Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
1.1.2. Обволікаючі засоби Обволікаючі лікарські засоби – це високомолекулярні сполуки, що утворюють у воді колоїдні розчини. Покриваючи тонким шаром поверхню шкіри і слизові оболонки, такі препарати утворюють колоїдну плівку на ділянках з запаленням, виразками, захищають нервові закінчення від подразнювальних впливів. Біль- шість обволікаючих лікарських засобів також мають адсорбуючі властивості, вна- слідок чого запобігають контакту шкідливого агента з нервовими закінченнями. Тому обволікаючі засоби володіють протизапальною, болезаспокоюючою дією. При запальних і виразкових процесах травного каналу (гастрит, виразкова хво- роба, ентероколіт) обволікаючі лікарські засоби через усунення подразнень слизо- вої оболонки сприяють послабленню больового синдрому, рефлекторної дисфагії, нудоти, блювання, печії, діареї. Сповільнюючи абсорбцію (всмоктування) токсич- них речовин, дані медикаменти виявляють дезінтоксикаційний ефект. Як обволі- каючі лікарські засоби використовують слиз крохмалю, який готують із різної си- ровини (зерен кукурудзи, пшениці, рису, бульб картоплі), слиз насіння льону. Ці засоби рекомендують застосовувати разом або безпосередньо перед прийомом препаратів, що мають подразнюючі властивості. При отруєнні кислотами та лу- гами обволікаючі засоби призначають тривало до 3 тижнів з метою захисту по- верхні слизової оболонки травного каналу з запаленням і виразками. Крохмаль, глину білу, що має адсорбуючі властивості призначають у присипках, крохмаль використовують також для приготування паст. Обволікаючі речовини містяться в багатьох лікарських рослинах: алтеї лікарсь- кому, гравілаті річковому, різних видах зозулинця, вівсі посівному, перстачі пря- мостоячому, солодці голій тощо, і мають у певних лікарських формах додаткові призначення, наприклад, настій корню алтею застосовують як відхаркувальний засіб. 1.1.3. Пом’якшувальні засоби До пом'якшувальних лікарських засобів належать ліпіди, які, покриваючи тон- ким шаром поверхню шкіри чи слизової оболонки, захищають рецептори від 56 подразнень. При цьому вони надають тканинам еластичності. Ці лікарські засоби, які включають вазелін, ланолін, свинячий жир, лляна та маслинова олія тощо, ви- користовують також як основу для виготовлення мазей, паст, лініментів. Деякі пом'якшувальні лікарські засоби (свинячий жир, ланолін) легко проника- ють у глибокі шари шкіри, і їх використовують для полегшення резорбтивної дії лікарських речовин, вазелін в глибокі шари шкіри не проникає, тому виявляє міс- цеву дію. 1.1.4. Вя’жучі засоби До групи в'яжучих засобів належать речовини, які реагують з тканинними біл- ками (раньові ексудати мембран, слиз), утворюючи альбумінати, викликають пе- ретворення золю на гель і часткову коагуляцію білка. Альбумінати, які у вигляді плівки покривають поверхню шкіри чи слизової оболонки, захищають нервові за- кінчення від подразнень, зменшуючи патологічну імпульсацію, в тому числі бо- льового (ноцицептивного) характеру. Крім того, еластична плівка механічно сти- скує судини, звужує їх, зменшується проникність їх стінки і сповільнюється про- цес ексудації. Реалізується протизапальна, дезодоруюча, протимікробна, незначна знеболювальна, а також гемостатична дія. При прийомі препаратів всередину має місце протипроносний ефект. При цьому пригнічується активність ферментів і утворення медіаторів запалення, зменшується запальний процес. В'яжучі лікарські засоби поділяють на дві групи: неорганічного і органічного (рослинного) походження. До в'яжучих лікарських засобів неорганічного поход- ження належать солі деяких металів (вісмуту нітрат основний, препарати вісмуту, дерматол, ксероформ, свинцю