Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Показания к применению: введение в наркоз (вводный); проведение крат- ковременных болезненных манипуляций (обработка ожоговых поверхностей, катетеризация сердца и бронхоскопия), извлечение инородных тел, в стомато- логии (пульпит, вскрытие флегмон и т. п.); комбинированный наркоз (фторо- тан плюс миорелаксанты), при проведении кесаревого сечения. Диприван (пропофол) – это средство для наркоза ультракороткого дей- ствия с быстрым наступлением эффекта (30 сек.) и быстрым выходом из наркоза. Его необходимо комбинировать с аналгетиками (низкая аналгетиче- ская активность). Показания: средство для вводного наркоза. Побочные эффекты: гипотензия; временное апное; при выходе из наркоза - тошнота, рвота, головная боль, изменение цвета мочи, бронхоспазм; тромбоз, флебит. 96 Противопоказания: непереносимость, эпилепсия, при нарушении функ- ций сердечно-сосудистой системы, почек, печени. Тиопентал-натрий - снотворный и наркотический эффекты. При в/в вве- дении вызывает наркоз примерно через 1 минуту без стадии возбуждения. Продолжительность действия - 20-30 минут. Кратковременность эффекта свя- зана с перераспределением препарата в организме, в частности с накоплением его в жировой ткани. Инактивация происходит в печени. Тиопентал-натриевый наркоз плохо управляем. У препарата малая широта терапевтического действия, он угнетает дыхание, имеет слабую аналгетиче- скую активность, слабую миорелаксацию. При введении препарата могут наблюдаться подергивания мышц, ларингоспазм, возбуждение n. vagus, повы- шение секреции желез. Тиопентал-натрий следует вводить очень медленно, так как может насту- пить резкое угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, а также сердца (апное, коллапс). Используют для вводного наркоза и кратковременных оперативных вмеша- тельствах (как самостоятельное средство). Антагонистом тиопентала является бемегрид. Натрия оксибутират - синтетический аналог естественного метаболита ЦНС. ГАМК - естественный тормозной медиатор, а ГОМК, т. е. натрия окси- бутират - его аналог (вместо аминогруппы имеется гидроксильная группа). Хо- рошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, антигипоксическое действие и вызывает наркоз. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками повышает их аналгетиче- скую активность, не влияя на токсичность. Вызывает выраженную релакса- цию мышц. Активность его недостаточна, поэтому вводят в больших дозах (2,0-4,0). Стадия хирургического наркоза наступает через 30-40 минут. Дли- тельность наркоза 1,5-3 часа. Можно использовать энтерально (перорально и ректально). Используют для вводного и комбинированного наркоза, для обез- боливания родов, при гипоксическом отеке мозга, как противошоковое сред- ство. Токсичность натрия оксибутирата низкая. Возможна рвота, гипокалиемия, при передозировке – угнетение центра дыхания. Препарати Эфир для наркоза (Aether pro narcosi) Флаконы по 100 мл для ингаляций Фторотан (Phthorothanum) Флаконы по 50 мл для ингаляций Азота закись (Nitrogenium oxidulatum) Газ в металлических баллонах для ингаляций Пропанидид (Propanididum) Ампулы по 10 мл 5% раствора для внутривен- ного введения Кетамин (Ketaminum hydrochloridum) Флаконы по 20 мл (с содержанием в 1 мл 0,05 г препарата) для внутримышечного и внутривенного введения Пропофол (Propofolum) Ампулы по 1 мл 1% раствора для внутривенного введения 97 Тиопентал-натрий (Thiopenthalum-natrium) Флаконы по 0,5 и 1 г для внут- ривенного введения по 20-30 мл 2% раствора Натрия оксибутират (Natrii oxybutyras) Ампулы по 10 мл 20% раствора для внутривенного введения 1.3.1.2. Снодійні засоби Сон является жизненной необходимостью для человека. Здоровые люди проводят во сне приблизительно 1/3 часть жизни. При этом крайне важным фактором здоровья человека является достаточное время сна. Между тем, в наш век многие люди жалуются на недостаточность сна, бессонницу, в резуль- тате чего увеличивается количество потребляемых снотворных и успокаиваю- щих средств. Часто они используются без разбора, так как их число велико. Нередко к ним развивается привыкание, а также развиваются острые отравле- ния. Снотворные средства — фармакологические вещества paзличного хими- ческого строения, кoтopые способствуют наступлению сна, нормализуют его глубину, фазность, длительность, предупреждают ночные пробуждения. Бес- сонница часто оказывается одним из проявлений нервных, психических или соматических заболеваний, чтo требует этиотропного, патогенетического