Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.4.3. Вивільнення ліків з лікарської форми Медикаменти відрізняються технологією виготовлення препаратів. Вивіль- нення може коливатись в значній мірі. Це обумовлено різними інгредієнтами, що входять в лікарську форму. В залежності від лікарської форми препарати мають різну біодоступність.Біодоступність визначається відносною кількістю лікарсь- кого засобу,яке вивільнюється з лікарської форми.надходить в загальне коло кро- вообігу і взаємодіє з тканьовими рецепторами, виражене в відсотках. Після вивільнення з лікарської форми лікарський засіб в діючій (активній) формі надходить в біофазу. Попаданню медикаменту в біофазу передує його роз- чинення в біологічній рідині: в шлунковому, кишечному соку при ентеральному шляху введення, в плазмі крові при парентеральному введенні, в жирі (поті) при нанесенні на шкіру. Розчинена діюча речовина дифундує до мембран епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка, ротової порожнини, альвеолоцитів, епітелію носу, глотки, кон'юнктиви і т. д., де відбувається абсорбція медикаменту. Після вивільнення лікарських засобів з лікарських форм утворюються аніони та катіони слабих кислот і лугів, які суттєво впливатимуть на фармакокінетику ме- дикаментів. 1.4.4. Всмоктування (абсорбція) лікарських речовин в організмі Абсорбція лікарського засобу – проникнення крізь біологічні мембрани в су- дини і в тканини до специфічного клітинного рецептору. При всіх шляхах вве- дення лікарські засоби повинні проникнути крізь різні біологічні мембрани. Процес всмоктування лікарських засобів залежить від способу проникнення (транспорту) їх з місця введення у внутрішнє середовище організму, яке відокрем- лене бар'єрними мембранами. Незважаючи на різноманітність цих біологічних структур, принцип проник- нення через них подібний. В основі його лежать такі механізми: пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз. Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилеж- них напрямах – всередину клітин і назовні. Напрям і швидкість пасивної дифузії визначаються різницею концентрацій речовини по обидва боки мембрани. Па- сивна дифузія відбувається у напрямі від більш високої до більш низької концен- трації лікарської речовини (за градієнтом концентрації) і триває до повного 36 вирівнювання концентрації по обидва боки мембрани, тобто досягнення термоди- намічної рівноваги. Таким шляхом всмоктуються ліпофільні (головним чином не- полярні) речовини. Чим вища ліпофільність речовини, тим легше вона проникає через клітинну мембрану. Але значна кількість лікарських речовин є або слабкими основами, або слабкими кислотами, схильними до іонізації. Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти (калій, натрій), слабкі ор- ганічні кислоти (бензойна), органічні неелектроліти (спирт етиловий). Нейтральні молекули внаслідок більшої ліпофільності легше дифундують че- рез мембрану, ніж іони і полярні молекули. Полегшена дифузія – це транспорт лікарських засобів через біологічні мем- брани за участю молекул специфічних носіїв. Як і при пасивній дифузії, перене- сення речовин відбувається за градієнтом концентрації і не пов'язаний з затратою енергії, але швидкість його значно вища. Прикладом надходження речовин за ме- ханізмом полегшеної дифузії може бути транспорт у клітину глюкози, гліцерину, амінокислот, вітамінів та ін. Прикладом полегшеної дифузії є також абсорбція на поверхні епітелію тонкої кишки ціанокобаламіну (вітаміну В 12) за участю спеціаль- ного транспортного білка – гастромукопротеїду (внутрішній фактор Касла). Фільтрація. Речовини не розчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітелію ки- шок не перевищує 0,4нм 7 , тому через них проникають тільки вода, деякі іони (СР - ), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність філь- трації залежить від гідростатичного і осмотичного тиску. Активний транспорт – це перенесення молекул лікарських засобів через біологічні мембрани. Активний транспорт характеризується: 1. Транспорт медикаменту проти градієнту його концентрації (транспорт "угору"). 2. Перенесення медикаменту за допомогою спеціальних транспортних систем (молекул – носіїв). 