Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.2.1.1. Холіноміметичні засоби 1.2.1.1.1. Засоби, які стимулюють М- і Н-холінорецептори (М-, Н- холіноміметики) До цієї групи належать препарати прямої дії – ацетилхоліну хлорид і карбахолін (оцтовий і карбаміновий ефіри холіну) і непрямої дії — антихолінестеразні засоби. Фармакокінетика. Ацетилхоліну хлорид дуже швидко руйнується холінестера- зою протягом кількох хвилин на холін та оцтову кислоту, екскретується нирками. Фармакодинаміка. З стимуляцією М-холінорецепторів пов’язана тріада дії на око (спазм акомодації, пониження внутрішьноочного тиску, звуження зіниць), під- вищення тонусу гладеньких м’язів бронхів, жовчного, сечового міхура, матки, ки- шечнику, посилення секреції бронхіальних залоз , залоз травного каналу, поси- лення перистальтики травного каналу, брадикардія. Пониження артеріального ти- ску і розширення судин відбувається внаслідок стимуляції ацетилхоліном утво- рення ендотелійрелаксуючого фактору. Зі стимуляцією Н-холінових рецепторів пов’язують підвищення тонусу скелетних м’язів. На фоні блокади М-холінореце- пторів, внаслідок збудження симпатичних гангліїв, підвищення виділення адрена- ліну хром афінними клітинами мозкового шару наднирників та стимуляції каро- тидний клубочків, спостерігається тахікардія, звуження судин, підвищення арте- ріального тиску. Ацетилхоліну хлорид як лікарський засіб практично не викори- стовується, його застосовують в експериментальній медицині. Карбахолін дещо стійкіший (не гідролізується справжньою холінестеразою). Має більш тривалу дію, сприяє також виведенню ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень. Його іноді використовують для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі. Широко застосовуються у медичній практиці антихолінестеразні засоби. Струк- турно подібні до ацетилхоліну, ці препарати зв'язуються з холінестеразою. Утво- рений комплекс, повільно дисоціює (оборотне інгібування) або не здатний до ди- соціації (необоротне інгібування). У обох варіантах відбувається накопичення ен- догенного ацетилхоліну (останній не гідролізується холінестеразою), тому у всіх (М- та Н-) холінергічних синапсах медіатор обумовлює ефекти антихолінестераз- них засобів. Збудження М-холінорецепторів призводить до звуження зіниці (скорочення кругового м’язу райдужки), зниження внутрішньоочного тиску (за рахунок відкриття кута передньої камери ока та полегшення відтоку рідини), спазму ако- модації (скорочення циліарного м’язу, розслаблення циннової зв’язки, збільшення опуклості кришталика), короткозорості (міопії). Крім того, відбувається 70 підвищення скоротливої функції непосмугованої (гладкої) м'язової тканини трав- ного каналу, бронхів, матки, сечового міхура, збільшення секреції залоз (слинних, травних, потових та ін.), зниження частоти серцевих скорочень. Пониження ар- теріального тиску здійснюється за рахунок зменшення серцевого викиду та част- ково внаслідок утворення оксиду азоту. Збудження Н-холінорецепторів полегшує проведення нервового імпульсу до скелетних м'язів і сприяє посиленню їх скорот- ливої здатності. Силу й тривалість дії антихолінестеразних засобів визначає міцність їхнього комплексу з ферментом. Препарати антихолінестеразних засобів класифікують на: 1. Препарати оборотної дії 2. Препарати необоротної дії Антихолінестеразні засоби оборотної дії зумовлюють тимчасове пригнічення холінестерази. До них належать фізостигміну саліцилат (езерин), галантаміну гідробромід (нівалін), ривастигмін (екселон), доненезил (арисент) (сполуки тре- тинного азоту), які добре всмоктуються в травному каналі, проникають через ге- матоенцефалічний бар'єр і діють на ЦНС, а також прозерин, піридостигміну бромід, дистигміну бромід (четвертинні азотмісткі речовини), які погано резерву- ються у разі ентерального введення і діють переважно периферично. Прозерин (неостигмін) є еталонним препаратом. Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується, розподіляється в органах і тканинах, не проходить через ГЕБ, екскретує переважно з сечею. Тривалість дії піридостигміну броміду біля 6 годин, дистигміну броміду 24 години. Фармакодинаміка. Четвертинна амонієва сполука прозерин повторює фармако- динаміку ацетилхоліну, але діє більш тривало – до 2 годин. Показання. Міастенія, післяопераційна атонія кишечника та сечового міхура, в якості антагоніста антидеполяризуючих міорелаксантів, при глаукомі. Протипоказання. Епілепсія, бронхіальна астма, брадикардія, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, виражений атеросклероз, стенокардія. Галантаміну гідробромід менше блокує ацетилхолін естеразу на периферії, ніж в ЦНС. Фармакокінетика. Швидко і повністю всмоктується в травному каналі, терапев- тична концентрація досягається переважно через 30 хвилин, незначно зв’язується з білками крові, проникає через ГЕБ лише кумулювати. Перетворюється в печінці, екскретує переважно з сечею, період напіввиведення – 5 годин. Фармакодинаміка. Препарат селективно, конкурентно оборотньо інгібує аце- тилхолінестеразу, полегшує проведення імпульсів в ЦНС, посилює збудження, по- силює секрецію, тонус гладеньких, скелетних м’язів. Викликає міоз. Завдяки підвищенню активності холінергічної системи в ЦНС, усуває явища деменції, поліпшує когнітивні функції. Показання. Деменція, хвороба Альцгеймера. Параліч скелетних м’язів, що пов’язаний з порушеннями в ЦНС (залишкові явища після перенесеного поліомієліту, спастичні форми церебрального па- ралічу), атонія кишечника і сечового міхура, міастенія, як антагоніст антидеполя- ризуючих м’язових релаксантів. 71 Протипоказання. Брадикардія, стенокардія, декомпенсація серцевої діяльності, епілепсія, гіперкінези, механічна кишкова непрохідність, механічні порушення прохідності сечовивідних шляхів. Ще більший вплив на холінестеразу в ЦНС і когнітивні функції мають ри- вастигмін, донепезил. Антихолінестеразні засоби необоротної дії — армін, фосфакол — зв'язують холінестеразу міцно (ковалентно). Холінестеразна активність синапсів віднов- люється лише після біосинтезу нових молекул ферменту. Умедичній практиці препарати застосовують для лікування глаукоми. У разі передозування антихолінестеразних засобів (отруєння) розвиваються бронхоспазм, гіперсекреція залоз, брадикардія, діарея, можуть виникнути клонічні судоми, які змінюються періодами тремору. Звичайно при цьому призначають М- холіноблокатори (частіше – атропіну сульфат). У разі отруєння фосфорор- ганічними сполуками (ФОС), крім М-холіноблокаторів, призначають реактива- тори холінестерази (алоксим, ізонітрозин, які добре проникають крізь гемато-ен- цефалічний бар’єр, та дипіроксим, який не проникає крізь гемато-енцефалічний бар’єр). Механізм їх дії пов’язаний з безпосереднім впливом препаратів з молеку- лою або фосфорним залишком фосфорорганічної речовини або з їх взаємодією з ферментом, перешкоджаючи його інгібіції. Препарати мають слабку м-холінобло- куючу дію, відновлюють енергетичні ресурси. 