ацетат, міді сульфат, цинку сульфат, срібла нітрат та ін. у малих концентраціях). Зовнішньо вісмуту нітрат основний, а також дер- матол (вісмуту галат основний), ксероформ (трибром фенолят вісмуту основний) у вигляді присипок, мазей і паст мають в’яжучу, антисептичну дію. Вісмуту нітрат основний входить до складу вітчизняних препаратів (вікаїр, вікалін), які признача- ють всередину при гастритах з підвищеною кислотністю. В великих концентра- ціях солі важких металів мають припікаючу дію. Розчини солей срібла, міді, цинку застосовують як припікаючі (при обробці слизових оболонок, шкіри для вида- лення надмірних гранульом) або кровоспинюючі засоби при неглибоких порізах (див. Антисептичні засоби). В'яжучі речовини органічного походження отриму- ють з лікарської рослинної сировини. Препарат танін є еталонним в’яжучим засо- бом. В’яжуча дія визначена у екстрактів, відварів, настоїв з кори дуба звичайного, коріння дягелю лікарського, трави споришу звичайного, вовчуга польового, звіробою звичайного, квіток цмину піскового, трави та коріння чистотілу звичай- ного, листя скумпії, брусниці, суцвіть ромашки лікарської, листя та незрілих плодів горіху волоського, плодів ялівцю звичайного, чорниці, листя та насіння каштану звичайного, кореневища, перстачу прямостоячого, змійовика та ін. Хоча хімічний склад лікарських рослин різний, більшість з них містять дубильні речо- вини, які мають в'яжучі властивості. Особливо широко лікарські рослини застосо- вують у народній медицині, проте деякі препарати у сборах, відварах, настоях, настоянках, екстрактах (кора дуба, листя шавлії, суцвіття ромашки лікарської та ін.) входять до арсеналу лікарських засобів офіційної медицини. 57 Кору дуба застосовують у вигляді відвару для полоскання при ангінах, ла- рингітах, гострих і хронічних гінгівітах, стоматитах, різних формах пародонтозу, пародонтитів, виразках слизової оболонки порожнини роту, запальних процесах іншого генезу. Настій з листя шавлії і препарат сальвін, настій і настойку з трави звіробою, ромашки квіти у вигляді настою чи відвару, а також відомі препарати, що отримані з ромашки лікарської - ромазулан, ротокан, азулан призначають при запальних процесах в горлі та порожнині роту. При гастритах, ентеритах призна- чають всередину, при колітах всередину та у вигляді клізм, настої та відвади рос- лин, які містять танін (трави звіробою, листя шавлії, квітів ромашки, кореневища змійовика, кровохлібки, лапчатки, ягід чорниці, черемухи, кори дуба). Танін – галоподібна кислота, з чорнильних горішків (нарости на молодих паго- нах малоазіатського дуба, на деяких інших рослинах родини сумахових). У розчи- нах, в залежності від концентрації препарат призначають для полоскання горла та ротової порожнини при запальних процесах, опіках. Розчином таніну промивають шлунок у випадках отруєння солями алкалоїдів і важких металів (з цими речови- нами танін утворює нерозчинні та малорозчинні сполуки, які майже не абсорбу- ються). З деякими сполуками (морфін, кокаїн, атропін, нікотин) танін утворює нестійкі сполуки, що потребує швидкого видалення з шлунка. В'яжучі лікарські засоби застосовують місцево при запальних процесах різної локалізації (стоматит, гінгівіт, риніт, кон'юнктивіт, цистит, вагініт, дерматит, енте- рит), призначають хворим на виразкову хворобу шлунка (вісмуту субцитрат (де- нол, віс-нол, гастро-норм), вісмуту нітрат основний (вікалін, вікаір). 