Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Лікарський засіб (син. медикамент, препарат) – це фармакологічний засіб при- родного, синтетичного або напівсинтетичного походження, що має властивість попереджати виникнення патологічного процесу або викликати лікувальний ефект при захворюваннях та офіційно дозволений до застосування для лікування хворих уповноваженим на то органом держави (В Україні – Державний фармако- логічний цент МОЗ України). Лікарський препарат – це лікарський засіб у вигляді певної лікарської форми (таблетка, драже, ампула, паста тощо). Лікарська форма – це наданий лікарському засобу зручний для застосування стан, з якого досягається лікувальний ефект. Лікарська речовина (син. сполука) – це окрема хімічна сполука або біологічно активна речовина природного, синтетичного або напівсинтетичного походження, що має лікувальні властивості, але офіційно не дозволена до за- стосування для лікування хворих уповноваженим на то органом держави. 17 ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ 1. ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА ОРГАНІЗМУ Зміна функції клітин, органів або систем організму, що виникає під впливом лікарського засобу, називається фармакологічним ефектом. Фармакологічний ефект є наслідком взаємодії лікарського засобу з різними еле- ментами клітин (компонентами біомембрани, цитоплазми та ін.). Така взаємодія називається первинною фармакологічною реакцією. Її характер визначається низ- кою чинників з боку самої лікарської речовини: джерелом отримання, фізичними, фізико-хімічними та квантово-хімічними властивостями, хімічною структурою, дозою (концентрацією), способом застосування (лікарською формою), а також фармакокінетичними і фармакодинамічними параметрами. Разом з тим, первинна фармакологічна реакція на будь-яку речовину може бути змінена в той чи інший бік внаслідок особливостей організму і середовища, в якому відбувається дія даного лікарського засобу. Таким чином, визначити харак- тер фармакологічного ефекту лікарського засобу можна тільки після комплексної оцінки взаємодії даного медикаменту з організмом та вплив на цей процес фак- торів зовнішнього середовища (клімат, сонячна активність, продукти харчування та ін.). 1.1. Фактори, що зумовлені лікарським засобом Джерело отримання. Лікарські засоби добувають з природної сировини: лікарські рослини, продукти надр землі, органи тварин (настойка валеріани, ва- зелін, гідрокортизон), шляхом хімічного синтезу (лідокаїн), напівхімічного син- тезу (ампіцилін), з мікроорганізмів (граміцидин) та грибів (бензилпеніцилін). В останні роки ліки отримують також за допомогою генно-інженерних технологій (інсулін). Фізичні, фізико-хімічні та квантово-хімічні властивості. Фізичні власти- вості (агрегатний стан, ступінь подрібнення або леткості, молекулярна маса, роз- чинність у воді та ліпідах, ступінь дисоціації) визначають характер, силу і швид- кість дії лікарського засобу. Наприклад, срібла нітрат має виражену про- тимікробну дію, тому що ця сполука легко дисоціює в організмі з утворенням іонів срібла та азотної кислоти. Цинку оксид слабо дисоціює, тому протимікробні вла- стивості його менш виражені. Саме від фізичних властивостей речовини залежать не тільки специфічність фармакологічного ефекту, а й лікарська форма і шлях вве- дення її в організм. Важливе значення має властивість речовини розчинятися в різних середови- щах. Ця властивість зумовлена, з одного боку, поляризацією молекули речовини, з другого – природою розчинника. Відомо, що неполярні сполуки добре розчиня- ються в неполярних або малополярних розчинниках (хлороформ, ефір, етанол, ліпіди) і погано розчиняються у воді. Навпаки, полярні сполуки добре розчинні у воді. Якщо неполярна сполука здатна перетворюватися в організмі на полярну, наприклад шляхом утворення в молекулі ОН- або СО- ОН- груп, вона набуває добру