Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Классификация противоэпилептических средств по механизму дей- ствия блокрую- щие Na + - каналы блокирую- щие Ca 2+ - каналы (T- типа) активирующие ГАМК-эргическую систему вещества, снижаю- щие актив- ность глта- матэргиче- ской си- стемы дифенин карбамазе- пин вальпроат Na ламотри- джин Этосукси- мид вальпроат Na + триметин Бензодиа- зепины диазепам лоразепам кло- назепам барбиту- раты фенобар- битал вальпроат Na (повы- шает син- тез ГАМК, снижает биотранс- форма- цию) ламотри- джин Классификация по показаниям к применению используе- мые при пар- циальных су- дорогах (фо- кальных) – расстройства поведения, немотивиро- ванные по- ступки (не осознавае- мые боль- ным) используемые при генерализованных судорогах большие судорожные припадки, grandmal – тонико-кло- нические су- дороги при эпи- лептическом статусе – за- тянувшийся большой приступ или часто повто- ряющийся используе- мые при ма- лых присту- пах – кратко- временная потеря созна- ния, подерги- вания групп мышц (petitmal) при миоклонус- эпилепсии карбамазе- пин дифенин вальпроат Na фенобарби- тал гексамидин клоназепам карбамазепин фенобарби- тал дифенин вальпроат Nа ламотриджин гексамидин средства для наркоза (тио- пентал Na) диазепам, ло- разепам, кло- назепам водораство- римые этосуксимид клоназепам вальпроат Na ламотриджин триметин вальпроат Na клоназепам диазепам нитразепам 111 габапентин хлоракон формы дифе- нин и фе- нобарбитал (внутри- венно) Основными средствами, лекарственными препаратами выбора для преду- преждения больших судорожных припадков эпилепсии являются: фенобарби- тал, дифенин, карбамазепин, натрия вальпроат. Фенобарбитал для лечения эпилепсии используют в субгипнотической дозе (от 60 до 180 мг). Механизм действия связан с активацией ГАМК-ергиче- ских влияний на уровне таламуса и восходящей активирующей ретикулярной формации, а также угнетением передачи импульсов в полинейрональных си- напсах. Уменьшает проницаемость мембран нервных волокон для ионов натрия и, тем самым, ингибирует распространение разрядов из эпилептиче- ского очага. После приема внутрь быстро всасывается. Незначительно связы- вается с белками плазмы. Хорошо проникает через гистогематические барь- еры, значимые концентрации создаются в грудном молоке. Эффект развива- ется через 20-60 мин. Метаболизм осуществляется в печени при участии окси- дазной системы цитохрома P450. T_1/2 составляет 3-4 дня. Выводится поч- ками в виде метаболитов и в неизмененном виде. Назначение фенобарбитала сопровождается возникновением нежелатель- ных эффектов. В первые дни терапии отмечают сонливость, вялость, нередко возникает раздражительность и гиперактивность. В результате индукции активности обезвреживающих энзимов печени (ци- тохрома Р-450, глюкуронидазной системы) ускоряется образование неактив- ных метаболитов ряда эндогенных веществ, прежде всего, витаминов Д, К, Вс. Последнее приводит к возникновению остеопатии, мегалобластической ане- мии, гипопротеинемии, геморрагий. Для профилактики этих осложнений больные, длительно получающие фенобарбитал, должны дополнительном принимать препараты витаминов Д, К, Вс, а также соли кальция. Более избирательным и наиболее эффективным при больших судорожных припадках является производное гидантоина дифенин. Дифенин также эффективен при психомоторных эквивалентах. Активность дифенина примерно одинакова с фенобарбиталом. Дифенин устраняет повышенную проницаемость ионов натрия (Na) через клеточную мембрану нейронов эпилептогенного очага. Этим дифенин препят- ствует возникновению в них патологических разрядов, инициирующих припа- док. Дифенин хорошо всасывается из ЖКТ, но максимальная его концентрация достигается в плазме крови медленно - от 4-6 до 24 часов после приема. Свя- зывается в крови с альбуминами на 90%. В печени биотрансформируется, вы- водится почками. Является индуктором микросомальных ферментов печени. Ускоряет образование неактивных метаболитов Д, К, Вс. В этой связи также 112 назначают больному витамины. Дифенин может кумулировать, но в меньшей степени, чем фенобарбитал. Дифенин не оказывает общего угнетающего действия на ЦНС, не вызывает сонливости, отсутствует практически седативный эффект. Помимо противоэпилептического действия, дифенин вызывает четкий ан- тиаритмический и анальгетический (при невралгии тройничного нерва). Нежелательные эффекты: нарушения функции ЖКТ (тошнота, рвота), ис- чезающие через 2 недели; головокружения, возбуждение, повышение темпе- ратуры тела. Гиперплазия десен - результат местного действия препарата на митотиче- скую