1.1.5. Лікарські засоби для місцевої анестезії Лікарські засоби для місцевої анестезії (грец. an — заперечення і aesthesis – чу- тливість) (місцевоанестезуючі лікарські засоби, місцеві анестетики) — це лікар- ські засоби, які понижують чутливість закінчень аферентних нервових волокон та/або пригнічують проведення збудження по нервовим волокнам. Спочатку вони впливають на проведення збудження по чутливим нервовим волокнам, а потім по руховим. Місцеві анестетики викликають оборотну втрату спочатку больової, а потім температурного та інших видів чутливості при повному збереженні свідо- мості. В останню чергу усувається тактильна чутливість. В зв'язку з переважним пригнічуючим впливом місцевих анестетиків на больові рецептори і чутливі не- рвові волокна їх призначають для місцевої анестезії. Кокаїн – алкалоїд кущової рослини кока (Erythoxycon Coca) вважають місцевим знеболюючим препаратом І покоління, який є складним ефіром бензойної кислоти та спирту метилекгоніну. Препарат зараз не застосовується у зв’язку з можливістю розвитку ейфорії та лікарської залежності. Кокаїн при місцевому застосуванні викликає анестезію, звужує судини склери, розширює зіниці, може понижувати або підвищувати внутрішньоочний тиск при тривалому призначенні викликати виразки рогівки. Кокаїн впливає як адреноміметик непрямої дії, пригнічує моно- амінооксидазу, порушує зворотнє захоплення дофаміну. При резорбтивному над- ходженні кокаїн має стимулюючий вплив на ЦНС, викликає ейфорію, психомо- торне збудження, зменшується втома, пригнічується центр голоду. Спо- стерігається стимуляція дихального, судинорухового, блювотного центру, 58 можливі судоми. Можлива тахікардія, звуження судин, підвищення артеріального тиску внаслідок прямої збуджуючої дії на судиноруховий центр і адренергічну си- стему. При гострому отруєнні кокаїном препарат з слизових оболонок видаляють розчином натрію хлориду, шлунок промивають розчином натрію перманганату, призначають адсорбуючі засоби і сольові проносні, накладають жгут при введенні в тканини. Для зменшення судом збудження вводять діазепам. Смерть наступає від пригнічення дихання і функції серцево-судинної системи. При хронічному вживанні кокаїну розвивається лікарська залежність з анорексією, виснаженням, тремором, галюцинаціями. До препаратів другого покоління належить новокаїн, третього покоління – лідо- каїн, тримекаїн; четвертого покоління – прилокаїн, мепівакаїн та бупівакаїн, п’ятого покоління – етидокаїн, артикаїн, ропівакаїн. Для основних місцевоанестезуючих лікарських засобів спільним у структурі є: 1) ароматичний залишок з ліпофільними властивостями; 2) аміногрупа, що забез- печує гідрофільність речовини; 3) проміжна ланка, яка з'єднує оптимально збалан- совані ліпофільну і гідрофільну частини молекули. Класифікація місцево-анестезуючих засобів за хімічною будовою: І. Складні ефіри: – бензойної кислоти та аміноспиртів (кокаїн); – пара-амінобензойної кислоти та аміноспиртів (новокаїн, анестезин, ди- каїн). ІІ. Заміщені аміди кислот: лідокаїн, тримекаїн, артикаїн, бупівакаїн, мепівакаїн, ропівакаїн. Фармакокінетика. Місцевоанестезуючі речовини (особливо гідрофільні) прак- тично не проникають крізь слизові оболонки, неушкоджену шкіру; неоднаково проходять крізь слизову оболонку різних органів (новокаїн погано проходить, ди- каїн – добре): швидше крізь оболонку трахеї, ніж гортані, і повільніше — сечового міхура; легко абсорбуються при нанесенні на раньову поверхню зі свіжими грану- ляціями. Абсорбцію (резорбцію) місцевого анестетика можна сповільнити за до- помогою судинозвужувальних засобів типу адреналіну, норадреналіну, мезатону. Препарати складних ефірів мають меншу тривалість дії ніж аміди. Продукт гід- ролізу складних ефірів – пара-аміно-бензойна кислота – конкурент суль- фаніламідів, тому препарати складних ефірів не призначають для анестезії при місцевому застосуванні сульфаніламідів. Аміди більш стійкі, діють триваліше, краще втримують зниження