Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.5. Фармакодинаміка Фармакодинаміка (грец. pharmacon – ліки, отрута, зілля; dynamis –сила) являє собою комплекс змін в організмі під впливом лікарських засобів. Головне зав- дання фармакодинаміки – вивчення механізму дії ліків і, в першу чергу, первинної фармакологічної реакції. Фармакологічний ефект це результат взаємодії між ме- дикаментами і організмом, який починається з впливу лікарської речовини на мішені або рецептори клітини. Далі відбуваються зміни по типу гальмування (при- гнічення) або збудження (стимуляції) функції і обміну речовин в тканинах і орга- нах. При розгляді взаємодії ліків і організму необхідно визначити поняття первин- ної фармакологічної реакції, механізм якої базується на підсиленні чи пригніченні біофізичних, хімічних, біохімічних і фізіологічних процесів в клітинах. Для фар- макологічного ефекту лікарська речовина повинна вступити в зв'язок з біомолеку- лами клітин організму. Такий вплив визначає механізм дії ліків. В основі первинної фармакологічної реакції є перенесення протонів і елек- тронів з одної речовини на іншу, що здійснюється декількома типами хімічних зв'язків. Найбільш універсальний тип зв'язків ван-дер-вальсові, які виникають між будь- якими двома атомами, що входять в препарат і біомолекулу, коли останні знахо- дяться на дуже близькій відстані (не більше 0,2 нм.). Водневі зв'язки мають найбільш важливе значенні в дії фармакологічних засобів і виникають тільки в тому випадку, коли атом, що приймає участь в їх утворені, розміщений на одній прямій з групою – ОН або – NH і на відстані не більше 0,3мн. Важливу роль в фармакологічних і біохімічних реакціях відіграє іон-дипольний зв'язок, що орієнтує молекули препарату відносно функціонально активної групи ферменту або рецептора. Для багатьох неіонізованих молекул лікарських засобів характерним є дипольний момент. Деякі атоми мають частковий позитивний або негативний заряд. Таким чином виникає полярність молекул. Диполь - дипольні зв'язки приймають участь в фіксації лікарської речовини на функціональній групі рецептора. Найбільш міцним зв'язком є ковалентний, що утворюється між двома атомами за рахунок загальної пари електронів. Власне до резонансу електронів між ато- 42 мами відносять енергію ковалентного зв'язку, яка виникає при взаємодії миш'яку з SH – місткими ферментами, фосфорорганічних речовин з холінестеразою, бісмуту та ін. важких металів з білками. Першочерговим етапом реакції між ліками і тканинами організму є абсорбція, в основі якої є утворення ван–дер–вальсових, або водневих, або іонних, або ди- польних зв'язків. Певно, медикамент притягується рецептором, потім відбувається орієнтація його молекули і, нарешті, фіксація на рецепторному полі. Таким чином, специфічна, характерна відповідь клітини органа або організму в цілому розви- вається слідом за абсорбцією на рецепторі. Якщо за абсорбцією відбувається утво- рення ковалентних зв'язків, то має місце досить міцна фіксація речовини на рецеп- торі, видалити яку фізіологічним розчином практично не можливо. 1.5.1. Види дії лікарських засобів Розрізняють пререзорбтивну (місцеву) і резорбтивну дію лікарських засобів. Під пререзорбтивною дією розуміють комплекс ефектів, що виникають на місці застосування лікарського засобу. Місцево діють речовини, які застосовують у ви- гляді присипок, мазей, паст, лініментів, розчинів. Багато лікарських засобів при місцевому застосуванні можуть всмоктуватись в кров (лідокаїн, ультракаїн). Резорбтивною називають дію лікарських засобів після всмоктування їх і по- трапляння в кров. Так діє більшість лікарських засобів. Наприклад, аміназин спри- чиняє дію переважно на нервову систему, а дигоксин на серцево-судинну. Резорб- тивна дія є прямою, коли ефект зумовлений безпосереднім впливом речовини на орган – мішень. Наприклад, строфантин підвищує скоротливу здатність серцевого м'яза безпосереднім впливом на міокард. Непряма (опосередкована) дія обумов- лена зміною функції іншого органу під впливом препарату. Наприклад, строфан- тин зменшує задишку і ціаноз тканин у хворих з серцевою