Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.4. Фармакокінетика Фармакокінетика (від грец. pharmakon – ліки, отрута, зілля, kinetikos – те, сто- сується руху) – розділ фармакології, який вивчає надходження (шляхи введення), всмоктування (адсорбцію), розділ, перетворення (біотрансформацію) лікарських в організмі, виведення (екскрецію, елімінацію) їх з організму, а також ефективність і переносність препаратів залежно від цих процесів. Для визначення фармакокінетичних параметрів реєструють кількість медика- менту в крові, приймаючи до уваги те, що в більшості випадків існує залежність між концентрацією речовини в крові та його кількістю в ділянці рецептора. На ос- нові одержаних даних будують графік – фармакокінетичну криву, де на осі орди- нат відзначають концентрацію речовини в плазмі крові, а на осі абсцис – термін дослідження. 1.4.1. Основні поняття і терміни фармакокінетики Камера – умовне поняття в фармакокінетиці, під яким розуміють простір, що має певний об'єм і концентрацію ліків в цьому просторі. Поняття камера не відоб- ражає якийсь анатомічний простір. Це одиниця формалізованої 29 фармакокінетичної системи, що прийнята в світі для математичного моделювання процесів, які відбуваються в організмі при взаємодії ліків з організмом. Розрізняють центральну камеру, за яку приймають кров і органи, що мають сильне кровопостачання: серце, нирки, легені, ендокринні органи, печінка, кишеч- ник. До периферичної камери відносять органи, які мають менш інтенсивне кро- вопостачання: шкіра, підшкірна клітковина, м'язи, жирова тканина та ін. Умовно найпростіша модель взаємодії лікарської речовини з організмом розглядається як однокамерна або багатокамерна модель і характеризується кон- центрацією ліків (С л ) та об'ємом розподілу (V d ). Концентрація ліків (С л ) – кількість препарату в певному об'ємі крові в конкрет- ний момент після введення ліків в організм. Концентрацію ліків в організмі визна- чають спектрофотометричним, хроматографічним, ферментним, радіоімунним та іншими методами і виражають в мг/л, мкг/мл, мм/л або в %. Динаміка концентрації ліків в організмі залежить від шляхів уведення, дози, фізико-хімічних властивостей, тривалості дії препарату та ін. Найбільш проста фармакокінетична модель – однокамерна модель, де організм представляється у вигляди гомогенної єдиної камери. Однокамерну модель застосовують для визна- чення концентрації ліків в крові, плазмі та сироватці, а також в сечі. Фармакокінетичні процеси в найбільшій мірі відповідають процесам в ор- ганізмі у випадках двох – та трьох камерної моделі. Об'єм розподілу (V d ) – (уявний гіпотетичний об'єм розподілу препарату) – умовний об'єм рідини, необхідний для рівномірного розподілу (розчину) введеної дози ліків до концентрації, що визначається в крові в момент дослідження (літрів на кілограм маси тіла – л/кг). Об'єм розподілу ліків в певній мірі характеризує ступінь проникнення ліків з плазми крові і позаклітинної рідини в тканини і створення депо лікарського пре- парату в органах. Наприклад, для антибіотиків групи аміноглікозидів, які мало розчинні в ліпідах, об'єм розподілу близький до об'єму позаклітинної рідини, а для добре розчинних в ліпідах тетрациклінів – значно вищій. Якщо препарат активно проникає в органи і тканини, це свідчить про високе значення об'єму розподілу. Об'єм розподілу залежить від шляхів введення, дози, фізико-хімічних властиво- стей ліків (розчинність в ліпідах і воді, ступінь іонізації і полярності, молекулярна маса), а також віку, статі, кількості рідини в організмі, патологічного стану ор- ганізму (захворювань печінки, нирок, серцево-судинної системи, кишечнику). Однокамерна модель може бути використана для визначення концентрації лікарських засобів у таких середовищах організму, як цільна кров (або сироватка, плазма) і сеча. Слід зазначити, що сеча може бути застосована для дослідження речовин, здатних швидко розподілятися між різними середовищами (рідинами і тканинами) організму. Суть даної моделі в тому, що вона передбачає однотипну динаміку змін