розчинність у воді. Розчинність речовини поліпшується також при іонізації 18 її в кислому середовищі шлунка (алкалоїди), в лужному середовищі кишок (бар- бітурати) або в умовах фізіологічного значення рН крові (алкалоїди). Фармакологічна активність полярних і неполярних сполук різна. Неполярні ре- човини добре розчиняються в ліпідах і тому легко проходять крізь фізіологічні бар'єри: шкіру, слизову оболонку, гематоенцефалічний бар'єр, багату на ліпіди ци- топлазматичну мембрану та ін. (наприклад, фенол, формальдегід). Полярні сполуки недостатньо іонізовані, погано проникають крізь фізіологічні бар'єри. Вони можуть зовсім не проникати в кров через шкіру або слизову обо- лонку, а введені безпосередньо в кров – погано або взагалі не надходити в деякі тканини, наприклад у мозкову. Такі речовини часто виявляють меншу активність і токсичність при резорбтивній дії, ніж неполярні сполуки. Таку залежність можна показати на прикладі деяких серцевих глікозидів. У травному каналі добре всмоктуються мало полярні та ліпофільні (відповідно, по- гано розчинні у воді) дигітоксин (90-95%) і дигоксин (50-80%); навпаки, погано всмоктується (2-5%) високополярний (водорозчинний) строфантин. Тому енте- рально доцільно вводити дигітоксин і дигоксин, а парентерально – строфантин. З розчинністю у воді і ліпідах пов'язані, ймовірно, і особливості метаболізму та ви- ведення глікозидів. Малополярні ліпофільні речовини (дигітоксин) переважно під- даються метаболізму (кон'югації) в печінці і виводяться з жовчю у вигляді мета- болітів, а полярні речовини (строфантин) виділяються нирками практично в незміненому вигляді. Леткі речовини, що потрапляють в легені під час дихання, виявляють дуже ко- ротку дію і, як правило, тим самим шляхом швидко виділяються з організму, майже не зазнавши змін (закис азоту). Знання особливостей розчинності та інших фізико-хімічних властивостей лікарських речовин має, таким чином, велике практичне значення для правиль- ного вибору лікарської форми, шляху введення і дози препарату, а також дозволяє уникати деяких побічних ефектів, наприклад кумуляції тих чи інших засобів у випадках захворювання печінки і нирок. Хімічна структура. Дія лікарських речовин на організм значною мірою зале- жить від їхньої хімічної будови – наявності функціонально активних груп, форми і розміру молекул. Речовини, близькі за хімічною будовою, мають, як правило, подібні фармако- логічні властивості. Наприклад, різні похідні бензодіазипіну (діазепам, феназепам) викликають пригнічення центральної нервової системи, застосовуються як снодійні засоби. Проте однакова дія може бути властива речовинам різної хімічної будови (наприклад, морфін і промедол). Інколи подібні з структурою речовини ма- ють різні фармакологічні властивості. Наприклад, похідні стеролу: кортикосте- роїди, холестерин, препарати чоловічих гормонів. Квантово-хімічні властивості лікарських засобів (величина зарядів на атомах, послідовність атомів у молекулі, наявності і положення в ній функціонально ак- тивних радикалів та інші). Заміна навіть одного атома в молекулі фармакологічно активної речовини може супроводжуватися суттєвими змінами активності. Так, заміна однієї етильної групи в молекулі новокаїнаміду на бензольне кільце значно 19 збільшує, а заміна обох метильних груп на ізопропільний радикал – знижує про- тиаритмічну активність препарату. Фармакологічна активність речовин залежить не тільки від характеру і послідовності атомів, а й від їх просторового розташування в молекулі, тобто від просторової ізомерії (стереоізомерії) молекул – оптичної, геометричної і конфор- маційної. Для взаємодії фармакологічної лікарських засобів з рецепторами клітинних мембран дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп моле- кул хімічної сполуки функціональним групам макромолекул рецептора, тобто на- явність компліментарності. Чим більша