недостатністю. Це обу- мовлено збільшенням насосної функції серцевого м'яза, а не впливом на органи дихання. Пряма і непряма дія можуть бути протилежно спрямовані. Наприклад, кофеїн викликає тахікардію за рахунок прямого стимулюючого впливу на кардіоміоцити і брадикардію внаслідок центрального збуджувального впливу на блукаючий нерв. Однією з різновидностей непрямої дії є рефлекторна, коли при подразненні лікарською речовиною рецепторів (рефлексогенних зон) одних органів кінцеві ефекти визначаються з боку інших органів, пов'язаних з першими складними ре- флекторними механізмами. Наприклад, н-холіноміметик лобеліну гідрохлорид, подразнюючи рецептори в ділянці синокаротидної зони, сприяє рефлекторному збудженню дихального і судинорухового центрів довгастого мозку. При сублінг- вальному застосуванні валідолу подразнюються рецептори порожнини рота, а ре- флекторно розширюються вінцеві судини. Подразнення рецепторів шкіри гірчич- никами викликає розширення її судин і, рефлекторно, судин внутрішніх органів, зокрема бронхів і легень. Дія лікарських речовин може бути загальною (неспецифічною) або вибірковою (специфічною). Про загальну дію говорять, коли фармакологічний агент виявляє вплив на більшість органів і тканин організму (наприклад, анаболічні гормональні препарати, біогенні стимулятори). Якщо ефект виявляється з боку точно 43 визначених структур або органів – це вибіркова дія. Так, серцеві глікозиди вибір- ково впливають на серцевий м'яз, аналептики – на дихальний і судинноруховий центри довгастого мозку. Зрозуміло, що такий поділ умовний. Правильніше гово- рити про переважну дію. Переважна дія не завжди пов'язана з накопиченням лікарського засобу в певних органах чи тканинах. Наприклад, серцеві глікозиди накопичуються в надниркових залозах (більше 90%), але практично не впливають на них, проте малі концентра- ції, зосередженні в міокарді, зумовлюють терапевтичний ефект. Основна (головна) дія – це фармакологічний ефект препарату, який зумовлює лікувальну дію. Наприклад, клофелін знижує артеріальний тиск (основна дія) і од- ночасно викликає сухість слизової оболонки ротової порожнини, носу (побічна дія). Розрізняють оборотну і необоротну дію лікарських засобів. У першому ви- падку функція клітин і тканин відновлюється через певний проміжок часу. Так діють місцеві анестетики, снодійні, анальгетичні засоби та ін. Необоротна дія ліків обумовлена деструкцією ферментів, клітин і тканин. Таку дію мають фосфорор- ганічні інгібітори холінестерази (фосфакол, хлорофос), які викликають необоротні (деструктивні) зміни ферменту. Необоротний ефект дії мають препарати проти бо- родавок, мозолів, пухлин. Важливою характеристикою фармакодинаміки є вибірковість або селек- тивність дії. Коли говорять про дію ліків, то мають на увазі основний ефект. Наприклад, морфін – болезаспокійливий засів; крім того цей препарат пригнічує дихальний і кашльовий центри, викликає сонливість, ейфорію, запор, звуження зіниць і т.д. тому правильніше говорити про фармакологічний спектр дії медика- менту. 1.5.1.1. Побічна дія ліків Для позначення ускладнення лікарської терапії застосовують різні терміни, "побічна дія ліків", "лікарська хвороба", непереносимість ліків", "лікарська алер- гія", "хвороби від ліків", "медикаментозна патологія", "велика лікарська хвороба" та ін. Небажані побічні реакції, які викликають лікарські засоби, слід об'єднати під збірним поняттям – "ускладнена фармакотерапія" (або "побічна дія ліків"). В клініко-фармакологічному аспекті їх доцільно розділити на 7 груп. 1. Алергічні реакції негативного і сповільненого типу – зміни тонусу і про- никності стінки судин, артрити, астматичні напади, кропив'янка, дерматомізит та ін. колагинози, фотосенсибілізація, риніт, кон'юнктивіт, зміни крові (еозинофілія, лейкопенія, лейкоцитоз та ін.), вісцерити (міокардит, нефрит, енцефаліт), вираз- ково-некротичні ураження стінки травного каналу, імуноалергічні реакції (ге- молітична анемія), анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк. Такі усклад- нення найчастіше викликають препарати золота – 30-40%, пеніциліни – 5-55%, протитуберкульозні засоби – 8-45%, протисудомні препарати – 5-20%, суль- фаніламіди – 2-19%, броміди – 4-5%, препарати йоду – 4-5%, цефалоспорини – 2- 4%, місцеві анестетики – 1-3%, вітамінні препарати – 2-3%, інші препарати – 1- 10%. Такі коливання алергічних реакцій на введення ліків обумовлені різного сту- пеня алергізацією організму хворих, а також якістю препаратів, тривалістю та 44 умовами зберігання. Так відомо, що тетрацикліни рідко викликають алергічні ре- акції, але при неправильному зберігання і прийманні препарату з простроченим терміном зберігання, цей медикамент викликає алергічні реакції. 