Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.2.2.1.1. Адреноміметичні засоби прямої дії До адреноміметиків прямої дії належать препарати, які класифікують за перева- жним впливом на ті чи інші адренорецептори. 1. Альфа-бета-адреноміметики (адреналіну гідрохлорид. та норадреналіну гід- ротартрат). 2. Альфа-адреноміметики з переважним впливом на 2.1. альфа 1 -адренорецептори (мезатон) 2.2. альфа 2 -адренорецептори (нафтизін, ксилометазолін), клофелін, гуанфацин 3. Бета-адреноміметики 3.1. бета 1,2 -адреноміметики (ізадрин, орципреналіну сульфат) 3.2. бета 1 -адреноміметики (добутамін) 3.3. бета 2 -адреноміметики (сальбутамол, фенотерол та ін.) Альфа-, бета-адреноміметики прямої дії Адреналіну гідрохлорид (епінефрин) діє на α- і β-адренорецептори, виявляючи більшу спорідненість з α 2 -, β 2 - і β 3 -адренорецепторами, порівняно з α 1 - і β 1 -адрено- рецепторами. Фармакокінетика. Препарат руйнується при прийомі всередину, вводять підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, швидко біотрансфор- мується в організмі під впливом МАО, КОМТ. Діє короткочасно, при 82 внутрішньовенному введенні – 5 хвилин, при підшкірному – 30 хвилин. Мета- боліти та незмінений адреналін екскретуются нирками. Фармакодинаміка. Вплив на ЦНС незначний в зв’язку з швидким руйнуванням, проявляється головним болем, нудотою, посиленням тремору. Активуючи α-адре- норецептори, адреналін викликає звуження артеріол і венул, підвищення систем- ного артеріального і центрального венозного тиску, розширення зіниць, зниження внутрішньоочного тиску при відкритокутовій глаукомі (зменшення продукції внутрішньо очної рідини), скорочення гладеньких м’язів капсули і трабекул се- лезінки і матки. Адреналін пригнічує перистальтику кишок і розслаблює мускула- туру стінки шлунка, збільшуючи проникність для К + мембран гладеньких м'язів цих органів (α 2 -ефект), але підвищує тонус м'язів-стискачів: воротаря, загальної жовчної протоки (Одді), клубово-сліпокишкової заслони і тонус сфінктера сечо- вого міхура, гладеньких м'язів уретри, передміхурової залози (α 1 -ефекти). Адре- налін гальмує інкрецію інсуліну β-ендокриноцитами (інсуліноцитами) панкреа- тичних острівців (α 2 -ефект), що також сприяє гіперглікемії. Адреналін підвищує тонус скелетних м’язів, особливо при втомі. Активування β 1 -адренорецепторів серця веде до збільшення частоти і сили ско- рочень, підвищення серцевої провідності і підвищення автоматизму міокарда, що може провокувати або викликати тахіаритмію. Вплив на системний артеріальний тиск може супроводжуватися його початковим підвищенням (стимуляція β 1 -адре- норецепторів), з наступним зниженням (рефлекторна стимуляція центру блукаю- чого нерва), подальше підвищення тиску пов'язане зі стимуляцією α 1 -адренорецеп- торів судин, а пониження – з стимуляцією β 2 -адренорецепторів судин. Адреналін розширює судини міокарду, мозку, в малих дозах скелетних м’язів (бета-2-адре- норецептори), звужує судини черевної порожнини, шкіри, слизових оболонок (альфа-адренорецептори). Адреналін частіше звужує судини нирок (посилення впливу антидіуретичного гормону), рідко – розширює (стимуляція натрійуретич- ного пептиду). Адреналін розширює бронхи (β 2 -адреностимулюючий ефект), помітно впливає на метаболізм вуглеводів, жирів, активує α 1 - і β 1 -адренорецептори гепатоцитів, по- силюючи таким чином гідроліз глікогену з наступним утворенням гексозо-1-фос- фату і біотрансформацією його на глюкозу, яка надходить у кров і спричинює гіперглікемію. Зумовлене адреналіном посилення глікогенолізу в скелетних м'язах супровод- жується утворенням молочної кислоти і