1.2.1.1.2. Засоби, які стимулюють М-холінорецептори (М-холіноміметики) М-холіноміметики: пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідин (сполуки третинного азоту). Механізм дії обумовлений вибірковим збудженням М-холінорецепторів нейронів і клітин ефекторних органів та тканин (серця, ока, непосмугованої м'язо- вої тканини бронхів, кишок, екскреторних залоз, у тому числі потових). М- холіноміметики імітують парасимпатичну імпульсацію, стимулюють функцію по- тових залоз (симпатична іннервація). Пілокарпін – алкалоїд рослини Pilocarpus pinnatifulius jaborandi, головним чи- ном призначають зовнішньо у очних краплях. Фармакокінетика. Препарат добре проникає у рогівку, максимальна концентра- ція спостерігається через 30 хвилин. Період напіввиведення з тканин ока 1,5-2 го- дини. Препарат не метаболізує, екскретується зі сльозою. При введенні всередину препарат метаболізується у сироватці крові шляхом гідролізу, період напіввиве- дення 30 хвилин. Екскретується з сечею. Фармакодинаміка. Вплив на око. Збудження М-холінорецепторів колового м'яза ока призводить до його скорочення, і зіниця звужується (міоз). Звуження зіниці і сплощення райдужної оболонки сприяють розкриттю кутів передньої камери ока і поліпшенню відтоку внутрішньоочної рідини (через фонтанові простори і шлемів канал, які беруть початок у кутах передньої камери), внаслідок чого знижується внутрішньоочний тиск. Збудження М-холінорецепторів війчастого м'яза призво- дить до його скорочення, а отже, і розслаблення цинової зв'язки — кришталик набуває більш опуклої форми, око встановлюється на близьке бачення (корот- козорість). М-холіноміметики змінюють кривизну кришталика, зумовлюючи спазм акомодації. 72 Вплив на серце. М-холіноміметики сповільнюють (аналогічно ефекту збуд- ження кардіальних гілок блукаючого нерва) ритм серця (брадикардія), тобто при- гнічують проведення імпульсів провідною системою серця, але вплив на серце менший, ніж у М-Н-холіноміметиків. Вплив на залози зовнішньої секреції. Посилюються секреція слинних залоз трав- ного каналу, утворення слизу в бронхах, сльозотеча, потовиділення. Вплив на непосмуговану (гладком'язову) тканину. М-холіноміметики стимулю- ють скорочення циркулярної непосмугованої м'язової тканини бронхів (тонус підвищується до бронхоспазму), травного каналу (посилюється перистальтика), жовчного і сечового міхурів, матки, колового м'яза зіниці, сечо- та жовчовивідників. Показання. Пілокарпіну гідрохлорид використовують у розчині при глаукомі для зниження внутрішньоочного тиску (симптоматична терапія), у разі сухості по- рожнини рота, яка може виникнути після видалення мигдаликів, при неврозі, прийом антидепресантів, нейролептиків, в клімактеричний період та при захво- рюваннях слинних залоз. Протипоказання. Ірит, увеїт, підвищена чутливість до препарату. Ацеклідин – синтетичний засіб, більше впливає на тонус гладеньких м'язів, менше на секрецію. Ацеклідин можна призначати при глаукомі у вигляді очної мазі, а також іноді його застосовують при атонії кишок та сечового міхура: препарат підвищує тонус, посилює скорочення (перистальтику) цих гладком'язових органів, сприяючи їхнь- ому спорожненню. У разі отруєння М-холіноміметиками, а також грибом мухомором (містить му- скарин) виникають виражена брадикардія, бронхоспазм, болісне посилення пери- стальтики (діарея), різке потовиділення, слинотеча, звуження зіниць і спазм ако- модації, можлива судома. Усуваються всі ці симптоми М-холіноблокаторами (атропіну сульфатом та ін.). 