рН при запаленні, не конкурують з сульфаніламідами. Фармакокінетика. Біотрансформація місцевоанестезуючих препаратів, як пра- вило, залежить від їх хімічної будови. Складні ефіри досить швидко метаболізу- ються шляхом гідролізу псевдохолінестеразою y плазмі крові й печінці. В крові більшість препаратів зв’язується з білками плазми (більше 50%). Місцевоанесте- зуючі лікарські засоби з великим ступенем зв’язку з білками (мепівакаїн – 78%, артикаїн – 78% та бупівакаїн – 95%) мають більшу тривалість дії та низьку мем- бранну токсичність. Ліпофільні лікарські засоби легше проникають через мем- брану нервового волокна, більш ефективні, але більш швидке проникнення препа- ратів в кров підвищує їх токсичність. Заміщені аміди повільно руйнуються мікро- сомними ферментами в печінці. 59 При запальних процесах у тканинах активність місцевих анестетиків змен- шується, оскільки в кислому середовищі (у зоні запалення рН 5-6) гідроліз солей пригнічується, і активна частина молекули (основа), від якої залежить специ- фічність ефекту, вивільнюється повільніше. Важливою умовою дифузії лікарських засобів для місцевої анестезії з місця введення чи аплікації до місця дії є розчин- ність їх хлоридів у воді. Екскреція препаратів після надходження в організм відбу- вається переважно з сечею. Фармакодинаміка. Анестетики реалізують свій ефект внаслідок прямого кон- такту з електрозбудливою мембраною нервових клітин, зокрема їх відростків, а також синапсів. В основі анестезуючої дії лежить пригнічення властивості мем- брани генерувати потенціал дії, сповільнення транспорту іонів і проведення ім- пульсу нервовими волокнами, а також гальмування аксонного транспорту білків. Після накопичення в мембрані препарати переходять в іонізовану форму. Місцеві анестетики зв’язуються з рецепторами на внутрішній стороні поверхні клітинної мембрани, блокують натрієві канали, а також знижують проникність мембрани для іонів калію та кальцію і порушують поверхневий натяг мембран. Дані препа- рати утворюють комплекс з АТФ, і пригнічують окисно-відновні процеси за раху- нок уповільнення окисно-відновних процесів (активність нікотинамідних кофер- ментів, цитохромоксидази, цитохрому С, дегідрогеназ) зменшують енергетичне забезпечення сприймання больових імпульсів Місцеві анестетики можуть блоку- вати проведення збудження по чутливим, вегетативним, руховим волокнам. Спо- стерігається гальмування активності кальційзалежних фосфоліпаз і АТФ-ази, зни- ження концентрації продуктів фосфоліпазної активності — жирних кислот і лізо- форм, пониження поверхневого натягу. Змінюється характер білково-ліпідної взаємодії в мембрані, а отже, структура і функція натрієвого каналу. Йони магнію посилюють мембраностабілізуючу дію місцевих анестетиків. По- ряд з впливом на мембрану аксона, анестезуючі лікарські засоби блокують також провідність на рівні синапсу, гальмуючи транспорт медіаторів і Na+. В результаті порушується основна функція електрозбудливої мембрани — властивість гене- рувати імпульси і проводити збудження. Місцеві анестетики блокують в першу чергу дрібні нервові волокна, які мають більшу поверхню мембрани на одиницю об'єму. Спочатку блокується функція ав- тономних нервових волокон, потім волокон больової й температурної чутливості; волокна дотикової (тактильної) чутливості й рухові волокна блокуються остан- німи. Відновлення функції відбувається у зворотному порядку. Місцевоанестезуючі препарати, потрапляючи до системного кровообігу, впли- вають па функції інших систем організму: стимулюють центральну нервову сис- тему, викликають неспокій, в терапевтичних концентраціях можуть мати при- гнічуючий вплив на кору, зі збільшенням концентрації викликають