лактацидемією (β 2 -ефект). У серці через β 1 -адренорецептори, а в клітинах жирової тканини активуванням β 3 -адренорецеп- торів адреналін стимулює ліполіз, що веде до зростання вмісту вільних жирних кислот. Адреналін поліпшує функціональний стан скелетних м'язів, особливо при стомленні. Показання. Адреналін застосовують при зупинці серця, для зняття бронхос- пазму, при алергічних реакціях негайного типу, наприклад, в комплексному ліку- ванні хворих з анафілактичним шоком, при інсуліновій гіпоглікемії. Адреналін до- дають до розчинів місцевоанестезуючих засобів для подовження тривалості інфільтраційної анестезії. Тампони, змочені адреналіном можна застосовувати для зупинки кровотечі. 83 Побічна дія. Неспокій, головний біль, нудота, блювання, ішемія в великих до- зах, аритмії. Найбільш виражені аритмії при введенні з лікарськими засобами, які сенсибілізують до адреналіну міокард (галогенвміщуючі засоби для наркозу). Протипоказання. Артеріальна гіпертензія, тиреотоксикоз, виражений атеро- склероз, закритокутова глаукома, цукровий діабет, вагітність. Норадреналіну гідротартрат (норепінефрин) практично не впливає на β 2 -адре- норецептори, руйнується при прийомі всередину, при підшкірному та внутрішьом’язовому введеннні виникає спазм судин, тому вводять препарат внутрішньовенно крапельно. Фармакодинаміка. Головна дія препарату – підвищення артеріального тиску, що більш виражено, ніж у адреналіну. На відміну від адреналіну пониження ар- теріального тиску практично не настає (відсутність впливу на β 2 -адренорецептори судин), не виражена дія на обмін та кишечник. Препарат може викликати рефлек- торну брадикардію (рефлекс з барорецепторів дуги аорти у відповідь на підви- щення артеріального тиску). При пішкірному, внутрішньом'язовому введенні можливий спазм судин, некроз тканини. Показання. Препарат показаний при гіпотензії, внаслідок хірургічних втручань, травм, отруєнь засобами, які пригнічують судинно-руховий центр. Побічна дія. Порушення дихання, головний біль, аритмії. Препарат не застосо- вують з галогенвміщуючими засобами для наркозу в зв'язку з підвищеною чут- ливістю міокарду до катехоламінів. Протипоказання. Артеріальна гіпертензія, гіпертиреоз, виражений атероскле- роз, стенокардія, серцева астма, закритокутова глаукома, вагітність. Альфа-адреноміметики Мезатон (фенілефрин, мезафетон) не є катехоламіном, тому не інактивується КОМТ. Фармакодинаміка. Препарат стимулює α 1 -адренорецептори, звужує судини, підвищує артеріальний тиск, може викликати рефлекторну брадикардію. Мезатон може розширювати зіниці без впливу на акомодацію, понижати внутрішньоочний тиск при відкритокутовій глаукомі. Місцево звужувати судини і зменшує набряк слизової носової порожнини. При прийомі всередину препарат не руйнується, діє триваліше ніж адреналіну гідрохлорид і норадреналіну гідротартрат. Показання. Призначають мезатон при гіпотензіях при оперативних втручаннях, інтоксикаціях, інфекційних захворюваннях. В офтальмології призначають для роз- ширення зіниць, в отоларингології при риніті. Побічна дія. Головний біль, підвищення артеріального тиску, збудження, біль у ділянці серця, запамороченя, брадикардія, ішемія тканин, порушення се- човиділення. Протипоказання. Серцева слабкість, виражений атеросклероз, атріовентрику- лярна блокада, наркоз галогенвміщуючі сполуки. Застосовують в медичній практиці інших країн α 1 -адреноміметики фетанол (етилефрин) за показаннями мезатону та мідодрин (гутрон) – при гіпотензії, які в Україні не зареєстровані. Нафтизін (нафтазоліну нітрат), ксилометазолін (галазолін), оксиметазолін (на- зол, називін) переважно стимулюють