1.2.1.1.3. Засоби, які стимулюють Н-холінорецептори (Н-холіноміметики) В медичній практиці рідко використовують цитітон (0,15% розчин цитизину - алкалоїду трави термопсису), лобеліну гідрохлорид — алкалоїд рослини з родини дзвіночкових (індійський тютюн). Фармакодинаміка. Н-холіноміметики спричинюють рефлекторне збудження дихального центру довгастого мозку через активацію н-холінорецепторів синока- ротидної зони, що веде до стимуляції та поглиблення дихання. Ці препарати також підвищують артеріальний тиск за рахунок рефлекторного збудження судинорухо- вого центру, а також збудження клітин мозкової речовини наднирникових залоз і симпатичних гангліїв (збільшується викид адреналіну та норадреналіну в кров). Лобеліну гідрохлорид, алкалоїд рослини Lobelia inflata, може короткочасно акти- вувати центр блукаючого нерву та викликати пониження артеріального тиску та брадикардію. Аналептики рефлекторної дії ефективні лише у разі збереження ре- флекторної збудливості дихального центру. Показання: У медичній практиці ці препарати через численні побічні ефекти, короткочасність дії застосовують рідко — лише для рефлекторної стимуляції ди- 73 хального центру. Їх застосовують при отруєнні чадним газом, рідко - при утоп- ленні, травмі мозку, електротравмі. Рідко застосовують у складі препаратів для бо- ротьби з палінням (лобесил, табекс). Побічна дія: брадикардія та зниження артеріального тиску (лобеліну гідрохло- рид), блювання, судоми (збудження клітин передньої центральної звивини й пе- редніх рогів спинного мозку). Не можна застосовувати при пригніченні дихання спричиненого передозуванням засобів для наркозу та наркотичними анальгети- ками. Протипоказання. Підвищена чутливість до препаратів. Препарати Прозерин (Proserinum) порошок; таблетки по 0,015 г; ампули по 1 мл 0,05 % розчину. Піридостигміну бромід (Pyridostygmini bromidum) таблетки 0,06 г, ампули Галантаміну гідробромід (Calanthamini hydrobromidum) ампули по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5% та 1 % , розчину. Алоксим (Alloximum) ампули 0,075 сух. реч. Дипіроксим (Dipyroximum) ампули 15% 1 мл Пілокарпіну гідрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; розчини 1% і 2% у флаконах; очні плівки. Ацеклідин (Aceclidinum) порошок; очна мазь 3% і 5 %; ампули по 1 та 2 мл 0,2 % розчину. 1.2.1.2. Холіноблокуючі засоби 1.2.1.2.1 Засоби, які блокують М- та Н-холінорецептори До засобів, які блокують М- та Н-холінорецептори належать препарати, що при- значають при паркінсонізмі (циклодол, тропацин - див. розділ "Протиепілептичні засоби", амізил – див розділ "Транквілізатори"). 1.2.1.2.2. Засоби, які блокують М-холінорецептори (М-холіноблокатори) До препаратів цієї групи належать лікарські засоби, що блокують М-холіноре- цептори. Серед препаратів цієї групи є препарати рослинного походження, що містять похідні третинного азоту, та синтетичні (містять похідні четвертинного азоту). М-холіноблокатори, які містять похідні третинного азоту — атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, платифіліну гідротартрат, екстракт красавки сухий. Чет- вертинні аміни — метацин, іпратропію бромід (іправент), пірензепін (гастроцепін) — одержують шляхом синтезу. Перші добре проникають через гемато-енце- фалічний бар'єр і впливають на ЦНС, другі блокують тільки периферичні М- холінорецептори. Блокуючи М-холінорецептори, дані медикаменти призупиня- ють ефекти збудження парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи (ацетилхоліну), тому починають переважати симпатичні впливи. Еталонним і найбільш відомим препаратом є атропіну сульфат. Атропіну суль- фат містить L-гіосциамін та D-гіосциамін – алкалоїди красавки (Atropa 74 belladonnae), блекоти (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium). Атропіну сульфат за хімічною будовою складний ефір тропіну та D, L –тропової кислоти, що є рацематом. Атропіну сульфатналежить до ліпофільних неполярних сполук. Атропіну сульфатблокує М 1 , М 2 , М 3 -холінорецептори. Атропіну сульфат зумовлює наступні ефекти. 