активность слизистой оболочки. Это осложнение требует постоянной са- нации полости рта. Вспомогательным средством при лечении больших припадков является гексамидин. Гексамидин менее активен, но и менее токсичен, чем фенобар- битал. Вызывает сонливость, головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, атаксию, кожные высыпания и другие побочные эффекты. При эпилептическом статусе наиболее эффективеным является внутривен- ное введение диазепама, лоразепама и клоназепама. Механизм их действия связан с активацией ГАМК-эргической системы. При фокальной эпилепсии применяют карбамазепин, дифенин, габапентин, гексамидин, фенобарбитал. Карбамазепин (финлепсин) по структуре близок к трициклическому анти- депрессанту имизину. Противоэпилептический эффект у данного препарата сочетается с благоприятным психотропным эффектом (улучшается настрое- ние, повышается общительность, больные становятся деятельными, облегча- ется социальная и профессиональная реабилитация таких больных). Его про- тивосудорожную активность связывают с блоком натриевых каналов. Используют: при больших судорожных припадках; при смешанных формах эпилепсии; иногда при малых приступах эпилепсии. Кроме того, применяют как эффективное средство лечения невралгии тройничного нерва (снимает боли). Индуктор ферментов печени, ускоряет как свою биотрансформацию, так и других ксенобиотиков. Побочные эффекты: психические нарушения, бессонница, сонливость, атаксия, потеря аппетита, угнетение гемопоэза. Габапентин создавался как структурный аналог ГАМК, по строению схо- ден c нейротрансмиттером гамма-аминобутировой кислотой (GABA). Точный механизм подавляющего действия габапентина на возбудимость нейронов до настоящего времени не установлен. Вместе с тем показано, что габапентин взаимодействует с альфа-2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых каль- циевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к сниже- нию входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьша- ется высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редук- цией болевого синдрома. Одновременно препарат модулирует активность 113 NMDA-рецепторов и снижает активность Nа+-каналов. Препарат обладает хо- рошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на пер- вой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются го- ловокружение и сонливость. Механизм действия антиконвульсантов Механизм действия Препараты Блокаторы Na+-каналов Дифенин, карбамазепин, ламотриджин, вальпроаты Блокаторы Са2+-каналов Габапентин Агонисты рецепторов ГАМК Барбитураты, бензодиазепины Изменение метаболизма ГАМК Габапентин, вальпроаты Снижение выброса глута- мата Ламотриджин, габапентин Изменение метаболизма глутамата Габапентин Для предупреждения малых приступов (Petit mal), абсансов эпилепсии ис- пользуют главным образом триметин, этосуксимид, натрия вальпроат, кло- назепам, ламотриджин и триметин Триметин является производным оксазолидина. Механизм действия иной, чем у фенобарбитала (угнетение полисинаптических рефлексов спинного мозга, снижение лабильности нейронов). Считают, что триметин блокирует кальциевые каналы Т-типа, снижая интенсивность вхождения ионов кальция внутрь нейронов. Из ЖКТ всасывается хорошо. Подвергается биотрансформа- ции в печени, метаболиты выделяются почками. Побочные эффекты: седативное действие, гемеролопия, аллергия. Этосуксимид – производное группы сукцинимидов. Наиболее активен при малых припадках. Он менее токсичен, чем триметин. Препарат активен при невралгии тройничного нерва, но менее эффективен, чем карбамазепин. Это- суксемид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови наблюдается через 4 часа. С белками не связывается, подвергается биотранс- формации, превращаясь в глюкурониды, однако 10-20% выделяются с мочой в неизмененном виде. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), иногда сонливость, головная боль, эйфория. При этом пере- численные симптомы при продолжении приема препарата самостоятельно ис- чезают. Наиболее опасны изменения крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия. Поэтому у больных необходимо проводить постоянный 114 мониторинг состояния системы крови (анализ крови) и мочи (возможно появ- ление альбуминурии). Клоназепам – производное бензодиазепина. Как и другие препараты этой группы (сибазон, нитразепам), повышает активность ГАМК (тормозной меди- атор ЦНС), что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализа- ции процесса. Обладает широким спектром противоэпилептического действия, его наибо- лее часто используют при довольно