3. Транспорт медикаменту пов'язаний із затратою енергії. За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція в травному каналі низькомолекулярних катіонів Na + , К + , С 2+ , амінокислот, серцевих глікозидів, вітамінів групи В, кортикостероїдів тощо. Піноцитоз (від грец.pino – пити, поглинати, cytus – клітина) – це корпускулярна абсорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням везикули (вакуолі) навколо речовини, що транспортується як при фагоцитозі. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати макромоле- кули (білки і нуклеїнові кислоти з діаметром частинок до 750 нм.), а також жирні кислоти і жиророзчинні вітаміни. Викликає інтерес можливість надходження в се- редину клітин ліпосом – нової перспективної лікарської форми у вигляді фос- фоліпідних міхурців з уміщеними в їх порожнину лікарськими й іншими біологічно активними речовинами. Ліпосоми захищають ці речовини від руй- нування ферментами організму, що значно подовжує їх дію. 7 1нм (нанометр) = 1 . 10 -9 м. 37 Зв'язування лікарських засобів з білками крові і тканин У крові лікарський засіб зв'язується переважно з альбумінами, які переносять медикаменти безпосередньо до тканин. Ця фармакологічна властивість медика- ментів має значення в таких аспектах: 1. Стійкість комплексу медикамент+альбумін впливає на швидкість розвитку лікувального ефекту. Наприклад, дигітоксин утворює стійкі комплекси з аль- буміном, тому підвищення скоротливої активності міокарду розвивається посту- пово, а з строфантином – не стійкі, тому ефект розвивається швидко. 2. Зниження концентрації білка в крові (гіпопротеїнемія) може супроводжува- тися посиленням специфічної активності й токсичності лікарських речовин вна- слідок збільшення їх ефективної концентрації в організмі (наприклад, при тяжких формах вірусного або токсичного гепатиту). 3. Лікарські засоби конкурують між собою за зв'язування з білками плазми: одна з них може витісняти зі зв'язаної фракції іншу. Наприклад, пероральні про- тидіабетичні сульфаніламіди (глібенкламід,гліклазид), конкуруючи за фракції аль- буміну, посилюють цим їх лікувальний ефект. 1.4.5. Розподіл лікарських засобів в органах і тканинах Розподіл ліків в організмі може бути рівномірним і нерівномірним. Істотне значення в розподілі лікарських засобів має їхня властивість розчинятися у воді або в ліпідах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються в тка- нинах (спирт етиловий, сечовина, пентоксифілін), є такі, що вибірково накопичу- ються в жировій тканині, наприклад, тіопентал – натрій, аміназин. Якщо в ор- ганізмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з пе- ревищенням маси тіла до 50%), важливим фармакологічним чинником є депо- нування лікарських речовин у ліпоцитах. Це може зменшувати ефективність ліку- вання. Лікарські засоби можуть накопичуватися в сполучній тканині (бензогексоній), у кістковій (тетрациклін). Як правило, місце накопичення і переважний вплив на даний орган не завжди співпадає. Так, аміназин переважно накопичується в леге- нях, а діє,головним чином, на центральну нервову систему, де його вміст значно менший. Серцеві глікозиди накопичуються в надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. Проникнення лікарських засобів через біологічні бар'єри Істотну роль у розподілі лікарських засобів в органах і тканинах відіграють різні біологічні бар'єри: стінка капілярів, оболонка клітин, гематоенцефалічний, плацентарний та інші бар'єри. Через стінку капілярів більшість лікарських засобів проходить досить легко. Винятком є білки плазми та їх комплекси з лікарськими речовинами. Гідрофільні та ліпофільні сполуки також добре проходять через ендотелій капілярів і клітинні мембрани. Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр (з крові в головний мозок чи це- реброспінальну рідину), лікарські засоби проходять крізь ендотеліальні клітини 38 кровоносних судин і павутинної оболонки. При цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній формі, тобто не зв'язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин у ліпідах, тим швидше вони проникають через ге- матоенцефалічний бар'єр. Проникнення речовин через гематоенцефалічний бар'єр залежить також від його стану. Так, наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється. В дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар'єр недостатньо розвинутий, проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна не- рвова система дитячого організму більш чутлива до лікарських засобів, особливо