α 2 -адренорецептори, мають 84 судинозвужувальний ефект, що за тривалістю перевищує дію мезатону. Препа- рати понижують набряк слизової оболонки та затримку крові у венозних судинах. Ці лікарські засоби призначають при риніті. Існують α 2 -адреноміметики, які впли- вають переважно на пресинаптичні α 2 -адренорецептори – клофелін (клонідин, гемітон), гуанфацин (естулік), які призначають, як антигіпертензивні засоби. Див. розділ "Антигіпертензивні засоби". Бета 1 -бета 2 -адреноміметики Ізадрин (ізопротеренол) має прямий стимулюючи вплив на β 1 ,β 2 -адренорецеп- тори, тому збільшує силу та частоту серцевих скорочень, полегшує атріовентри- кулярну провідність, підвищує автоматизм кардіоміоцитів, потребу міокарду в кисні, розширює судини та понижує загальний периферичний судинний опір, ар- теріальний тиск. Крім того, препарат розслаблює м'язи бронхів, матки, кишечнику. Показання. Попередження та купіювання нападів бронхіальної астми, ліку- вання хворих з порушенням атріовентрикулярної провідності. В Україні препарат не зареєстрований. Орципреналіну сульфат (алупент) більше стимулює β 2 - ніж β 1 -адренорецеп- тори, він краще переноситься рідко викликає тахікардію та понижує артеріальний тиск ніж ізадрин. Призначають його за тими ж показаннями, що і ізадрин. Фенотерол (беротек, партусистен) та сальбутамол (Salbutamolum) стимулюють переважно β 2 -адренорецептори, мають бронхорозслаблюючу (ефект настає через 5 хвилин, тривалість 2-5 годин) та токолітичну дію. Показання. Призначають для попередження та купіювання бронхоспазму, а та- кож в акушерській практиці для попередження абортів і передчасних пологів. Побічна дія. Головний біль, загрудинний біль, тахікардія, тремор, неспокій, підвищена пітливість, запаморочення. Рідко – пониження артеріального тиску, ка- шель, нудота, відрижка, блювання, міальгія, спазми м'язів, гіпокаліємія, гіперг- лікемія. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, гостра фаза інфаркту, гіпокаліємія, тиреотоксикоз, аритмія. До β 2 -адреноміметиків, що також призначають для зняття нападу та попере- дження нападу бронхіальної астми, належать кленбутерол (спіропент), сальмете- рол (серевент), формотерол (форадил), тербуталін (бриканіл - тривалість дії (12 го- дин)). Препарати тривалої дії призначають лише для попередження нападу, а та- кож в акушерстві – гексопреналін (гініпрал). До препаратів, які стимулює переважно β 1 -адренорецептори, належить добу- тамін (добутрекс), який застосовують як кардіотонічний засіб головним чином при гострій серцевій недостатності, гіпотензії (див. кардіотонічні засоби). 1.2.2.1.2. Адреноміметичні засоби непрямої дії До адреноміметичних засобів непрямої дії (симпатоміметиків) належить симпа- томіметичний амін ефедрину гідрохлорид, алкалоїд, що міститься у різних видах рослини Ephedra equisetina (L-ефедрин), синтетично отримують рацемат. Фармакодинаміка. Ефедрину гідрохлорид не руйнується у травному каналі, може призначатися перорально. За дією на артеріальний тиск і м’язи бронхів 85 поступається адреналіну. Ефедрину гідрохлорид діє переважно на пресинаптич- ному рівні опосередковано через медіатор – норадреналін, який під його впливом вивільняється із пресинаптичних пухирців, зменшується зворотне захоплення медіатора. Ефедрину гідрохлорид також блокує моноаміноксидазу, накопичує но- радреналін та сприяє підвищенню чутливості адренорецепторів до медіатора. Пре- парат викликає скорочення радіального м'яза (мідріаз), прискорення і збільшення сили скорочень серця, скорочення гладком'язових волокон капсули і трабекул се- лезінки, звуження артеріальних та венозних судин і