компліментарність, тим більшу спорід- неність має лікарський засіб з відповідними рецепторами і тим більшою може бути її фармакологічна активність. Цей факт підтверджується різною активністю стереоізомерів однієї і тієї самої речовини. Так, за впливом на артеріальний тиск лівообертальний ізомер адреналіну значно активніший ніж правообертальний. Доза. Кількість лікарського, що виражена в одиницях маси (міліграм, грам), об'єму (мілілітр) або біологічної активності (одиниці дії), називається дозою, а сту- пень розведення її в біологічних середовищах організму або в розчинниках – кон- центрацією (%, співвідношення об’ємів 1:100 або 1:1000 чи маси (10,0 – 500 мл). Кількість введеного в організм лікарського засобу є одним з важливих чинників, що визначають швидкість, характер, силу і тривалість дії медикаменту. Від дози залежить концентрація речовини в крові і в міжклітинному просторі, де препарат може вступити в первинну фармакологічну реакцію. Ймовірність взаємодії моле- кул лікарської речовини з рецепторами тим більша, чим вища концентрація її нав- коло рецепторів. Фармакологічний ефект не завжди прямо залежить від концен- трації або дози. Така залежність властива тільки деяким речовинам. В інших випадках спостерігається гіпер- або параболічна, а найчастіше – сигмоїдна (S – подібна) залежність між дозою і фармакологічним ефектом (мал. 1). У медичній практиці розрізняють такі види доз: разову, добову, курсову. У свою чергу разова доза може бути мінімальною (пороговою), середньою й вищою. Крім того, в клінічній і, особливо, в експериментальній практиці велике значення мають токсичні дози: мінімальна токсична, середня смертельна DL50, (що викли- кає за певний фіксований час загибель 50% експериментальних тварин), абсо- лютно смертельна (що викликає за певний час загибель 99% експериментальних тварин). Дозу виражають у грамах або частках грама. Для точнішого дозування кількість речовини розраховують на 1кг маси тіла (наприклад, 1мг/кг, 1 мкг/кг). В окремих випадках надають перевагу дозуванню речовини, виходячи з площі поверхні тіла (на 1м 2 ) або з розрахунку на рік життя (у дитячій практиці). Для препарату, що вводять інгаляційно (наприклад, газоподібні або леткі засоби, для наркозу), ос- новне значення має концентрація речовини у вдихуваній суміші (позначається у відсотках об'ємної частки). Деякі лікарські засоби (антибіотики, гормони тощо) прийнято дозувати в одиницях дії. Разова доза (dosis pro dosi) – це кількість лікарськоого засобу на один прийом. З разових доз складається добова доза (dosis pro die). Інколи вказують дозу на курс 20 лікування – курсова доза (dosis pro cursu). Це дуже важливо при застосуванні про- тимікробних, зокрема, хіміотерапевтичних засобів (антибіотики). Найменшу кількість лікарського засобу, що викликає певний (початковий) лікувальний ефект, позначають як мінімальну (порогову). Порогова доза (dosis therapeutica minima) – це кількість лікарського засобу, яка викликає специфічний, характерний для даного препарату ефект. Найчастіше в практичній медицині використовують середню терапевтичну дозу (dosis therapeutica media), в якій медикамент виявляє оптимальну фармакоте- рапевтичну дію. Якщо ефект недостатньо виражений, дозу підвищують до вищої терапевтичної (dosis therapeutica maxima), яка є разовою гранично допустимою (dosis therapeutica pro dosi maxima). Крім того, виділяють вищу добову дозу (dosis pro die maxima). Для отруйних (Venena, група А) і сильнодіючих (Heroica, група В) засобів вищі разові й добові дози наведені у Фармакопеї. Ці дози не повинні бути перевищені (крім особливих випадків). У клініці вищі дози використовують рідко, оскільки при цьому часто виникають токсичні ефекти. Доза, яка починає викли- кати токсичні явища називається мінімальною токсичною (dosis toxica minima). Кількість медикаменту, що викликає загибель біологічного