и симптоматического лечения основного заболевания. "Идеальное" снотворное должно обладать по крайней мере следующими свойствами: 1) восстанавливать нормальный (физиологический) сон; 2) быть эффективным и безопасным для разных групп больных; 3) оказывать быстрый эфект; 4) обеспечивать оптимальную деятельность сна; 5) не вызывать угнете- ния дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов; 6) не вызывать привыкания, физической и психологической зависимости. Поскольку суще- ствующие препараты этим требованиям полностью не отвечают, ведется по- иск новых снотворных средств (производных бензодиазепина, нейропептидов и др.) Число снотворных средств в настоящее время велико. Но практическое зна- чение имеют только несколько групп препаратов. В соответствии с химическим строением различают следующие группы средств, применяемые при нарушениях сна: 1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, этаминал-натрия и др.); 2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам, феназепам, лоразепам, диазепам, триазолам и др.); 3) препараты пиридинового ряда (золпидем); 4) препараты пирролонового ряда (зопиклон); 5) производные этаноламина (донормил). 1.3.1.2.1. Производные барбитуровой кислоты Первая группа - это производные барбитуровой кислоты (барбитураты). К ним относят фенобарбитал (люминал), барбитал, барбитал-натрий, барбамил, 98 этаминал-натрий. Наиболее широко из указанных препаратов используется фенобарбитал (Phenobarbitalum). Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в част- ности, фенобарбитала: 1) Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжа- ется 8-10 часов. Это длительно действующий препарат. 2) В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фе- нобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект. 3) Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализован- ных судорожных эпилептических припадков (Grand mal). Практически неак- тивен при малых эпилептических припадках (Petit mal). 4) Кроме того, фенобарбитал повышает активность микросомальных фер- ментов печени. Исходя из фармакологических эффектов формулируются и показания к применению барбитуратов (фенобарбитала). 1) Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью ис- пользуют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуще- ствами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план. 2) Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессонницы за 40-50 минут до сна. Врач должен, прежде чем назначить снотворное, четко разобраться в генезе бессоницы. Иногда она может быть следствием физического дискомфорта, вы- званного болью, нарушениями дыхания, лихорадкой, нарушением психиче- ского статуса (возбуждение, депрессия, психоз), иногда бессонница может быть медикаментозного происхождения, например, при использовании боль- ших доз таких средств, как эфедрин, амфетамин, или напитков, содержащих кофеин. Врачу важно убедиться, не является ли причиной бессоницы какая-то ор- ганная патология, которую и следует устранить. Иногда при нарушениях психики бессонница требует тщательного обсле- дования специалистами. В этих случаях снотворные малоэффективны. При первичной бессоннице больному помогают иногда простые проце- дуры: больные не должны спать днем, за несколько часов до сна им нужно порекомендовать небольшую физическую нагрузку. Больные должны отхо- дить ко сну в определенное время и только в состоянии, когда у них появилось желание спать. Если бессонница остается после всех общих рекомендаций врача, то у него не должно быть сомнений в необходимости назначения снотворных средств. 3) Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глю- куронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных. Побочные эффекты барбитуратов (фенобарбитала). 99 Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбиту- ратов особенно, является эффект последействия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психо- моторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонли- вость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последей- ствия. Последействие обусловлено двумя причинами. 1) Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит, длительно дей- ствуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выражен- нее последействие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (t 1/2 - полупериод выведения) происходит при- мерно через 3,5 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено. В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из путей элиминации фенобарбитала заключается в энзиматической инактивации микросомальными ферментами печени. Био- трансформации фенобарбитала в печени подвергается только его часть, со- ставляющая 50-80 процентов введенной дозы, а 20-30 процентов выводится с мочой в неизменном виде. Выведение с мочой зависит от pH мочи и ее коли- чества. Учитывая сказанное, становится понятным, что при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. При этом следует учитывать, что бар- битураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомальных ферментов, то есть он стимулирует собственную биотрансформацию в печени и многих других лекарств (оральные антикоагулянты, бутадион и др.). По-ви- димому, это является одной из основных причин развития привыкания к бар- битуратам. При нарушении функции почек действие барбитуратов также пролонгиру- ется (20-30 процентов элиминируется через почки). Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном примене- нии характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элими- нацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы. 2) Второй причиной последействия, наиболее важной, чем отмеченная выше, является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна. В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появлением "сонных веретен" и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области. Это так называемый "медленный" сон, медленновол- новый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон). Другой тип сна характеризуется исчезновением "сонных веретен" на ЭЭГ, глазные яблоки находятся в быстром движении, мышцы подчелюстной обла- сти расслаблены. Этот тип сна относится к быстрому или парадоксальному сну 100 (заднемозговой, десинхронизированный). Быстроволновый сон в англоязыч- ной литературе еще обозначают как REM-фаза. Быстрый сон характеризуется повышением АД и тахикардией. Парадокс этого сна состоит в том что, не- смотря на глубокий сон человека, на ЭЭГ регистрируется картина, свойствен- ная периоду бодрствования; это свидетельствует о высокой интенсивности в данное время обменных процессов в нейронах, процессов консолидации па- мяти. Быстрый сон сопровождается сновидениями, повышением кровотока в мозге. У здоровых молодых лиц медленный сон предшествует быстрому, ко- торый в течение ночи наступает с интервалами около 90 минут. Быстрый сон по времени составляет 20-30 минут по нескольку раз за ночь и в целом зани- мает около 20-25 процентов от общего времени сна. Нормальный сон, состоя- щий из двух типов, может меняться при различных заболеваниях, а также под влиянием лекарственных средств. Угнетение фенобарбиталом функциональной активности специфических и неспецифических структур ствола головного мозга и корковых анализаторов приводит к развитию снотворного действия препарата. Оказалось, что боль- шинство снотворных средств, а точнее все препараты, а особенно барбиту- раты, существенно изменяют нормальную структуру сна. Прежде всего это ка- сается "быстроволнового" сна, когда увеличивается латентный период появле- ния первой фазы "быстрого" сна, уменьшается общая продолжительность его. Длительность, "удельный вес" медленноволновой фазы сна, соответственно возрастает. Другими словами, барбитураты (фенобарбитал) угнетает REM- фазу, подавляет ее. Поэтому и отмечается развитие эффекта последействия. 2-ой побочный эффект - отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом "отдачи", выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность "быстрого" сна опреде- ленное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения. В этой связи поиск идеальных снотворных средств весьма актуален. 3-ий эффект - при неоднократном применении барбитуратов быстро разви- вается толерантность, что связывается со способностью барбитуратов индуци- ровать активность микросомальных ферментов гепатоцитов. Последнее уско- ряет метаболизм антикоагулянтов для приема внутрь, глюкокортикоидов, бу- тадиона. 4) Фенобарбитал может взаимодействовать и усиливать (потенцировать) действие алкоголя, антигистаминных средств (гистамина), транквилизаторов. 