концентрації речовин в плазмі і тканинах, а також швидше встанов- лення рівноваги між процесами надходження і виведення їх з організму. Насправді, для більшості препаратів характерним є повільне всмоктування і ви- ведення з тканин. До того ж, згідно з прийнятою концепцією щодо однокамерної моделі, швидкість елімінації лікарських засобів постійна. Але швидкість елімінації багатьох речовин прямо залежить від їх концентрації в крові. Через те, одержані 30 відомості при дослідженнях із застосуванням однокамерної моделі, для більшості речовин є некоректні. Площа під кінетичною кривою концентрація – час (area under curve, AUC). AUC при лінійній кінетичній кривій (лінійній залежності) пропорційна кількості ліків, що знаходяться в системному кровотоку. Біодоступність (F) визначається відносною кількістю ліків, що виділяється з лікарської форми, ін активується в печінці при першому проходженні, надходить в загальне коло кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторамивиражають у від- сотках). Біодоступність виражають у %. Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготов- лення лікарської форми та від ступеню абсорбції ліків в кров з системи травлення при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості розсмоктування при парентеральному введенні препарату. Біодоступ- ність ліків при введенні безпосередньо в кров приймають за 100% і при інших шляхах введення – виражають в %. Біоеквівалентність (порівняльна біодоступність) – співвідношення кількості ліків, що надходить в кров при застосуванні в тій чи іншій лікарській формі або в лікарських препаратах, що випускають пізні фірми. Вивчання біоеквівалентності дозволяє порівнювати препарати в клінічній практиці, що дуже важливо для ви- значення ефективності медикаментів різних виробників. Біофаза – ділянка безпосередньої взаємодії ліків з рецептором або тканинною структурою, включаючи клітинну оболонку і зовнішню, мітохондріальну, ендо- плазматичну, лізосомальну, рибосомальну мембрани. Загальний кліренс – умовний об'єм плазми чи крові, що звільняється ("очи- щається") від лікарського засобу за одиницю часу; виражають в об'ємних оди- ницях (л/хвил, мл/хвил). Нирковий кліренс (Cl 2 ) відображає елімінацію препарату з організму. Період напіввиведення – Т 1/2 (період напівелімінації) – фармакокінетичний по- казник терміну, за який кількість медикаменту в теоретичній камері або його кон- центрація в досліджуваній тканині, а саме в крові, зменшується на 50%. Вва- жається, що за один період напіввиведення виводиться 50% введеного медика- менту, за два періоди – 75%, за три – 90%. Константа елімінації (Кel) – відсоток зменшення концентрації ліків в крові за одиницю часу. Чим більша Kel, тим швидше лікарський засіб видаляється з крові. Фармакокінетичний процес лікарських засобів можна уявити в вигляді наступ- них взаємопов'язаних етапів. 1. Шляхи введення (надходження) препаратів в організм. 2. Вивільнення ліків з лікарської форми. 3. Абсорбція лікарського засобу – проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і в тканини до специфічного клітинного ре- цептора. 4. Розподіл лікарського засобу в біологічних рідинах, органах і тканинах. 5. Біотрансформація (перетворення) лікарських засобів – це біохімічні процеси перетворення (метаболізму) лікарських засобів із 31 зміною їх фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які можуть виводитись з організму. 6. Виведення (екскреція, елімінація) лікарського засобу або його метаболітів з організму. 