устойчивой к медикаментозному лечению миоклонус-эпилепсии (то есть при миоклонических судорогах). В педиатрии применяют наиболее часто при малых припадках типа абсанса. Вызывает минимальные побочные эффекты: сонливость, редко атаксии, нарушения аппетита. Вальпроевая кислота или натрия вальпроат - производное пропилвале- риановой кислоты. Препарат эффективен при всех формах эпилепсии, однако только при малых припадках типа абсансов может применяться самостоя- тельно. Его противосудорожный эффект связан с накоплением в мозге ГАМК. В этой связи натрия вальпроат не только предупреждает эпилептические при- падки, но и улучшает психический статус больного, его настроение. Кроме того, он блокирует натриевые каналы и в небольшой степени кальциевые ка- налы Т-типа. Препарат часто входит в состав комбинированной терапии, а потому может усиливать побочные эффекты других противоэпилептических средств. Препа- рат хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация его в крови со- здается через 2 часа. При приеме внутрь возможные побочные эффекты: тош- нота, рвота, тяжесть в животе, угнетение, чувство усталости, снижение свер- тываемости крови. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени, так как есть опасность кумуляции, интоксикации с летальным исходом, почек, геморраги- ческом диатезе. Ламотриджин принадлежит к группе препаратов нового поколения. Ос- новной механизм действия ламотриджина связан с блокированием натриевых каналов. Кроме того, описано воздействие на кальциевые каналы, ГАМК-ер- гический и серотонинергический компоненты. Вероятно, комплексный меха- низм действия обусловливает широкий спектр активности ламотриджина при эпилепсии и положительное влияние на настроение, что используется в лече- нии биполярных расстройств. Широкий спектр действия подразумевает воз- можность использования при всех формах эпилепсии. Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется в печени путем глюкоронизации с помощью фер- мента глюкуронилтрансферазы без участия системы цитохрома Р450. Основ- ным преимуществом препарата является хорошая переносимость. Из побоч- ных эффектов возможны головная боль, головокружение, сонливость, тош- нота, дисфункция печени, кожная сыпь. Препараты 115 Дифенин (Dipheninum) Таблетки по 0,117 Гексамидин (Hexamidinum) Таблетки по 0,125 и 0,25 Карбамазепин (Carbamazepinum) Таблетки по 0,2 Габапентин (Gabapentin) Капсулы по 0,1 Триметин (Trimethinum) Порошок (внутрь по 0,2 - 0,3г) Этосуксимид (Ethosuxsimidum) Капсулы по 0,25, флаконы по 50мл раствора для приема внутрь (содержат по 2,5г препарата) Клоназепам (Clonazepamum) Таблетки по 0,001 Вальпроевая кислота (натрия вальпроат) (Natrii valproas) Таблетки по 0,15; 0,2; 0,3 и 0,5; капсулы по 0,15 и 0,3 Ламотриджин (Lamotrigine) Таблетки по 0,025; 0,05; 0,1 1.3.1.5. Протипаркінсонічні засоби Эту группу средств используют для лечения больных с идиопатической бо- лезнью Паркинсона (дрожательный паралич), а также больных с синдромом паркинсонизма различного происхождения. Данный синдром может возник- нуть при самых разнообразных поражениях нервной системы: инфекционных, сосудистых, токсических, травматических, а также онкологических и дегене- ративных, может быть следствием применения нейролептиков. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Кли- нически она проявляется постоянным тремором (дрожанием) рук, головы, ри- гидностью (тугоподвижностью) мышц с общей скованностью (поза проси- теля), брадифренией (замедленное течение психических процессов). В основе патогенеза паркинсонизма лежит нарушение баланса медиаторов в некоторых структурах ЦНС (базальных ядрах, бледном шаре, черной субстанции): сни- жение количества дофамина и относительное увеличение содержания ацетил- холина. Черная субстанция при паркинсонизме постепенно обесцвечивается, так как в ней гибнут нейроны, содержащие пигмент нейромеланин. Данный пигмент образуется из катехоламинов ДОФА и дофамина. Кроме того, в пато- генезе отдельных проявлений паркинсонизма могут участвовать серотонинер- гические, норадренергические, ГАМК-ергические и пептидергические си- стемы. Дофамин образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенил- аланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, под влия- нием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Высвобождение дофамина про- исходит под влиянием нервного импульса, который вызывает выброс квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Меди- атор взаимодействует с дофаминергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает ее деполяризацию. Удаление дофамина