5) К барбитуратам развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кроме того, к побочным эффектам относят также возбуждение, головную боль, рвоту, мышечные боли, аллергические реакции, анемию. В связи с приемом на протяжении длительного времени больших доз пре- паратов нередки отравления барбитуратами. Острые отравления барбитура- тами возникают в результате случайной или преднамеренной (с целью суици- дальной попытки), передозировки препаратов. Наступает угнетение ЦНС, 101 характеризующееся следующей цепью событий: сон - глубокий сон - кома - паралич дыхательного центра. Лечение больных с острыми отравлениями включает все известные меры помощи. Осуществляют промывание желудка, дают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Проводят форсированный диурез (большие количества жидкости плюс фуросемид). Из специфических мер помощи ис- пользуют введение щелочных растворов (сода в/в), то есть осуществляют под- щелачивание мочи. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемо- сорбцию, переводят больного на искусственное дыхание. С целью коррекции развившегося коллапса (резкое падение АД центрального генеза, прямого дей- ствия барбитуратов на ганглии и прямого миотропного сосудорасширяющего действия) вводят эфедрин, который и повышает АД, и возбуждает ЦНС. 1.3.1.2.2. Производные бензодиазепина В последние годы существенно изменилось отношение к различным сно- творным средствам. Барбитураты, бывшие долгое время основными препара- тами этой группы, стали терять свое ведущее значение. Вместе с тем широко стали применяться препараты бензодиазепинового ряда - нитразепам и другие родственные по структуре и действию транквилизаторы, а также препараты других химических групп. Следующая группа снотворных средств - это снотворные из группы тран- квилизаторов. Прежде всего, нитразепам, являющийся производным бензоди- азепина. Многие транквилизаторы, относящиеся к группе бензодиазепина, об- ладают выраженной снотворной активностью (нитразелам, сибазон, или диа- зепам, феназепам). Но у нитразепама это свойство является доминирующим, поэтому последний и находит в настоящее время широкое применение как снотворное средство. Несмотря на то, что это один из препаратов современных транквилизаторов, по основному фармакологическому эффекту нитразепам относят к снотворным. Нитразепам является одним из лучших снотворных препаратов. Обладает: 1) снотворной, 2) седативной, 3)транквилизирующей, 4) противосудорожной, 5) миорелаксирующей (мышечно-расслабляющей) активностью. Обладает целым рядом преимуществ как снотворное перед барбитуратами. 1) Действует через 20-30 минут после принятия таблетки. 2) Снотворный эффект длится 6-8 часов. 3) Обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому прак- тически исключает возможность отравления; нитразепам менее токсичен. 4) Главное преимущество то, что нитразепам в меньшей степени, чем бар- битураты, подавляет REM-фазу сна, то есть в меньшей степени изменяет структуру сна. Клинически сон, вызыванный нитразепамом, более 102 освежающий, с менее выраженным по сравнению с барбитуратами эффектом последействия (T 1/2 = 18-34 часа). 5) Нитразепам почти не индуцирует активность микросомальной фермент- ной системы печени. 6) Меньше взаимодействует с другими препаратами, хотя может, как и бар- битураты, усиливать и пролонгировать действие средств для наркоза, спирта этилового, наркотических анальгетиков. 7) К нитразепаму реже развивается пристрастие. Благодаря перечисленным преимуществам в настоящее время нитразепам и аналогичные ему бензодиазепины считаются препаратами выбора в качестве снотворных средств. Особенно эффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой. 1.3.1.2.3. Снотворные средства разных химических групп Препараты пирролонового ряда. Зопиклон (имован) – первый представи- тель нового класса психотропных средств, структурно отличных от барбиту- ратов и бензодиазепинов. Седативно-снотворный эффект зопиклона обусловлен высокой степенью сродства с местами связывания на рецепторном комплексе ГАМК в централь- ной нервной системе. Зопиклон быстро вызывает сон, не уменьшая фазу быстрого сна в его структуре, и потом поддерживает сон с сохранением нор- мального фазового состава. Всасывается быстро, эффект развивается через 20- 30 минут и сохраняется до 6-8 часов. Многоразовый прием зопиклона не соп- ровождается кумуляцией препарата или его метаболитов. Препарат хорошо переносится и отличается низкой частотой постсомничних нарушений. Самым частым побочным явлением при лечении зопиклоном является умеренное ощущение горького или металлического привкуса во рту, изредка встречаются желудочно-кишечные (тошнота, рвота) и психические нарушения (раздражи- тельность, спутанность сознания, подавленное настроение). Аллергические проявления наблюдаются очень редко. Во время лечения препаратом следует избегать приема алкоголя и депримирующих психотропных средств. |