тих, яким властива нейротропна дія (нейролептики, транквілізатори, снодійні та ін.). Проникнення лікарських засобів через плацентарний бар'єр здійснюється шля- хом дифузії, піноцитозу й активного транспорту і залежить від розмірів і конфігу- рації молекул речовини. Для лікарських засобів з малою молекулярною масою (до 400) плацента легко проникна, із збільшенням молекулярної маси (до 1000 і більше) проникнення утруднене або практично неможливе. На проникність ре- човин через плацентарний бар'єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь іонізації, здатність зв'язуватися з білками плазми. Важливу роль у проникненні речовин через плаценту відіграє активність її фер- ментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також строк вагіт- ності (до 32-35 тижнів вагітності проникність плаценти зростає), загальний стан організму (ендокринний дисбаланс, захворювання, що супроводжуються гіпоксією, токсикоз вагітних та інші патологічні стани) сприяють підвищенню проникності. В останні роки встановлено, що більшість медикаментів проникають через плаценту і можуть проявляти негативний вплив на плід. 1.4.6. Біотрансформація (метаболізм) лікарських засобів Метаболізм лікарських засобів здійснюється по двом напрямкам: 1. зі зменшен- ням фармакологічної активності та токсичності, а також з підвищенням фармако- логічної активності та токсичності. В організмі більшість лікарських засобів під- дається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, або біо- трансформації, з утворенням полярних, тобто водорозчинних, сполук (мета- болітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Наприклад, місцевий анестетик – новокаїн гідролізується естеразами з утворенням діети- ламіноетанолу і пара-амінобензойної кислоти. Ці сполуки не мають місцевознебо- люючої активності. . Утворені метаболіти можуть бути активнішими, ніж введені речовини. Так, ненаркотичний анальгетик амітриптилін в процесі біотрансфор- мації перетворюються в нортриптилін, який відрізняється більш високою фарма- кологічною активністю. Спирт етиловий перетворюється в організмі в етиловий альдегід, який значно більш токсичний. Лікарські засоби, в тому числі різні хімічні сполуки (ксенобіотики), підлягають біотрансформації в різних органах і тканинах організму, але найактивніше – в печінці (особливо, якщо препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар'єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також в нирках, стінці кишечнику та ін. 39 Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських засобів в організмі: 1. Мікросомне окиснення. 2. Немікросомне окиснення. 3. Реакції кон'югації (утворення парних сполук з метаболітами ор- ганізму) лікарських засобів. 1.4.6.1. Мікросомне окиснення. Ферментативні реакції біотрансформації пе- реважно відбуваються в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки – гепато- цитах. Метаболізм лікарських засобів в мембранах ендоплазматичного ретику- лума гепатоцитів відбувається за допомогою поліферментної системи окисно- відновних ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне зна- чення в цих реакціях має цитохром Р-450, а також нікотинамідні коферменти, фла- вопротеїди, цитохром В 5 та ін. Назва ферментної системи пов'язана з тим, що при диференціальному центрифугуванні тканинних гомогенатів печінки елементи ен- доплазматичного ретикулума гепатоцитів (чи ін. клітин), що мають вказану фер- ментативну активність, виділяють у вигляді так званої мікросомної фракції. В останні роки проведені дослідження по вивченню реакції цих ферментів на екзогенні хімічні впливи. Встановлено, що багато лікарських засобів і серед них біологічно активні сполуки, а також токсичні речовини, канцерогени, пестициди та ін. сприяють підвищенню активності мікросомного окиснення шляхом стиму- ляції індуктивного синтезу цитохрому Р-450 і інших компонентів мікросомного дихального ланцюга. Відомо багато хімічних речовин, що викликають збільшення швидкості біотрансформації лікарських засобів і інших ксенобіотиків шляхом ін- дуктивного синтезу компонентів ланцюга окисного гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, карбамазепін, димедрол, супрастин, кордіамін, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосування цих лікарських засобів буде зменшуватись ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається при участі ци- тохрому Р-450. До інгібіторів цитохрому Р-450 відносяться солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), аллопуринол, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин і ін. Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких пору- шується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікро- сомних оксидаз низька і збільшується лише на 6–8 тижні після народження. Зни- жується активність ферментів мікросомного окиснення і метаболізму при старінні. 1.4.6.2. Немікросомне окиснення. Така біотрансформація ліків відбувається шляхами: 1. Реакції гідролізу ( новокаїн, атропіну сульфат). 2. Реакції окисного дезамінування (катехоламіни) окиснюються моноамінооксидазами мітохондрій у відповідні альдегіди). 3. Реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альде- гідів каталізують ферменти розчинної фракції (цитозолю) клітини – 40 алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду). 1.4.6.3. Реакції кон'югації (комплексоутворення) – це біосинтетичні про- цеси, в яких медикаменти чи їхні метаболіти взаємодіють з метаболітами органі- зму (ендогенними субстратами), такими як глюкуронова кислота, гліцин, суль- фати, глутатіон та ін. і утворюють кон'югати (комплекси). Утворенї сполуки виво- дяться з організму шляхом екскреції. Реакції кон'югації: 1. Глюкуронування. В реакції приймає участь активна форма глю- куронової кислоти – уридиндифосфатглюкуронова кислота. Крім ліків (левоміцетин) і інших ксенобіотиків, глюкуронуванню підлягають такі метаболіти, як тироксин, естрон, тестостерон. 2. Гліцинова кон'югація відбувається з утворенням гіпурових ки- слот. Ароматичні карбонові кислоти – бензойна, саліцилова, нікотинова утворюють гліцинову кон'югацію. 3. Ацетилювання – основний шлях біотрансформації суль- фаніламідів, гідразидів ізонікотиновоі кислоти, аніліну та ін. ароматич- них амінів. 1.4.7. Виведення лікарських засобів з організму Завершальним етапом взаємодії лікарського засобу і організму є виведення (екскреція) препарату (або її метаболітів) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, слізними, потовими, молочними (під час лактації) залозами та ін. Основним шляхом виведення ба- гатьох лікарських засобів і їх метаболітів з організму є ниркова екскреція (каналь- цева секреція і реабсорбція)та фільтрація у ниркових клубочках. Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція ни- рок, як правило, знижена, що може призвести до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальних ураженнях нирок (наприклад, гломерулоне- фрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива кумуляція їх з ро- звитком токсичних ефектів. Виведення лікарських засобів слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії і активної секреції. Через слизову оболонку шлунка в просвіт його з крові виділяються алкалоїди, які в кишках можуть частково піддаватися зворотному всмоктуванню. Печінкою з жовчю у просвіт дванадцятипалої кишки виділяються лікарські засоби і їх метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. Через кишки виводяться речовини, що не всмокталися з їх просвіту (де-нол), а також виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок. Легенями виводяться з організму леткі (ефір для наркозу, етанол) і газоподібні (азоту закис, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії і зале- жить від глибини і частоти дихання. Сльозними залозами екскретуються деякі ан- тибіотики, сульфаніламіди, що використовуються у випадках бактеріального ура- ження очей. 41 Через потові залози виділяються саліцилати, барбітурати та інші лікарські за- соби. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук брому і йоду), дефіцит в організмі вітамінів і мікроелементів. Молочними залозами в період лактації шляхом пасивної дифузії виділяються різноманітні речовини (антикоагулянти, транквілізатори, цитостатики та ін.) у не- великій кількості. Але концентрація речовин, які мають властивості слабких ос- нов, у молоці матері може досягати значних величин, небезпечних для здоров'я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кисліша (рН 6,4-7) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення іонізації основ і екскреції їх у процесі лактації. Виведення ліків і їхніх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що призводить до повної елімінації препаратів з ор- ганізму. |