Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Рівень розвитку організму і вік. Організм дитини, особливо раннього віку пе- ребуває в стадії формування, більшість захисних і пристосувальних механізмів ро- звинуті недостатньо. Знижена активність ферментних систем, що беруть участь у метаболізмі лікарських речовин. Рецептори також мають ряд відмінностей. Всі види обміну речовин, функції органів і систем зазнають кількісних та якісних змін, що відбивається на дії лікарських речовин. У дітей раннього віку спостерігається підвищена чутливість до морфіну, тому дітям до року морфін не призначають. У той же час до атропіну і препаратів бела- донни діти стійкіші, ніж дорослі, тому клінічні прояви отруєння цими препаратами у дорослих набагато тяжчі. У дітей знижена антитоксична функція печінки. Зни- жена функція виведення ліків через нирки, тому в ряді випадків спостерігається більш тривала дія. Найчутливіші до пошкоджуючої дії лікарських засобів плід в останньому три- местрі вагітності і новонароджений (дитина першого місяця життя). Особливості впливу лікарських речовин на плід від 24 тижнів до пологів і на новонародженого (до 4 тижнів життя) вивчає спеціальний розділ фармакології – перинатальна фар- макологія. Для дитячого віку важко вивести загальний критерій дозування, тому, призна- чаючи дитині лікарські препарати, користуються спеціальними таблицями вищих разових і добових доз отруйних і сильнодіючих речовин, що наведені в довідкових посібниках. Дози інших лікарських препаратів прийнято розраховувати, виходячи із 1/20 дози для дорослого на кожний рік життя дитини. Рекомендується також користуватись емпіричними формулами, які дозволя- ють за дозою медикаменту для дорослого розрахувати дозу для дитини: де Х – доза для дитини; D –доза для дорослого; а – вік дитини в роках. Особливості дії лікарських засобів у похилому віці вивчає геріатрична фарма- кологія. Враховуючи те, що в похилому і старечому віці відбуваються суттєві зміни в першу чергу метаболізму і екскреції речовин, рекомендується зменшувати на 1 / 3 -½ дозування більшості препаратів хворим після 60 років. Деякі лікарські засоби (наприклад, адреноміметики, що здатні значно підвищувати артеріальний тиск на фоні атеросклерозу) особам похилого віку протипоказані. Спадкові чинники. При спадкових захворюваннях (генетичних дефектах) дія лікарських засобів може значно посилюватись або, навпаки, майже не виявлятися (спадкова толерантність). Крім того, можуть виникати атипові реакції як у ви- гляді різкого підвищення токсичності препаратів так і загострення спадкового за- хворювання, що було в стадії ремісії (провокуюча дія). Суттєве зростання фармакологічної дії і токсичності окремих лікарських за- собів спостерігається при таких спадкових захворюваннях, як фенілкетонурія, сімейна вегетативна дисфункція (синдром Райлі – Дея), у осіб з генетичною фер- ментопатією (недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, гідроксилазз та ін.). Наприклад, при спадковій недостатності гідроксилаз змішаного типу зни- жується інтенсивність та змінюється характер метаболізму дифеніну, неодикума- рину. Індивідуальна чутливість. До деяких лікарських засобів існує підвищена 24 20 5 12 a D X або a D X або a a D X = + = + = 24 індивідуальна чутливість, часто алергічної природи. У таких випадках навіть не- велика доза лікарської речовини викликає гіперемію, набряк, висипання на шкірі, підвищення температури тіла, бронхоспазм та ін. прояви, аж до значної інтоксика- ції або анафілактичного шоку. Підвищення чутливості та спотворювання реакції на харчові продукти, лікарські речовини та інші ксенобіотики (від грец. xenos – чужій, bios – життя), зумовлене спадковими (генетичними) ферментопатіями, називається ідіосин- кразією (від грец. idios –своєрідний, synkrasis – поєднання) і є предметом вивчення фармакогенетики. Стан організму. Характер дії лікарських засобів на організм значною мірою залежить від його функціонального стану. Як правило, кожне захворювання по- своєму моделює фармакологічний ефект. Деякі лікарські засобів проявляють дію тільки у разі порушення функцій організму. Наприклад, жарознижувальний ефект ненаркотичних анальгетиків спостерігається тільки в умовах гарячки. При захворюваннях нирок активність і токсичність багатьох лікарських речо- вин посилюється внаслідок зниження видільної та антитоксичної функцій нирок в організмі: атропін, наркотичні та ненаркотичні анальгетики, снодійні засоби (фе- нобарбітал), препарати