из синаптиче- ской щели осуществляется двумя способами: 1) около 80% выделившегося ме- диатора может быть возвращено в пресинаптическое пространство; 2) 116 оставшаяся часть дофамина инактивируется в основном с помощью фермента моноаминооксидазы (МАО). Терапия болезни Паркинсона направлена на восстановление динамиче- ского равновесия между медиаторными системами. Исходя из принципов дей- ствия можно выделить следующие группы противопаркинсонических средств: 1) активирующие дофаминергические влияния (леводопа, бромокриптин, селегилин, наком, мадопар); 2) угнетающие холинергические влияния (циклодол) 3) угнетающие глутаматергические влияния (мидантан) Можно выделить несколько принципиальных возможностей повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме: 1) повышение синтеза дофамина в головном мозге; 2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину; 3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из синаптиче- ской щели пресинаптическими структурами; 5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на синапс способствует оптималь- ному достижению одной цели - повышению его функциональной активности. Средства, активирующие дофаминергические влияния. Наиболее эффективным средством при лечении больных паркинсонизмом является леводопа. Леводопа - представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, являющегося предшественником дофамина. Сам дофа- мин использоваться не может, так как не проникает через ГЭБ. Фармакокинетика. Хорошо адсорбируется из пищеварительного тракта, преимущественно из тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 часа после приема. Леводопа распределяется между органами и тканями, подвергается сложным метаболическим преобра- зованиям, главным из которых является декарбоксилирование ее с образова- нием дофамина, норадреналина и адреналина, которые выводятся почками. Период полувыведения из плазмы – приблизительно 3 часа. Терапевтическое действие наступает через неделю после начала лечения, а максимальный эф- фект наблюдается через 25-30 дней. Фармакодинамика. В организме препарат превращается в дофамин. Накап- ливается в базальных ганглиях, дофамин устраняет проявления паркинсо- низма: увеличивает объем движений, улучшает течение психических процес- сов, восстанавливает способность к концентрации внимания. Особенно выра- жен эффект левадопа в отношении акинезии. В меньшей степени поддается коррекции тремор и другие гиперкинетические явления паркинсонизма. Дозу постепенно увеличивают. Назначают после еды. Лечение длительное имеет характер заместительной терапии. Показания. Болезнь Паркинсона и симптоматический паркинсонизм (за ис- ключением лекарственного). 117 Противопоказания. Тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой си- стемы, почечная и печеночная недостаточность, закрытоугольная глаукома, феохромоцитома (вследствие повышения риска гипертензивного криза), пе- риод беременности и лактации, детям и подросткам до 18 лет. Препарат может стимулировать развитие злокачественной меланомы, поэтому его не следует назначать больным с подозрением на недиагносцированные кожные заболева- ния или с меланомой в анамнезе. Побочные действия: Нежелательные эффекты наблюдаются довольно ча- сто, связаны они с центральной нейрофармакологической активностью дофа- мина и могут быть уменьшены путем снижения дозы левадопа. Наиболее ча- сто возникают дискинезии, усиление тремора. Распространенным побочным эффектом является тошнота, как проявление повышенной центральной дофа- минергической активности, потеря аппетита, рвота. Со стороны ЦНС – психи- ческие расстройства, депрессия, когнитивная дисфункция, сонливость. Могут возникать аритмии, ортостатическая гипотензия. Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (может возникнуть резкая гипертен- зия), а так же с пиридоксином (витамин В 6 ), который снижает активность ле- водопы. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Их можно уменьшить комбинируя леводопу с ин- гибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, например, с карбидопой или с бенсеразидом. Карбидопа и бенсеразид через гематоэнцефалический ба- рьер не проникают и поэтому ингибируют экстрацеребральное декарбоксили- рование левадопы. Как следствие – большее количество леводопы проникает в головной мозг и превращается в дофамин. При этом быстрее наблюдается улучшение клинического состояния и одновременно уменьшаются желудо- чно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, связанные с повышением уровня экстрацеребрального дофамина. Выпускаются комбинированные препараты: |