зростання системного ар- теріального та центрального венозного тиску, розширення бронхів. На обмін ву- глеводів і ліпідів ефедрин суттєво не впливає. Проникаючи крізь гематоенце- фалічний бар'єр і полегшуючи функціонування катехоламіноергічних синапсів мозку, ефедрину гідрохлорид збуджує ЦНС і може викликати стан ейфорії. Показання. Ефедрину гідрохлорид як моно препарат практично не застосову- ють внаслідок лікарської залежності, іноді призначають для профілактики колапсу під час спинномозкової анестезії, для лікування хворих з бронхоспастичними ста- нами, зокрема хворих на бронхіальну астму, при алергічних реакціях негайного типу як антилібератор гістаміну. Він входить до складу препарату теофедрину, який призначають для попередження бронхоспазму. Побічна дія. Лікарська залежність. Феномен тахіфілаксії обмежує використання цього лікарського засобу. При застосуванні до ефедрину виникає психічна залеж- ність, можливе виникнення нервового збудження, безсоння, аритмій, тахікардії, тремору, затримки сечовиділення, втрати апетиту, блювання, посиленого пото- виділення, висипів. Препарат належить до допінгів, заборонений для прийому спортсменами. Протипоказання. Безсоння, артеріальна гіпертензія, атеросклероз, гіпертиреоз. 1.2.2.2. Засоби, які блокують адренергічні синапси Симпатолітиками називають препарати, що діють пресинаптично і усувають синаптичні впливи. До групи антиадренергічних (адренонегативних) належать лікарські засоби, які пригнічують адренорецептори (адреноблокатори) або тимчасово припиняють вплив симпатичних нервів на виконавчі органи (симпатолітики). 1.2.2.2.1. Симпатолітики До симпатолітиків належать резерпін, октадин, метилдофа. Резерпін (алкалоїд раувольфії зміїної) гальмує систему перенесення моноамінів (норадреналіну, дофаміну) крізь мембрани синаптичних пухирців. У зв’язку з не- можливістю проникнення дофаміну усередину пухирців у них зменшується або припиняється синтез норадреналіну. Резерпін накопичується в мембрані везикул та попереджає захоплення везикулами дофаміну, знижуючи таким чином синтез норадреналіну та зворотному захопленні везикулами норадреналіну. Крім того, у везикулах резерпін порушує зв’язок норадреналіну з АТФ. Деякі дослідники стверджують можливість його окислювального дезамінування в цитоплазмі під впливом моноаміноксидази. З виснаженням запасів норадреналіну в закінченнях 86 адренергічних нервів, меншим виділенням у синаптичну щилину і гальмуванням передачі адренергічних стимулів пов’язують гіпотензивну, нейролептичну (анти- психотичну), ваготонічну дію резерпіну. Показання. Артеріальна гіпертензія, частіше в комбінації з іншими препаратами (адельфан-езидрекс, норматенс, трирезид К), нервово-психічні розлади, основою яких є підвищений артеріальний тиск. Побічна дія. Запаморочення, сонливість, слабкість, гіперемія, звуження зіниць, діарея, підвищення секреції залоз шлунка, брадикардія, рідко екстра пірамідні розлади. Протипоказання. Гіперчутливість, епілепсія, хвороба Паркінсона, депресія, ви- разкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, виразковий коліт, дихальна недостат- ність, феохромоцитома, жовчнокам’яна хвороба, глаукома, вагітність, годування груддю. Раунатин містить суму алкалоїдів з коренів раувольфії зміїної, має подібні ре- зерпіну показання, побічну дію, переноситься краще. Октадин (гуанетидин) переноситься транслоказою пресинаптичної мембрани всередину аксона і, займаючи транспортну систему, погіршує зворотне захо- плення (повернення) норадреналіну. Накопичуючись у нервових закінченнях, ок- тадин вивільняє норадреналін з пухирцевих і позапухирцевих депо. В везикулах