наперстянки, гіпотензивні засоби, діуретики, антибіотики (стрептоміцин, тетрациклін), сульфаніламіди та ін. Порушення функції печінки супроводжується зменшенням активності мікро- сомних ферментів органа, що викликає гальмування метаболізму лікарських ре- човин та підвищення їх токсичності. У таких випадках найнебезпечнішими є солі важких металів, антибіотики, протитуберкульозні засоби, гормональні препарати стероїдної будови, барбітурати та ін. Реакція організму на повторне введення лікарських засобів. Повторне вве- дення лікарських речовин може супроводжуватись зниженням або підвищенням реакції організму на ліки. Знижена реакція організму на лікарські засоби (гіпоре- активність) носить назву звикання, що проявляється толерантністю або тахіфілаксією. Підвищена реакція організму (гіперреактивність) проявляється алергією, сенсибілізацією та ідіосинкразією. При повторному введенні ліків мо- жуть бути особливі стани – лікарська залежність і кумуляція. Звикання (син. толерантність, від лат. tolerantia – терплячість) це зниження чутливості до препарату після його повторного вживання, що вимагає збільшення дози для того, щоб викликати ефект тієї самої інтенсивності. Звикання – часткова або повна втрата терапевтичного (лікувального) ефекту при тривалому застосу- ванні ліків без явищ лікарської залежності, тобто розвитку пристрасті. При при- значенні проносних засобів рослинного походження, що містіть антраглікозиди (коріння ревеня, кора крушини), через декілька тижнів відбувається зменшення посляблюючого ефекту. Звикання є загальнобіологічною властивістю, що може спостерігатися і у мікроорганізмів після призначення малих доз хіміотерапевтич- них засобів. Подолати звикання можна як збільшенням (у допустимих межах) дози, так і заміною препарату або перериванням на деякий час його приймання. Швидке ослаблення лікувального ефекту після повторного застосування, що розвивається протягом від кількох хвилин до однієї доби, має назву тахіфілаксії (від грец. tachys – швидкий, phylaxis – захист). Прикладом тахіфілаксії може бути 25 зниження гіпертензивної дії адреналіну: на перше введення препарату відбу- вається чітке підвищення артеріального тиску; після повторних 2-3 ін'єкцій, зроб- лених з інтервалом 20-30 хв., спостерігається значне зменшення судинозвужуваль- ного ефекту. Значно частіше толерантність до лікарських речовин розвивається повільно, протягом кількох тижнів постійного приймання. Властивість викликати толерант- ність мають транквілізатори, ненаркотичні анальгетики, протигістамінні, проносні засоби та ін. Механізми толерантності різні. Широко відомий факт арсенофагії – здатності "тренованих" тварин приймати всередину велику кількість препаратів миш'яку без згубних наслідків. Звикання в цьому випадку зумовлене розвитком запальних процесів у слизовій оболонці травного каналу та зменшенням внаслідок цього всмоктування отрути. Проте, якщо ввести такій тварині миш'яку оксид па- рентерально, смертельною виявляється навіть мінімальна доза. Ущільненням аль- веолярно-гематичного бар'єра пояснюється професійне звикання в осіб, що кон- тактують з азоту оксидом і промисловими газами. Однією з найчастіших причин толерантності є індукція препаратом мікросом- них ферментів печінки і прискорення його власного метаболізму. Цей механізм переважає в розвитку звикання до барбітуратів. Толерантність до фосфорор- ганічних сполук зумовлена зниженням чутливості холінорецепторів до ацетил- холіни. Залежність від медикаментів (лікарська залежність) та інших речовин. Згідно до висновку Комітету експертів ВООЗ лікарська залежність – “стан психічний, іноді також фізичний, що є результатом взаємодії між живим ор- ганізмам і препаратом, і характеризується поведінковими та іншими реакціями, які завжди містять бажання приймати препарат постійно чи періодично, для того щоб уникнути дискомфорту, який виникає без приймання препарату. Людина може відчувати залежність більш ніж до одного препарату”. При лікарській залежності має місце пристрасть. Пристрасть це сильне, інколи непереборне прагнення до систематичного вживання деяких лікарських за- собів та інших речовин, що викликають ейфорію (від грец. eu – гарно, приємно, phero – переносити), для підвищення настрою, поліпшення самопочуття, а також усунення неприємних переживань та відчуттів, що виникають при відміні цих пре- паратів. Речовини, що викликають залежність, поділяють на такі групи: алкогольно- барбітуратного типу (спирт етиловий, фенобарбітал); типу канабісу (марихуана, гашиш); типу фенаміну (група амфетамінів); типу кокаїну; типу ефірних розчин- ників (толуол, ацетон, тетрахлорметан); речовин, що викликають галюцинації (га- люциногени ЛСД, мескалін, псилобіцин); речовини, що отримані з опію (морфін, кодеїн), та їх синтетичні замінники. Можлива залежність від кількох речовин одночасно. Розрізняють психічну і фізичну залежність від лікарських речовин. Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я, психічна за- лежність– це "стан, при якому лікарський засіб викликає почуття задоволення та 26 психічного піднесення 4 , той стан ейфорії, який потребує періодично відновлюва- ного або постійного введення лікарського засобу, щоб відчути задоволення або уникнути дискомфорту"; фізична залежність– "адаптивний стан, що вияв- ляється інтенсивними фізичними розладами після припинення прийому певного лікарського засобу. Ці розлади, тобто синдром абстиненції, є комплексом специ- фічних симптомів та ознак психічних і фізичних порушень, характерним для кож- ного виду наркотику". Механізм цього явища складний. Внаслідок систематичного введення речо- вини стає постійним залучення її до біохімічних процесів, що відбуваються в тка- нинах. У результаті метаболізм та функціонування тканин змінюються. До цієї умови організм поступово адаптується, створюється новий, відмінний від звичай- ного, метаболічний гомеостаз. Припинення надходження речовин порушує рівно- вагу біохімічних процесів, що встановилися. Виникає тяжкий стан (абстинен- ція) 5 , що виявляється різноманітними і часто серйозними соматичними порушен- нями, аж до смертельного наслідку, і який ліквідується тільки новим введенням речовини. Залежність викликають частіше речовини, що впливають на центральну нер- вову систему: наркотичні анальгетики, препарати психотропної дії, снодійні, ніко- тин, алкоголь та ін. систематичне вживання наркотичних речовин у зв'язку з ро- звитком залежності називають наркоманією. Таким чином, якщо причиною ви- никнення залежності (наркоманії, пристрасті) є ейфорія, то подальшою руховою силою цього згубного процесу є синдром абстиненції. Кумуляція. Кумуляція (лат. cumulatio – нагромадження) може бути викликана накопиченням в організмі активної речовини (матеріальна кумуляція) або су- мацією її ефектів (функціональна кумуляція). Матеріальна кумуляція виникає після повторного введення лікарських речо- вин, що повільно елімінуються 6 . Повільно виводяться з організму внаслідок міц- ного зв'язку з білками плазми крові деякі серцеві глікозиди (наприклад, дигіток- син), препарати йоду, брому, миш'яку. Функціональна кумуляція характерна, головним чином, для сильнодіючих пси- хотропних речовин. Самі ці речовини виводяться з організму досить швидко, але викликані ними функціональні зміни не зникають до часу повторного прийому. На цьому фоні наступна доза посилює ефект. Класичним прикладом наслідків функціональної кумуляції є порушення психіки та прогресуюча деградація особи- стості у хворих на хронічний алкоголізм. Сам спирт етиловий є високо метаболіч- ною речовиною, швидко окислюється і в тканинах не затримується, сумується лише його нейротропна дія. Інколи явище кумуляції використовують, щоб досягти терапевтичного ефекту лікарських речовин (антибіотиків, протитуберкульозних засобів, серцевих гліко- зидів та ін.). У таких випадках лікарську речовину призначають спочатку в ударній дозі для накопичення її та створення повної терапевтичної концентрацій в крові 4 Іншими словами, стан ейфорії. 5 Від лат. abstinentia – стримання; син. синдром відняття, позбавлення. 6 Під елімінацією розуміють сумарний результат інактивації лікарських речовин у тканинах органі- зму і екскреції (виведення) їх різними шляхами. 27 (тканинах). Потім досягнуту концентрацію зберігають призначенням підтримую- чої дози. Частота прийомів і разова доз визначаються швидкістю (коефіцієнтом) елімінації (виділення) речовини. Кумуляція частіше має не терапевтичне, а токсикологічне значення. Особливо легко інтоксикація лікарськими речовинами виникає при недостатності функції печінки та нирок. Слід пам'ятати, що у дітей функції цих органів недосконалі, тому явище кумуляції в дитячому віці становить більшу небезпеку, ніж у дорослих. Сенсибілізація ( від лат. sensibilis – чутливий) також є однією із причин якісної зміни ефекту (підвищення чутливості) при повторному введенні лікарського за- собу. Частіше сенсибілізацію викликають антибіотики, сульфаніламідні