об'єкта, називається смертельною, або летальною дозою (dosis letalis). Діапазон між мінімальною терапевтичною та мінімальною токсичною дозами називається широтою терапевтичної дії лікарської речовини. Чим вона більша, тим більшу терапевтичну цінність має лікарський засіб, оскільки полегшується підбір оптимальної дози для конкретного хворого і зменшується ризик розвитку токсичних явищ. У таких випадках, коли є потреба швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, перша доза (ударна) має перевищувати наступні (підтримувальні). Лікарська форма. Серед чинників, що впливають на дію лікарського засобу, певне значення має лікарська форма, яка створюється за допомогою різних до- поміжних, коригуючих і формоутворювальних речовин. Слід враховувати, що ці речовини можуть впливати на характер взаємодії лікарського засобу і організму: вступати в реакцію з лікарськими інгредієнтами і змінювати їх активність, пору- шувати процеси всмоктування та розподілу діючих речовин в організмі та їх елімінацію. Наприклад, для виготовлення очних мазей як основу найчастіше ви- користовують суміш вазеліну з ланоліном у співвідношенні 9:1. Вазелін забезпе- чує дію лікарських речовин на поверхні тканин, ланолін сприяє їх всмоктуванню. Якщо використовувати тільки вазелін, лікарські речовини будуть діяти поверх- нево, не проникаючи у внутрішні середовища ока. Чистий ланолін, поглинаючи вологу, може викликати підсушування слизової оболонки ока. Інколи лікарські речовини вміщують у капсули, з яких вони повільно вивільня- ються, що забезпечує поступову і тривалу терапевтичну дію, а також захищає лікарську речовину від руйнівної дії хлористоводневої кислоти і ферментів шлунку. Особливі лікарські форми використовують щоб запобігти небажаним ефектам з боку лікарської речовини. Наприклад, препарати заліза приймають в капсулах або драже з покриттям, щоб уникнути взаємодії заліза з сірководнем в порожнині 21 рота і тим самим запобігти утворенню сульфіду заліза і осіданню його на емалі зубів (забарвленням емалі в чорний колір). Таким чином лікарську форму слід розглядати як складний комплекс взаємозв'язаних компонентів, що сукупно впливають на ефективність лікарського засобу. 1.2. Чинники, що зумовлені організмом Характер дії лікарських засобів залежить від індивідуальних особливостей ор- ганізму. Інтегральна відповідь організму на лікарський засіб визначається низкою чинників: видовими відмінностями, спадковістю, рівнем розвитку, функціональ- ним станом та ін. Серед фізіологічних факторів традиційно виділяють стать, вік і масу тіла. Певне значення, крім функціональних особливостей, надається різним патологічним станам організму. Видові особливості. Чутливість живих організмів до лікарських засобів має ви- дові особливості, що визначається відмінностями біохімічного (ферментного) стану, рівнем розвитку нервової системи та ін. Це може бути проілюстровано та- кими прикладами: середня летальна доза хінідину для мишей у 2 рази вища, ніж для кроликів; миші, щурі, кролики менш чутливі до серцевих глікозидів, ніж жаби, коти, собаки. Маса тіла. У більшості випадків доза лікарської речовини (в межах терапев- тичної дії) прямо залежить від маси тіла хворого; її визначають в міліграмах на 1кг маси тіла. Стать. Відмінності реакції на лікарські речовини у представників різної статі невеликі. Однак при певних станах, чутливість до деяких лікарських речовин, жіночого організму, може змінюватися. Відомо, що в період вагітності деякі лікарські речовини викликають спотворені реакції (наприклад, відхаркувальні за- соби – блювання), під час менструації підвищується чутливість до капіляроактив- них речовин (миш'як, ртуть). Жіночий організм більш ніж чоловічий чутливий до нікотину, снодійних засобів, але стійкіший до морфіну, кокаїну, солей свинцю, ал- коголю та ін. Враховуючи меншу масу тіла жінок і підвищену чутливість їх до деяких