тремор, а в токсичних дозах — судоми, після чого може розвиватися пригнічення центральної нервової системи, депресія, навіть смерть внаслідок пригнічення дихання. Кардіодепресивний ефект місцевих анестетиків зумовлений зниженням збудли- вості і сповільненням провідності у міокарді — зменшується частота і сила скоро- чень серця. Так, новокаїнамід (похідне новокаїну) і лідокаїну гідрохлорид засто- совують у клініці як активні антиаритмічні лікарські засоби. Місцеві анестетики 60 (крім кокаїну) викликають артеріальну гіпотензію, головним чином за рахунок прямої дії на стінку судин, а також шляхом блокади судинозвужувального ефекту норадреналіну, ангіотензину ІІ, простагландинів. Спазмолітичний ефект препа- ратів зумовлений їх впливом на гладенькі м'язи внутрішніх органів. У великих до- зах місцеві анестетики викликають нервово-м'язову блокаду. Лікарські засоби для наркозу, снодійні, транквілізатори, деякі седативні препа- рати, нейролептики і наркотичні анальгетики посилюють дію місцевих анесте- тиків (потенціювання — фармакологічний синергізм), а стимулятори нервової си- стеми, навпаки, зменшують. Антихолінестеразні лікарські засоби підвищують анестезуючу дію новокаїну, сповільнюючи руйнування його псевдохолінестеразою плазми крові. Похідні пapa-амінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн) знижують протимікробну активність сульфаніламідних препаратів, які також є похідними пара-амінобензойної кислоти та конкурують з місцевими анестетиками. Пони- жується також активність місцевоанестезуючих засобів, похідних пара-амінобен- зойної кислоти при введенні в тканини при запаленні і наявності гною, що також містить пара-аміносаліцилову кислоту. В зв'язку з тим, що ці місцеві анестетики є слабкими основами, ступінь їх проникнення залежить від рН середовища (чим нижче значення рН, тим більша частина речовини перебуває в іонізованій формі і не проникає всередину аксону). При запаленні в середовищі з низьким рН ефек- тивність місцевоанастезуючих засобів понижуться. Класифікація місцевих анестетиків в залежності від клінічного застосування: 1) для поверхневої (термінальної) анестезії, коли блокуються нервові закінчення (терміналі) (анестезин, дикаїн, лідокаїн); 2) переважно для провідникової (блок проведення збудження по чутливим во- локнам) та інфільтраційної анестезії, коли пошарово просякаються тканини, (но- вокаїн, тримекаїн, артикаїн, лідокаїн, бупівакаїн, мепівакаїн, ропівакаїн); 3) переважно для епідуральної (місцевий анестетик вводять в простір над твер- дою оболонкою спиного мозку) і спиномозкової анестезії, яку здійснюють шляхом введення місцевоанестезуючого препарату в спинномозковий канал, (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, бупівакаїн); 1.1.5.1. Група складних ефірів пара-амінобензойної кислоти. У зв'язку із значною токсичністю і здатністю викликати залежність (кокаїнізм) кокаїну гідрохлорид у медичній практиці не застосовують. Відкриття анестезіофорної групи в молекулі кокаїну дало змогу синтезувати простіші за будовою місцевоанестезуючі речовини — ефіри пара-амінобензойної кислоти. Перевага цих сполук полягає в тому, що вони не викликають лікарської залежності, толерантності і, за винятком дикаїну, менш токсичні, ніж кокаїн. Анестезин (бензокаїн, етиламінобензоат) — найменш активний серед місцево- анестезуючих засобів, погано розчиняється у воді (слабка основа, не утворює з кислотами стійких розчинних солей). Призначають в для поверхневої анестезії в присипках, мазях, пастах, лініментах, таблетках в комбінації з іншими засобами. Входить до складу антацидного препарату Альмагель-А. Препарат використову- ють місцево в мазях, лініментах, пастах, присипках, аерозолях у