2. Фармакотоксичні реакції, що обумовлені абсолютним або відносним пе- редозуванням лікарських засобів. Ці ускладнення проявляються симптомами, що характеризують фармакодинамічні властивості речовин (сухість у порожнині рота під час лікування атропіном або нейролептичний ефект резерпіну у хворих на гіпертонічну хворобу). До фармакологічних впливів ліків на організм належать ви- разкові ураження слизової оболонки травної системи, зміна кількості формених елементів крові, порушення функцій паренхіматозних органів, серцево-судинної системи, розвиток пухлин, вплив на слуховий нерв, на плід. До цієї групи слід від- нести неврогенні і психогенні реакції (гіперреактивність, парадоксальні емоційні психози, галюцинації та ін.), неспецифічні властивості медикаменту: вплив на плід при вагітності (ембріотоксичність, тератогенний ефект, фетотоксичність), а також канцерогенна, мутагенна дія. 3. Зміна імунобіологічних властивостей організму (ослаблення імунних ре- акцій, що проявляється суперінфекцією, почастішанням рецидивів інфекційних захворювань, дисбактеріозом, кандидомікозом, стафілококовим ураженням шкіри та інших органів). Такі ускладнення фармакотерапії викликають антибіотики, сульфаніламіди, імунодепресанти, протипухлинні препарати. 4. Ускладнення, зумовлені генетичними ензимопатіями. При генетичних ензимопатіях ефективність медикаментів може суттєво змінюватись. Наприклад, значною мірою пролонгується курареподібна дія дитиліну при генетично обумов- леній недостатності бутирилхолінестерази, що викликає гідроліз молекули релак- санту. 5. Синдром відміни, який спостерігається при тривалому застосуванні і раптовій відміні кортикостероїдів, інсуліну, антикоагулянтів, трициклічних анти- депресантів, нейролептиків, барбітуратів, блокаторів різних рецепторів. Напри- клад, бета-адреноблокатори (анаприлін, метопролол, атенолол та ін.) застосову- ють для лікування артеріальної гіпертонії. При раптовій відміні цих препаратів може бути значне підвищення артеріального тиску з розвитком гіпертонічного кризу. Для упередження синдрому відміни такі медикаменти відміняють посту- пово або розробляють нові препарати, які позбавлені цього ускладнення. До цієї групи ускладнень відносяться також явища лікарської залежності (морфін, алко- голь, транквілізатори). Кортикостероїди (преднізолон, триамцинолон і ін.) при тривалому застосуванні для лікування бронхіальної астми, ревматизму та інших колагенозів викликають атрофію наднирників внаслідок пригнічення виділення природного стимулятора наднирників – адренокортикотропного гормону. Для упередження атрофії над- нирників при проведенні фармакотерапії глюкокортикоїдами вводять корти- котропін або застосовують глюкокортикоїди з мінімальною резобтивною актив- ністю. 6. Побічні ефекти хронофармакологічного генезу, а саме, значне підви- щення або зменшення ефективності препарату протягом доби, місяця, сезону, року. Глюкокортикоїди доцільно призначати вранці, коли потреба в гормонах 45 збільшується, а після обіду – не призначати. Блокатори Н 2 – гістамінових рецеп- торів (ранітидин, фамотидин) застосовують на ніч, коли спостерігається активація діяльності залоз шлунка. 7. Ускладнення, що виникають внаслідок фізико-хімічної (реакції між ме- дикаментами в водних розчинах, в біологічних рідинах) та фармакологічної взаємодії ліків. Наприклад, препарати кальцію (кальцію хлорид, кальцію глюко- нат, кальцію гліцерофосфат) утворюють в кишечнику важкорозчинні комплекси з тетрациклінами і тим самим значною мірою зменшують хіміотерапевтичний ефект антибіотиків. Перебіг ускладнень може бути гострим і хронічним, форма – легкою, середньої тяжкості і тяжкою.