1.4.2. Шляхи введення лікарських речовин в організм Лікарські засоби можна вводити природним шляхом (інгаляційним, ентераль- ним, нашкірним) і за допомогою технічних засобів. У першому випадку транспор- тування їх у внутрішні середовища організму забезпечується фізіологічною всм- октувальною здатністю слизової оболонки і шкіри, у другому відбувається насильно. Раціонально поділяти шляхи введення лікарських засобів на ентеральний, па- рентеральний, а також інгаляційний. Ентеральний шлях передбачає введення лікарських засобів через різні ділянки травного каналу. При сублінгвальному (введення медикаментів під язик) і суббукальному (введення медикаментів на слизову щіки) шляхах уведення всмок- тування починається досить швидко, препарати виявляють загальну дію, обмина- ють печінковий бар'єр, не вступають у контакт з хлористоводневою кислотою шлунка і ферментами травного каналу. Сублінгвально призначають швидкодіючі препарати з високою активністю (нітрогліцерин), доза яких досить мала, а також лікарські засоби, що погано всмоктуються або руйнуються в травному каналі. Пре- парат має перебувати в порожнині рота до повного розсмоктування. Проковту- вання його зі слиною знижає переваги цього шляху введення. Часте застосування лікарських засобів сублінгвально може призвести до подразнення слизової обо- лонки порожнини рота. Пероральний шлях введення передбачає проковтування лікарського засобу з по- дальшим проходженням його травним каналом. Цей шлях найпростіший і найз- ручніший для хворого, не вимагає умов стерильності. Однак лише незначна ча- стина лікарських засобів починає всмоктуватися вже у шлунку. Для більшості лікарських засобів засобів найсприятливішим для всмоктування є слаболужне се- редовище тонкої кишки, тому при пероральному введенні фармакологічний ефект настає тільки через 35 – 45 хвилин. Прийняті в середину лікарські засоби піддаються впливу травних соків і мо- жуть втрачати свою активність. Прикладом може бути руйнування протеолітич- ними ферментами інсуліну та інших медикаментів білкової природи. Деякі препа- рати зазначають впливу хлористоводневої кислоти шлунка і лужного вмісту ки- шок. Крім того, речовини, що всмоктуються з шлунка і кишок, потрапляють через систему ворітної вени в печінку, де починають інактивуватися ферментами. Цей процес одержав назву ефекту первинного проходження. Саме тому, а не в наслідок поганої абсорбції, дози деяких препаратів (наркотичні анальгетики, анта- гоністи кальцію) у разі застосування їх в середину мають бути значно більшими, ніж при введені у вену. Біотрансформацію речовини при первинному проходженні через печінку називають досистемним метаболізмом. Інтенсивність його 32 залежить від швидкості кровообігу в печінці. Рекомендується приймати лікарські засоби всередину за 30 хвилин до їжі. Всередину вводять лікарські засоби у формі розчинів, порошків, таблеток, кап- сул, гранул тощо. Щоб запобігти руйнуванню деяких лікарських речовин у кис- лому середовищі шлунка, використовують таблетки, вкриті оболонкою, стійкою до дії шлункового соку, але розчинною у лужному середовищі кишок. Існують лікарські форми (таблетки з багатошаровим покриттям, капсули та ін.), які забез- печують поступове всмоктування діючої речовини, що дозволяє пролонгувати те- рапевтичну дію препарату (ретардні форми препаратів). Слід пам'ятати, що у хворих (особливо похилого віку) з порушеною перисталь- тикою стравоходу або в тих, які довго перебувають у горизонтальному положенні, таблетки і капсули можуть затримуватися в стравоході, утворюючи в ньому ви- разки. Для профілактики цього ускладнення рекомендують таблетки і капсули за- пивати значною кількістю води (не менше 200 мл). Зменшення подразнювальної дії лікарських засобів на слизову оболонку шлунка можна досягти виготовленням їх у вигляді мікстур з додаванням слизу. В разі значного подразнювального (або ульцерогенного) ефекту препарати, особливо ті, що потребують тривалого курсо- вого застосування (наприклад, диклофенак натрію) доцільно приймати після їжі. Введення лікарських засобів через рот неможливе або утруднене під час блю- вання, під час судомах, у стані непритомності. Інколи лікарські засоби вводять дуоденально (через зонд у дванадцятипалу кишку), що дає можливість швидко створити високу концентрацію речовини в кишці. Так вводять, наприклад, магнію сульфат (щоб досягти жовчогінного ефекту або з діагностичною метою). Ректально (у пряму кишку) лікарські засоби вводять в вигляді супозиторіїв (свічок) або клізм (дорослим об'ємом не більше 50–100 мл). Ректальне введення дозволяє уникати подразнювальної дії речовин