разі захворювань 61 шкіри, які супроводжуються свербінням, для знеболювання ран і виразок, у ви- гляді супозиторій при захворюваннях прямої кишки (тріщини, геморой), а також усередину В комплексних порошках або таблетках (беластезин та ін.) при захво- рюваннях шлунка, виразковому коліті, інколи — у випадках блювання вагітних, закачування (морської, або повітряної, хвороби), спазмах, болях в шлунку, підви- щеній чутливості стравоходу. При нанесенні на значну поверхню можлива метге- моглобінемія. Новокаїн (прокаїну гідрохлорид — β-диетиламіноетилового ефіру пара- амінобензойної кислоти гідрохлорид) використовують для провідникової та інфільтраційної анестезії. Фармакокінетика. Препарат погано проникає крізь слизові оболонки. Три- валість анестезії становить 30-60 хв. Великою перевагою новокаїну є низька ток- сичність препарату та його метаболітів — пара-амінобензойної кислоти і діети- ламіноетанолу, що утворюються внаслідок гідролізу молекули естеразами (голов- ним чином псевдохолінестеразою) і виводяться нирками у вигляді кон'югатів з гліцином і глюкуроновою кислотою. Препарат не звужує судини, і тому додають судинозвужуючі препарати (1 краплю 0,1% адреналіну гідрохлориду на 5-10 мл новокаїну). Продукти метаболізму екскретують нирками. Фармакодинаміка. Препарат має місцеву (анестезуючу) та резорбтивно дію. При реабсорбції або безпосередньому введенні у кров новокаїн чинить загальний вплив на організм. Препарат пригнічує ЦНС, має помірну анальгезуючу дію, усу- ває нисхідний гальмуючий вплив ретикулярної формації стовбура мозку, зменшує вивільнення ацетилхоліну, має антихолінестеразний вплив, пригнічує вивільнення норадреналіну (пресинаптичний ефект) та проведення імпульсів через ганглії ве- гетативної системи, зменшує спазм гладких м'язів внутрішніх органів та пригнічує перистальтику і секрецію залоз травного каналу, розширює судини, що спричиняє зниження артеріального тиску, збудливості міокарда (протиаритмічний ефект) і нервових клітин головного мозку. Новокаїн пригнічує вісцеральні рефлекси і со- матичні полісинаптичні спінальні рефлекси. Побічна дія. Новокаїн може викликати ідіосинкразію, алергічні реакції, запамо- рочення, загальну слабкість, пониження артеріального тиску, рухове збудження, судоми, сповільнення дихання, колапс. У післяопераційному періоді можливі вто- ринна гіперемія і кровотеча як наслідок застосування адреноміметичних засобів у комбінації з місцевими анестетиками. У хворих, а також у медичного персоналу, можлива алергія до новокаїну, що проявляється запамороченнями, загальною слабкістю, блювотою, зниженням ар- теріального тиску, тахікардією, в деяких випадках судомами, колапсом, шоком, набряком Квінке, стоматитами, дерматитами. Протипоказання. Ідіосинкразія, алергія до інших місцевоанестезуючих. Мож- ливо проведення відповідної проби. При симптомах отруєння можливо застосу- вання тіопенталу-натрію, діазепаму, кардіотонічних, судинозвужуючих засобів, підключення апарату штучного дихання. Дикаїн (тетракаїн, тетракаїну гідрохлорид-2-діеталаміноетилового ефіру пара- бутиламінбензойної кислоти гідрохлорид) як анестезуючий засіб у 10 разів актив- ніший за кокаїн, але й у 2-5 разів токсичніший за нього. Препарат місцево 62 розширює судини, тому обов'язково застосовують з адреналіном. Висока токсич- ність дикаїну не дає змоги застосовувати його при інших видах місцевої анестезії, крім поверхневої. Дикаїн не викликає звикання, його анестезуючий ефект не змен- шується після повторного застосування. Головне призначення отоларингологія, офтальмологія. Дикаїн швидко всмоктується через слизові оболонки і навіть незначне підви- щення вищих терапевтичних доз веде до токсичних ефектів, смерті. |