Зараз класифікують побічні реакції на серйозні,несерйозні, пе- редбачені,непередбачені.Крім того виділяють побічні реакції, які залежать, не за- лежать від дози,залежать від тривалості дії і адаптивних реакцій та відстрочені. Профілактика побічної дії ліків один із способів подальшого підвищення ефек- тивності медикаментозної терапії. За дотримання належної обережності і всебіч- ного врахування дії лікарських засобів 70-80% ускладнень фармакотерапії можна уникнути чи звести до мінімуму. Для профілактики ускладнень фармакотерапії потрібно дотримуватись таких правил: 1. Обов'язково з'ясувати у кожного хворого медикаментозний анамнез (пере- носність лікарських засобів), а в разі потреби проводити спеціальні дослідження для встановлення можливої підвищеної чутливості до призначеного препарату. 2. Лікарські засоби слід призначати тільки за показаннями, в оптимальних до- зах, краще per os, по можливості уникати ін'єкцій. 3. Не слід застосовувати одночасно декілька лікарських засобів з однако- вим механізмом дії, тому що поліпрагмазія підвищує ризик виникнення побічних ефектів комбінованої медикаментозної терапії. Використання декількох медика- ментів однакової дії можливе тільки в умовах попереднього встановлення харак- теру фізико-хімічної та фармакологічної взаємодії одночасно призначуваних хво- рому препаратів. 4. Складати обгрунтовану схему – план медикаментозного лікування для кожного хворого. При легких формах захворювання посилена фармакотерапія не- допустима. 5. Антибіотики і сульфаніламіди, які найбільш широко застосовують останнім часом в клінічній практиці і які часто викликають побічні ефекти, слід призначати з урахуванням етіології хвороби, виду і властивостей мікроорганізмів, а також їх чутливості до протимікробного препарату. 6. Широко застосовувати метод "прикриття" побічної дії лікарських засобів іншими препаратами. Наприклад, використовувати унітіол і препарати калію – для зменшення токсичної дії серцевих глікозидів. 1.5.2. Молекулярні механізми фармакологічної реакції Реакція медикаменту з біологічним субстратом – лігандом формує фармаколо- гічну дію, яка проявляється лікувальним ефектом. На своєрідність (“фізіономію”) останнього впливають наступні чинники: 46 1. Фізичні, хімічні, фізико-хімічні, квантово-фармакологічні властивості, наяв- ність ізомерії фізіологічно активної речовини препарату. Фармакологічні власти- вості пентоксифілліну обумовлені наявністю в молекулі 7 функціонально актив- них груп. 2. Середовище (наявність білка, органічних кислот, біометалів, рН, темпера- тури та ін.), де відбувається взаємодія між ліками тканинами організму. 3. Фізіологічні та біохімічні властивості клітинних структур – рецептори біомембрани, амінокислоти, ліпіди, вуглеводи, аденілові нуклеотиди, нікоти- намідні коферменти, біометали, а також внутрішньоклітинної води. 4. Фізіологічний, патологічний стан організму та особливості обміну речовин в організмі. 5. Механізм фармакологічної реакції (лікувальна або токсична дія) медика- менту являє собою перенос електронів і протонів з лікарського засобу на тканинні структури (рецептори, ферменти та ін.), а також з рецепторів на фізіологічно ак- тивну речовину препарату. 1.5.3. Залежність фармакологічного ефекту від дози лікарського засобу Для кількісної і якісної характеристики дії медикаментів застосовують такі по- няття як максимальний лікувальний ефект, його варіабельність і вибір- ковість. Дію лікарського засобу в часі можна поділити на латентний період, час максимального лікувального ефекту та його тривалість. Кожний з етапів обумов- лений певними фізико-хімічними, фізіологічними і біохімічними процесами в клітинах і органах. Так латентний період визначається в основному шляхом введення, швидкістю всмоктування і розподілу ліків в органах і тканинах, і в меншій мірі – його швид- кістю біотрансформації і екскреції. Тривалість дії обумовлена переважно особли- востями депонування, швидкістю виведення