октадин попереджає синтез норадреналіну з дофаміну. Останній частково руй- нується МАО в адренергічних невронах, частково проникає в синаптичні щілини, чим зумовлена початкова адреноміметична фаза дії октадину. Може руйнуватися КОМТ. Препарат знижує системний артеріальний тиск (САТ) внаслідок, розши- рення артеріол і зменшення ЗПО, а також сили і частоти скорочень серця і хвилин- ного об’єму крові (серцевого викиду). Зменшуючи симпатичні впливи, октадин посилює рухову і секреторну функції шлунка і кишок, у великих дозах має кура- реподібну дію. Гіпотензії може передувати нетривале підвищення артеріального тиску, що обумовлене виділення із нервових закінчень норадреналіну, підвищен- ням серцевого викиду та звуженням судин. Октадин може звужувати зіниці і зни- жувати внутрішньоочний тиск. На відміну від резерпіну октадин крізь гематоен- цефалічний бар’єр проникає погано. Показання. Артеріальна гіпертензія (в умовах клініки). Побічна дія. Діарея, цитостатична гіпомнезія, периферійні набряки, біль у грудній клітці, задуха, закладеність носу, слабкість, запаморочення, нудота, блю- вання, ортостатичний колапс. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, гіпотензія, вагітність, го- дування груддю, дитячий вік. Метилдофа (допегіт) перетворюється в метилнорадреналін, що стимулює α 2 - адренорецептори нейронів солітарного тракту, знижує активність судинорухового центру, активність реніну, артеріальний тиск. Показання. Легка і помірна артеріальна гіпертензія. Побічна дія. Слабкість, сонливість, запаморочення, головний біль, гіпотензія, набряки, диспепсичні реакції, запор, порушення функції печінки, сухість у ротовій порожнині, артралгія, гемолітична анемія, порушення статевих функцій. 87 Протипоказання. Гіперчутливість, гепатит, цироз печінки, печінкова недостат- ність, феохромоцитома, депресія, гострий інфаркт міокарду, цереброваскулярні захворювання, важка ішемічна хвороба серця, гемолітична анемія, колагенози, паркінсонізм. 1.2.2.2.2. Адреноблокатори Адреноблокатори блокують адренорецептори клітин виконавчих органів, які втрачають чутливість до медіатора норадреналіну та інших адреноміметиків. Класифікують адреноблокатори за переважним впливом на адренорецептори 1. Альфа-адреноблокатори 1.1. альфа 1 ,альфа 2 -адреноблокатори (фентоламіну гідрохлорид, піроксан, ди- гідроерготамін) 1.2. альфа 1 -адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин, тамсулозин та ін.) 2. Бета-адреноблокатори 2.1. Некардіоселективні препарати (бета 1 ,бета 2 ): 1) без внутрішньої симпатоміметичної активності – пропранолол (анаприлiн), надолол (коргард); 2) з внутрішньою симпатоміметичною активністю – піндолол (віскен), окспре- нолол (тразикор). 2.2. Кардіоселективні препарати (бета 1 ): 1) без внутрішньої симпатоміметичної активності – метопролол (вазокардин), атенолол (тенормін), бетаксолол (локрен), небіволол (небілет), бісопролол (кон- кор); 2) з внутрішньою симпатоміметичною активністю – ацебуталол (сектраль), талінолол (корданум), целіпролол (целіпрол), есмолол (бревілок). 3. Альфа-бета-адреноблокатори (карведилол, лабеталол та ін.) 1.2.2.2.2.1. Альфа-адреноблокатори Фентоламіну гідрохлорид та піроксан близькі за фармакологічними властиво- стями. Фентоламіну гідрохлорид в Україні не зареєстрований. Фармакодинаміка. Блокуючи постсинаптичні α-адренорецептори гладеньких м’язів судинної стінки, α-адреноблокатори зменшують або цілком припиняють симпатичний судинозвужувальний вплив, понижується тонус гладеньких м’язів стінки артерій, артеріол, венул і вен, внаслідок чого зменьшується загальний пе- риферичний опір судин і системний артеріальний (переважно діастолічний), а та- кож центральний венозний тиск, при цьому блокада пресинаптичних α 2 -адреноре- цепторів сприяє виділенню норадреналіну та тахікардії. Альфа-адреноблокатори зменшують вплив симпатичних нервів і адреналіну на матку, на гладенькі м’язи селезінки, м’яз-розширювач зіниці, підвищується моторика травного каналу та секреція залоз шлунку. Піроксан послаблює психічну напругу, неспокій, що пов’язано з підвищеним тонусом симпатичної нервової системи, зменшує диенцефальні розлади. Показання. Піроксан рекомендують при перезбудженні вестибулярного апа- рату (морська, повітряна хвороби, синдром Меньєра в сполученні з 88 холіноблокаторами та антигістамінними засобами), для послаблення морфінової, алкогольної абстиненції. Побічна дія. Тахікардія, запаморочення, гіперемія, свербіж, набухання слизової оболонки носа, нудота, блювання, пронос. При застосуванні піроксану іноді поси- люється біль в ділянці серця у хворих на стенокардію. Протипоказання. Гіпотензія, стенокардія, стан після перенесеного інфаркту міо- карду. Дигідровані алкалоїди маткових ріжок (дигідроерготоксин, дигідроерготамін) розширюють периферичні судини, можуть знижувати артеріальний тиск, підви- щують тонус вен, мають седативну дію. Вони мають здатність блокувати до- фамінові рецептори, є агоністами 5НТ1 -серотонінових рецепторів і тому мають регулюючий вплив на мозкові судини. Призначають препарати при гострих пору- шеннях мозкового кровообігу, при мігрені, порушеннях периферичного крово- обігу, у складі комплексних антигіпертензивних препаратів. Ніцерголін (серміон) подібний за дією до алкалоїдів маткових ріжок, але має також міотропну спазмолітичну дію. Препарат призначають при порушеннях мозкового і периферичного кровообігу, при мігрені. Вазобрал – комбінований препарат, що містить альфа-дигідроергокриптину ме- зинат та триметилксантин і за фармакологічними властивостями близький до ди- гідроерготаміну. Призначають препарат при захворюваннях судин мозку , у відновний період після інсульту, при периферичного кровообігу. Селективні α 1 -адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин) мають α 1 - блокуючий, а також прямий інотропний спазмолітичний вплив завдяки блокаді фосфодіестерази. Препарати розширюють артеріальні, венозні судини, пони- жують загальний периферичний судинний тиск і венозне повернення крові до серця, понижують артеріальний і венозний тиск, виникає помірна рефлекторна тахікардія. Празозин діє протягом 3-8 годин, доксазозин і теразозин – протягом 24 годин. Селективно блокують післясинаптичні альфа-1А гладеньких м’язів перед- міхурової залози, шийки сечового міхура та простатичної частини уретри. Здатність блокувати альфа-1А адренорецептори більша порівняно з дією на альфа- 1В адренорецептори гладеньких м’язів судин. При цьому вплив на системний ар- теріальний тиск. Препарати понижують тонус гладеньких м’язів передміхурової залози, шийки сечового міхура та простатичної частини уретри, поліпшує відтік сечі, зменшує симптоми обструкції і подразнення сечовивідних шляхів при добро- якісній гіперплазії. Вони також усувають гіпоксію, зменшують розміри передміх- урової залози. Показання. Призначають препарати як антигіпертензивні засоби і при аденомі передміхурової залози. Побічна дія. Ортотстатична гіпотензія, тахікардія, запаморочення, головний біль, безсоння, слабкість, нудота, часте сечовипускання. Протипоказання. Артеріальна гіпотензія, стеноз вустя аорти, вагітність, вік до 12 років. Альфа 1 -адреноблокатори (тамсулозин, теразозин, альфузозин та ін.) признача- ють при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. |