лікарських речовин, фармакотерапію їм треба проводити з більшою обе- режністю. Особливо слід мати на увазі, що деякі лікарські засоби можуть виявляти негативний вплив на розвиток плода (ембріотоксична дія) і бути причиною врод- жених вад органів (тератогенна дія). Небажана дія лікарських засобів на плід може проявлятися такими негатив- ними ефектами: 1. До імплантаційною загибеллю зародка – ефект, який розви- вається в 2-3 тижні вагітності. Ембріотоксичність виникає внаслідок над- ходження ліків в матковий секрет, яким живиться ембріон до імпланта- ції. Ембріотоксичні властивості можуть виявляти протипухлинні засоби: (антагоністи фолієвої кислоти – метотрексат), алкілюючі сполуки (сар- колізин, хлорбутин, циклофосфан, тіофосфамід та ін.), сечогінні засоби (діакарб, дихлотіазид, фуросемід). 22 2. Аномаліями розвитку плоду – тератогенна дія, що розвивається з 3 до 10 тижнів вагітності, коли відбувається формування органів і тка- нин і призводить до порушень диференціювання і розвитку тканин ембріона. За ступенем небезпеки для ембріона лікарські засоби умовно поділяють на групи. Перша група – найбільш небезпечні ліки з високим ступенем ризику, терато- генного ефекту. До таких препаратів належать цитостатики (метотрексат, цик- лофосфамід, вінкристин), імунодепресанти (азатіоприн, імуран), протипухлинні антибіотики (актиноміцин, рубоміцин), триметаприм (складова частина бісеп- толу), андрогени, талідомід. Друга група – препарати, що мають менше виражений тератогенний ефект для ембріонів. Численними клінічними спостереженнями встановлено, що про- тиепілептичні (дифенін, фенобарбітал, вальпроат натрію, карбамазепін), діакарб, протидіабетичні засоби – похідні сульфонілсечовини (глібенкламід, гліпізид), не- прямі антикоагулянти, солі літію, спирт етиловий, мерказоліл, йодиди мають підвищений ризик викликати аномалії розвитку плоду. До третьої групи слід віднести препарати, які порівняно мало небезпечні для плоду, і відсутні відомості про відсоток тератогенної дії, що вони викликають. Але ці препарати широко застосовуються в медичній практиці і можуть бути застосо- ваними вагітними жінками. До цих засобів належить велика кількість препаратів різних фармакологічних груп: нейролептики (аміназин, галоперидол), транквіліза- тори (хлордіазепоксид, діазепам), наркотичні анальгетики (морфін, промедол), не- наркотичні анальгетики (індометацин, парацетамол), вітаміни (ретинол, токофе- рол, ергокальциферол, нікотинова кислота, ціанокобаламін), непрямі антикоагу- лянти (неодикумарин, фенілін), сульфаніламіди (сульфадиметоксин, бактрим), нітрофурани (фурадонін, фуразолідон), антибіотики (стрептоміцин, неоміцин, ле- воміцетин, тетрацикліни, гентаміцин, рифампіцин), трихопол, пероральні проти- зачаткові засоби, теофілін та ін. Ці засоби не слід застосовувати під час вагітності. Якщо вагітність наступила, то слід вирішувати питання доцільності її в кожному конкретному випадку. 3. Функціонально – структурні порушення формування органів плоду, які розвиваються під впливом медикаментів в ІІІ триместрі вагіт- ності – фетотоксичний ефект. Ці порушення обумовлені особливостями фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських засобів, що здатні про- ходити крізь плаценту. Антигіпертензивні засоби призначають при гіпертонічній формі нефропатії, при гіпертонічній хворобі. Клінічними спостереженнями встановлено, що терато- генну дію можуть спричиняти апресин, бета-адреноблокатори (анаприлін, надо- лол, талінолол, піндолол), клофелін, резерпін, ніфедипін, каптоприл, гангліобло- катори (бензогексоній, пентамін), натрію нітропрусид. Під час вагітності зменшена антитоксична функція печінки. Ліки довше затри- муються в організмі, повільніше виводяться, тобто можливе їх накопичення. До деяких ліків, особливо тих, що впливають на міометрій, спостерігається підви- щена чутливість (хінін, окситоцин). |