медикаменту з організму. Певна доза (або концентрація) лікарського засобу викликає в організмі фарма- кологічний ефект, який вимірюється кількісно. Відоме правило доз: малі дози збуджують функції органів, середні – посилюють їх, великі – пригнічують і надмірні – паралізують. Ефект дії ліків залежить від його дози. В ряді випадків існує пряма залежність між дозою, концентрацією і ефектом. Однак на практиці пряма залежність між концентрацією речовини в сироватці і величиною ефекту спостерігається не часто в зв'язку з тим, що на лікувальну дію впливає багато факторів з боку ліків і ор- ганізму. Так, зниження або підвищення артеріального тиску може бути результа- том не тільки дози, шляхів введення, фармакокінетичних параметрів, механізму дії, а й зміною серцевої діяльності, тонусу судин, об'єму циркулюючої крові і не- рвової регуляції, рівня артеріального тиску, а також одночасних чи послідовних їх поєднань. Ефект, викликаний певною дозою лікарської речовини, залежить також від: кількості метаболітів, що утворюються в процесі біотрансформації, частці актив- них ізомерів і швидкості їх метаболізму в печінці, реактивності відповідних 47 рецепторів, характеру захворювання та ін. В зв'язку з цим крива доза – ефект може бути прямою, зігнутою догори або вниз, сигмовидного типу. Якщо вичленити якийсь один компонент, то крива доза – ефект набуває певного характеру з пара- метрами, що відображають силу і максимальну ефективність. У багатьох біологічних системах із збільшенням дози ефект зростає до певної величини ("стелі"), подальше збільшення дози вже не викликає наростання ефекту, а нерідко, навпаки, зменшує його. В інших випадках певна доза діє за принципом "все або нічого" (наприклад, судоми, анестезія). В залежності від характеристики кривої доза – ефект (розміщення, кут нахилу, форма кривої) можна судити про силу дії ліків, фармакокінетичних показниках (всмоктування, розподіл, перетворення і виведення), а також про спорідненість ліків з рецепторами. Для порівняння сили дії двох і більше засобів використовують відносну силу їхньої дії – визначення еквіефективних (еквівалентних) доз. Харак- тер під'йому кривої доза – ефект в якійсь мірі характеризує механізм дії ліків, а максимальний ефект – внутрішню активність препарату. Аналіз кривих доза – ефект морфіну і бутадіону переконливо показує, що морфін має достатню внутрішню активність, щоб зняти сильний і слабкий біль, в той час як бутадіон навіть в максимальних дозах здатний без виявлення токсичних проявів зняти лише больовий синдром середньої важкості неврологічного походження. У зв'язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні до- слідження проводять на великих популяціях біологічних об'єктів. Звичайно при вивченні кількісної залежності доза → ефект → відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50% представників певної популяції. Це середня доза, яка за- лежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕД 50 ). Порівнюючи ефективну і летальну дози, можна визначити небезпечність даного препарату за допомогою терапевтичного індексу (Ті): де Ті – терапевтичний індекс, LД 50 – доза речовини, що викликає загибель по- ловини піддослідних тварин, ЕД 50 – доза, що викликає ефект у 50% випадків. Ці результати одержують в дослідах на тваринах, потім екстраполюють на хворого. Однак на практиці цей індекс недостатньо характеризує небезпечність певних лікарських речовин. Припустимо, що дози двох фармакологічних речовин, що викликають наркоз у 99% піддослідних тварин, дають різну летальність – 10 і 1%. Логічно думати, що остання речовина небезпечніша за першу. Тому для оцінки небезпечності речовини частіше використовують коефіцієнт, названий фактором надійної безпеки (ФН/Б), - відношення дози, яка викликає загибель (а у людини – токсичні ефекти) в 1% випадків, до дози, ефективної у 99% випадків: У разі зміни дози (концентрації) лікарської речовини змінюється не тільки сам ефект, а й швидкість досягнення його. Таким чином, доза визначає не тільки кіль- кісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту. 50 50 ЕД LД Ті = 99 1 ЕД LД ФНБ = |