на слизову шлунка, а також дає можливість застосувати їх в тих випадках, коли утруднене або неможливе засто- сування перорально (нудота, блювання, спазм або непрохідність стравоходу). Всмоктуючись з просвіту прямої кишки, лікарські засоби потрапляють у кров не через ворітну вену, а системою нижньої порожнистої вени, минаючи, таким чи- ном, печінку. Тому сила фармакологічної дії лікарських засобів і точність дозу- вання у разі ректального способу застосування вищі, ніж перорального, що дозво- ляє вводити лікарські засоби не тільки переважно місцевої дії (місцевоанестезу- ючі, протизапальні, дезінфікуючі), а й загальної дії (снодійні, анальгетики, ан- тибіотики, серцеві глікозиди та ін.). Парентеральний шлях (минаючи травний канал). Усі види парентерального введення переслідують одну й ту саму мету – швидше і без втрат доставити діючу речовину лікарського засобу у внутрішні середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище. Інгаляційний шлях є самим фізіологічним з природних шляхів введення лікарсь- ких речовин. У вигляді аерозолей речовини призначають переважно для одер- жання місцевого ефекту (при бронхіальній астмі, запальних процесах дихальних шляхів), хоча більшість речовин (адреналін, ментол, більшість антибіотиків), вве- дених таким шляхом, всмоктуються і виявляють також резорбтивну (загальну) 33 дію. Вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських засобів (аерозолей) забезпечує майже таке саме швидке потрапляння їх у кров, як і введення у вену, не супроводжується травмуванням від ін'єкційної голки, що є важливим стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих. Ефектом легко керувати, змінюючи концентрацію речовини у вдихуваному повітрі. Швидкість всмоктування залежить від об'єму дихання, площі активної поверхні альвеол, їх проникності, розчинності речовин у ліпідах, іонізації молекул лікарської речо- вини, інтенсивності течії крові тощо. Щоб полегшити інгаляційне застосування нелетких розчинів, використовують спеціальні розпилювачі (інгалятори), а введення і дозування газоподібних речовин (закис азоту) і летких рідин (ефір для наркозу) здійснюють за допомогою апаратів (наркозних) штучної вентиляції легень). Нашкірний шлях широко використовується в дерматології для безпосереднього впливу на патологічний процес. Деякі речовини, мають високу ліпофільність, мо- жуть частково проникати через шкіру, всмоктуватись у кров і виявляти загальну дію. Втирання у шкіру мазей і лініментів сприяє глибшому проникненню лікарсь- ких речовин і всмоктуванню їх у кров. З мазевих основ ланолін, спермацет і сви- нячий жир забезпечують глибше проникнення лікарських речовин у шкіру, ніж вазелін, оскільки вони ближчі за складом до ліпідів організму. Останнім часом розроблено спеціальні фармакотерапевтичні системи для че- резшкірного надходження лікарської речовини (наприклад, нітрогліцерину) в си- стемний кровообіг. Це особливі лікарські форми, які фіксуються клейкою речови- ною на шкірі і забезпечують повільне всмоктування лікарської речовини, за раху- нок чого подовжуються її ефекти. Введення лікарських речовин у кон'юнктивальний мішок, зовнішній слуховий прохід, у порожнину носа найчастіше передбачає місцевий вплив на патологічний процес у відповідних органах (кон'юнктивіт, отит, риніт). Деякі препарати для місцевого застосування мають властивість виявляти резорбтивну дію (наприклад, м-холіноблокуючі та антихолінестеразні засоби при глаукомі). Введення лікарських речовин у порожнини застосовується нечасто. У черевну порожнину вводять, як правило антибіотики, під час хірургічних операцій. Вве- дення в порожнини суглобів, плеври є доцільне для ліквідації запальних процесів (артрит, плеврит). Серед парентеральних шляхів введення лікарських засобів найпоширенішим є ін'єкційний: у шкіру, під шкіру, у м'яз, у вену, в артерію, субарахноїдальний, суб- дуральний, субокципітальний, внутрішньокістковий та ін. Введення у шкіру використовують переважно з діагностичною метою (напри- клад, проба на підвищену індивідуальну чутливість до антибіотиків