препа- рати, антидепресанти, нейролептики фенотіазинового ряду. 1.3. Вплив зовнішнього середовища на взаємодію організму і лікарських засобів Чинники, що впливають на систему організм – лікарський засіб, умовно поділя- ють на зовнішні та внутрішні. До зовнішніх чинників відносять коливання природ- них та соціальних параметрів (температура, вологість, склад повітря, іонізуюче ви- промінювання, забруднення грунту і води, характер харчування, вживання алко- голю та тютюну, нервово-психічне навантаження та ін.) у момент або незадовго до застосування лікарських засобів. Внутрішні чинники – це складні компенса- торні реакції організму у відповідь на зміну навколишнього середовища. У природних умовах спостерігаються, як правило, коливання багатьох пара- метрів. Наприклад, при підійманні вгору поряд з зменшенням вмісту кисню в по- вітрі підвищується рівень іонізуючого випромінювання, знижується атмосферний тиск і температура, змінюється вологість повітря та ін. Тригодинна вібрація не тільки підвищує чутливість організму деяких тварин (щурів, собак) до ефірного наркозу, а й зумовлює тривалі зміни умовно-рефлекторної діяльності після про- будження. Проблеми освоєння людиною космосу, гірських вершин і глибин світо- вого океану тісно пов'язані з питаннями модуляції дії лікарських речовин у гіпо - і гіпербаричних умовах. У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку лікарських засобів. Наприклад, введення атропіну або інших м- холіноблокаторів у жарку пору року може призвести до значного перегрівання ор- ганізму, оскільки ці речовини порушують периферичну терморегуляцію, при- гнічуючи функцію потових залоз. Під впливом іонізуючого випромінювання змінюються генетичні, обмінні про- цеси, затримується гідроксилювання стероїдів, наслідком чого нерідко є зміни фармакодинаміки та фармакокінетики лікарських речовин. Прикладом може бути спотворення дії кофеїну після курсу рентгенотерапії, і, навпаки, ефективність про- типухлинних засобів, потенціюється. Це обумовлено тим, що під впливом іонізу- ючого випромінювання змінюються генетичні, обмінні процеси, функція імунної системи, пригнічується гідроксилювання стероїдів, десульфація глютатіону, утво- рення парних сполук. Останнім часом усе більшу увагу приділяють вивченню особливостей функціо- нального стану організму людини і тварин у зв'язку із змінами магнітного поля Землі та періодів сонячної активності. За зростанням енергії магнітного поля і 28 тривалості його впливу збільшується реакція організму на такі медіатори як адре- налін та ацетилхолін. Прийнято виділяти також циркадні (добові) ритми – циклічні коливання біологічних процесів в інтервалі 20-28 год. Дослідженнями залежності фармакологічного ефекту від добової періодич- ності, а також впливу самих лікарських засобів на фазу і амплітуду добового ритму організму займається хронофармакологія. Вона охоплює два розділи – хронофар- макодинаміку і хронофарма-кокінетику. Як правило, найбільш виражений ефект лікарських засобів визначається в період максимальної активності (у людей – вдень, у нічних тварин – в темний період доби). Так, у людини наркотичні, знебо- лювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж вранці або вночі. Однак для деяких лікарських засобів (снодійні, сечогінні, деякі серцеві глікозиди) пік терапевтичної активності, навпаки, припадає на вечірній час. Вра- ховуючі фізіологічні коливання рівня гормонів кори наднирників в організмі лю- дини, 2 / 3 добової дози глюкокортикоїдів слід призначати вранці, а решту – вдень. Антигіпертензивні засоби доцільніше призначати один раз на добу в 15–17 годин, враховуючи можливий підйом артеріального тиску в 18-20 годин. Протигістамінні засоби призначають в 7 годин, і ефект триває 14 –16 годин, а при прийманні в 19 годин ефект зменшується до 6–7 годин. До важливих чинників, що виявляють як прямий, так і непрямий вплив на взаємодію організму і лікарських засобів, належать характер і режим харчування. До того ж речовини швидше всмоктуються натще і повільніше після їди. Призна- чення деяких препаратів, наприклад, парацетамолу, до їди протипоказано у зв'язку з подразнювальною дією його на слизову оболонку. Фізіологічний чи патологічний стан організму відбивається на фармакологічну активність медикаментів. Кофеїн спричиняє збуджувальну дію на функцію цен- тральної нервової системи тільки при наявності втоми (пригнічення). Хворі з хронічними захворюваннями легень і підвищеним внутрішньочерепним тиском дуже чутливі до морфіну |