреналін синтезується з амінокислоти тирозина, що надходить в пухирці в варикозних потовщеннях адренергічних волокон. В цитоплазмі адренергічних нейронів тирозин гідроксилази перетворюється в диоксифенілаланін (ДОФА), з якого під дією ДОФА-декарбоксилази утворюється дофамін. Дофамін завдяки ак- тивному транспорту проходить через мембрани везикул. Розрізняють чотири стадії синтезу за участю чотирьох ферментів. Стадії з утво- ренням дофаміну проходять у аксоплазмі адренергічних невронів. Синтезований дофамін транспортується до пресинаптичних пухирців, де дофамін-β-оксидаза пе- ретворює його на норадреналін, який накопичується в пухирцях у вигляді ком- плексів зі специфічним білком хромограном і з АТФ. Норадреналін надалі пере- творюється в адреналін. Коли пухирці заповнені медіаторами, можлива дифузія їх в синаптоплазму, утворюючи позапухирцеве депо, в якому норадреналін і адре- налін перебувають також у комплексі з білками, проте цей зв’язок менш стійкий. При надмірному синтезі медіаторів і насиченні всіх місць їх накопичення вони руйнуються моноаміноксидазою (МАО) – ферментом, що каталізує процес окси- дного дезамінування норадреналіну. Нервові імпульси досягають нервових закінчень адренергічних аксонів, за наяв- ності Са 2+ тоді медіатори, накопичені у пухирцях, шляхом екзоцитозу вивіль- нюється. Медіатори активізують пресинаптичні адренорецептори в нервових закінченнях адренергічних аксонів, що за механізмом негативного зворотного зв’язку припиняє вивільнення норадреналіну та адреналіну. І тоді накопичені у 81 позапухирцевому депо медиатори стають джерелом поповнення їх в нових преси- наптичних пухирцях, які утворюються замість використаних. Вивільнений нервовим імпульсом норадреналін, дифундуючи в рідині синап- тичної щілини, досягає поверхні постсинаптичної мембрани, де певна його кіль- кість біотрансформується катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ), тоді як більша частина молекул медіатора взаємодіє з α- або(і) β-адренорецепторами, активуючи їх. Активовані адренорецептори здатні утворювати комплекси з деякими іншими мембранними білками: ГТФ-залежними G-білками та аденілатциклазою (АЦ) або фосфоліпазою С (ФЛС). Лікарські засоби, які впливають на адренергічну іннервацію органів, поділяють на адреноміметичні (адренопозитивні) й антиадренергічні (адренонегативні) – ад- реноблокатори та симпатолітики. В залежності від стимуляції певних адреноре- цепторів виникають різні реакції. 1.2.2.1. Засоби, які стимулюють адренергічні синапси До адреноміметичних засобів прямої дії (адренопозитивних) належать речо- вини, що мають властивість безпосередньо збуджувати адренорецептори різних типів і викликати реакції ефекторних клітин, тканин та органів, властиві для їх ак- тивування медіатором. До адреноміметичних засобів непрямої дії належать препарати, які реалізують властиві їм ефекти опосередковано, через медіатори симпатичної нервової сис- теми, впливаючи на їх синтез, вивільнення з депо, зворотне захоплення або інак- тивацію, тобто посилюють вплив адренергічної іннервації на виконавчі органи. |