і місцевих ане- стетиків), а також при вакцинації. Часто лікарські засоби вводять під шкіру і внутрішньом'язево. Ці способи ви- користовують у разі неможливості введення речовин через рот або в вену, а також для подовження фармакотерапевтичного ефекту. Повільне всмоктування лікарсь- кої речовини (особливо олійних розчинів) дозволяє створити в підшкірній клітко- вині або м'язах депо, з якого вона поступово потрапляє в кров і перебуває там у потрібній концентрації. Під шкіру і в м'яз не слід вводити речовини, які мають 34 значну місцевоподразнювальну дію, оскільки це може спричинити запальні реак- ції, утворення інфільтратів і навіть некрозу. Введення у вену зберігає час, потрібний для всмоктування медикаментів при інших шляхах введення, дає можливість швидко створити в організмі макси- мальну концентрацію їх і одержати чіткий лікувальний ефект, дуже важлива у випадках надання невідкладної допомоги. У вену вводять тільки водні стерильні розчини лікарських засобів; категорично забороняється введення суспензій і олійних розчинів (щоб запобігти емболії судин життєво важливих органів), а також речовин, що викликають інтенсивне згущення крові і гемоліз (граміцидин). Лікарські засоби можна вводити у вену швидко, повільно струминно і повільно крапельно. Частіше вводять повільно (особливо дітям), оскільки багато лікарських засобів мають властивість викликати ефект надто швидко (строфантин, гангліоблокатори, плазмозамінні рідини та ін,), що не завжди бажано і може бути небезпечним для життя. Найраціональнішим є крапельне введення розчинів, по- чинають звичайно з 10-15 крапель за 1 хв. І поступово збільшують швидкість; мак- симальна швидкість введення – 80-100 крапель за 1 хв. Медикамент, що вводять у вену, розчиняють в ізотонічному розчині (0,9 %) NaCL або 5% розчині глюкози. Розведення в гіпертонічних розчинах (наприклад, 40% розчині глюкози), крім окремих випадків, менш доцільне внаслідок можли- вого ушкодження ендотелію судин. Останнім часом використовують швидке (протягом 3-5 хв.) введення в вену лікарських засобів у вигляді болюса (грец. bolos – грудка). Дозу визначають в міліграмах препарату або в мілілітрах певної концентрації речовини в розчині. Введення в артерію дозволяє створити в ділянці кровопостачання даною ар- терією високу концентрацію лікарського засобу. Таким шляхом інколи вводять протипухлинні засоби. Для зменшення їх загальної токсичної дії течія крові може бути штучно сповільнена (стискання вен). В артерію вводять також рентгенокон- трастні речовини для уточнення локалізації пухлини, тромбу, аневризми та ін. Лікарські засоби, які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, мо- жуть бути введені під оболонки мозку – субарахноїдально, субдурально, субок- ципітально. Так, наприклад, застосовують деякі антибіотики у випадках інфек- ційного ураження тканин і оболонок головного мозку. Внутрішньокісткові ін'єкції використовують, якщо технічно неможливе вве- дення в вену (дітям, особам похилого віку), а також іноді для введення великої кількості плазмозамінних рідин (в губчасту речовину п'яткової кістки). Переваги парентеральних шляхів введення ліків: 1. Фармакологічний ефект розвивається швидко (магнію сульфат зни- жує артеріальний тиск при гіпертонічному кризі). 2. Висока точність дозування. 3. Можливість введення ліків, що руйнуються при ентеральному шляху (інсулін, гепарин) 4. Ліки можна вводити хворим в непритомному стані. Недоліки парентеральних шляхів введення ліків. 1. Необхідна стерильність лікарського засобу. 35 2. Потрібне устаткування, вміння медичного персоналу. 3. Небезпека інфекції. 4. Введення ліків часто викликає біль. Електрофорез часто називають безкровною ін'єкцією. Аніони і катіони іонізо- ваних лікарських засобів здатні під впливом електричного поля проникати в ор- ганізм через неушкоджену шкіру (протоками потових і сальних залоз) і слизову оболонку. Частково вони затримуються в тканинах, зв'язуються з білками клітин і міжклітинної рідини, а частково всмоктуються далі і потрапляють в загальний кро- вообіг. |