1. Розширюється зіниця (мідріаз), підвищується внутрішньоочний тиск, виникає параліч акомодації. Зіниця розширюється внаслідок розслаблення колового м'яза ока. При цьому райдужна оболонка потовщується, кути передньої камери ока за- криваються, утруднюється відтік внутрішньоочної рідини і внутрішньоочний тиск підвищується тому М-холіноблокатори протипоказані при глаукомі — підвище- ному внутрішньоочному тиску. Параліч акомодації пов'язаний із розслабленням війчастого м'яза, зумовлює розтягнення цинової зв'язки і сплощення кришталика: переломна його здатність зменшується, око встановлюється на далеку точку ба- чення (далекозорість, тому індивідуми близько розташовані предмети не розпізна- ють і неспроможні читати й писати). 2. Пригнічується секреторна активність залоз зовнішньої секреції: слинних, бронхіальних, потових, шлункових та кишкових. Проявляється сухістю в роті і утрудненим ковтанням, сухістю шкіри, зниженням секреції шлункового соку, зменшенням продукції бронхіального слизу. Зниження потовиділення може при- вести до підвищення температури тіла (гіпертермія). 3. Прискорюється пульс (тахікардія) як наслідок ослаблення (припинення) ва- гусних впливів на серце і переважання симпатичної імпульсації. 4. Розслаблення непосмугованої м'язової тканини внутрішніх органів (спаз- молітична дія). Оскільки блукаючий нерв зумовлює тонус і скорочення непо- смугованої м’язової тканини, М-холіноблокатори створюють умови, за яких клітини втрачають здатність сприймати вагусну імпульсацію, що призводить до розслаблення волокон даної м'язової тканини і ліквідації м'язового спазму (трав- ного каналу, бронхів, сечоводів і сечового міхура, жовчного міхура і жовчовивідних шляхів). Тому препарати цієї групи в поєднанні зі знеболюючими засобами широко застосовують при кишковій, печінковій та нирковій кольках. Платифіліну гідротартрат має найбільшу спазмолітичну дію, тому що, крім м- холіноблокади здійснює прямий спазмолітичний вплив. Він також може пригнічу- вати судиноруховий центр та понижати артеріальний тиск. 5. Проявляється дія на ЦНС у препаратів, які проникають через гематоенце- фалічний бар'єр. Атропіну сульфат проявляє двохфазну дію на функцію ЦНС. У першу фазу – збуджує ЦНС і у разі передозування зумовлює стан неспокою, ру- хове і мовне збудження, психоз (затьмарення свідомості, галюцинації, марення). У другу фазу пригнічує функцію ЦНС, що супроводжується снодійним ефектом, а з підвищенням дози – гальмуванням життєво важливих центрів. Препарат має місцевоанестезуючу та місцевопротизапальну дію на око. Показання: 1. Спазм непосмугованої м'язової тканини кишечника, жовчо- та се- човивідників, бронхів. 2. Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперацидні стани. 3. Гострий панкреатит. 75 4. У анестезіологічній практиці ці препарати вводять перед наркозом для пре- медикації, зняття побічних впливів, зумовлених збудженням блукаючого нерва (посилення секреції слинних і бронхіальних залоз, ларинго- та бронхоспазм, ре- флекторна брадикардія). 5. Оскільки М-холіноблокатори розширюють зіницю (мідріаз) і паралізують акомодацію, атропіну сульфат використовують з метою дослідження очного дна, під час підбирання окулярів, для визначення вірогідної рефракції ока, при гос- трому запаленні (ірит, іридоцикліт, хоріоідит, кератит, емболія центральної артерії сітківки та ін.) і травмах ока застосовують атропіну сульфат, який на тривалий час розширює зіницю і створює функціональний спокій її м'язам —«іммобілізу- юча пов'язка». Природно, що у разі підвищеного внутрішньоочного тиску (глау- кома) ці препарати не призначають (протипоказані). 6. Гіперсалівація невротичного ґенезу та після прийому препаратів. 7. Отруєння М-холіноміметиками та антихолінестеразними засобами. Призна- чають атропіну сульфат у значних дозах. |