Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
7.1.5.2. Коагулянти системної дії До цієї групи належать препарати вітаміну К, похідні 2-метил-1,4-нафтехінону. Вітамін К. є природним антигеморагічним чинником, який дає прокоагулянтний ефект лише в умовах in vivo. Дефіцит вітаміну К у організмі супроводжується зни- женням вмісту протромбіну в крові (гіпопротромбінемія), що може спричинювати небезпечні кровотечі, особливо при травмах. Фармакокінетика. Усмоктується вітамін К у кишках, абсорбується на білках плазми та елементах крові, проходить через плацентарний бар’єр, частина його затримується в печінці. Водорозчинні форми вітаміну К (вікасол) триваліший час затримуються в крові. Біотрансформація здійснюється шляхом кон’югації з сірча- ною та глюкуроновою кислотами. Можливе також ферментативне алкілювання. Продукти метаболізму виділяються з сечею і жовчю. Вітамін К1 (фітоменадіон) та його водорозчинний аналог вікасол (К3) в органі- змі людини бере участь не тільки в біосинтезі протромбіну (II чинник), але й про- дукції інших компонентів зсідання крові: проконвертину (VII чинник), кристмас- чинника (IX чинник), Стюарта–Пауера-чинника (X чинник); можуть також 309 впливати на синтез фібриногену. Дія препаратів вітаміну К розвивається через 12– 18 год. після введення. Фармакодинаміка препаратів вітаміну К (вікасолу). Стимуляція в печінці протромбіну, проконвертину, фактору Кристмаса, Стюарта-Прауерса (препа- рат зв'язується з залишками гама-карбоксиглутамінової кислоти в білках, які зв'язують кальцій). Стимулюють утворення АТФ, КФ. Показання. Попередження і зупинка кровотечі внаслідок недостачі вітаміну К, у немовлят - геморагічний синдром, при жовтяниці внаслідок обтурації, що веде до порушення всмоктування вітаміну К, при передозуванні антикоагуля- нтів непрямої дії. Кровотеча, гіпопротромбінемія при капілярних, паренхіма- тозних кровотечах, хірургічних втручаннях, пораненнях, виражених симпто- мів гострої променевої хвороби, при гепатитах, носових гемороїдальних кро- вотечах, для профілактики в останній місяць вагітності, при маткових крово- течах, для підготовки до операції, при небезпеці кровотеч при туберкульозі легень Побічна дія. Алергічні реакції (висіш свербіж, еритема, бронхоспазм). При внутрішньовенном введені можливий анафілак тичний шок. У немовлят гемо- літичні анемія, гіпербілірубінемія. Протипоказання. Підвищене згортання крові та тромбоемболії. Протаміну сульфат утворює комплекс з гепарином, що веде до вивільнення тромбоксану А2. Показання. Передозування гепарину Побічна дія. Легенева гіпертензія, правошлуночкова серцева недостатність Як гемостатики застосовують препарати кальцію (кальцію хлорид, кальцію глю- конат, кальцію гліцерофосфат, кальцію цитрат, кальцію лактат). Фізіологічну активність має іонізований кальцій. За надмірної кількості іонів кальцію приско- рюється перебіг усіх трьох фаз зсідання крові, підвищується адгезивність тромбо- цитів. Препарати кальцію застосовують при шлунковій, кишковій, легеневій та матко- вій кровотечах, геморагічному діатезі. При недостатності одного чи кількох факторів згортання крові для зупинки кро- вотеч вводять препарати фактору згортання VІІІ (імунат, коат дуе, кодтинейт ФС, кріоприципітатз флакони по 25, 50, 100 МО), фактору згортмнна крові ІX (айма- фікс, імунні), фактору згортання VІІІ (новосевен). 7.1.6. Засоби, що підвищують агрегацію тромбоцитів Кровоспинною дією відзначаються також етамзилат (дицинон) та добезилат- кальцій (доксіум). Механізм їхнього впливу на систему зсідання крові та судинну стінку складний. Етамзилат впливає на першу стадію механізму гомеостазу (взаємодію між ен- дотелієм та тромбоцитами) підвищує адгезивність тромбоцитів, нормалізує міц- ність стінок капілярів (знижує їх проникність), інгібує біосинтез простагландинів, які викликають дезагрегацію тромбоцитів, вазодилятацію та підвищення проник- ності капілярів. 310 Показання. Профілактика і лікування кровотеч під час та після хірургічних втручань, а також профілактика і лікування капілярних кровотеч різної етіології. Побічна дія: нудота, біль в епігастрії, запаморочення, висипання на шкірі. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. 7.1.7. Інгібітори фібринолізу (Антифібринолітичні засоби) Ці препарати застосовують при станах, зумовлених різким підвищенням актив- ності фібринолітичної системи (масивні пошкодження внутрішніх органів, стінок вен, септицемія та ін.). Виділяють синтетичні препарати (кислота амінокапронова, амбен та ін.) та інгібітори тваринного походження (пантрипін, гордокс, контрикал та ін.). Кислота амінокапронова Механізм дії. Заміна лізину в профібринолізині та попередження перетво- рення у фібринолізин, попередження перетворення трипсиногену в трипсин, інгібіція кініну. Препарат має протизапальну, антиалергічну дію, пригнічує утворення антитіл, підвищує дезінтоксикаційну функцію печінки. Проявляє інтерфероногенну дію. Призначення. Зупинка кровотеч при операційних втручаннях та різних па- тологічних станах, коли підвищена фібринолітична активність крові та тканин, а також після оперативних втручань. Гострі панкреатити, захворювання печі- нки, гіпохромна анемія, масивні переливання консервованої крові, небезпека розвитку вторинної гіпофібриногенемії. Побічна дія. Запаморочення, нудота, пронос, легке катаральне запалення верхніх дихальних шляхів. Протипоказання. Схильність до тромбозу та емболії, захворювання нирок з порушенням їх функції, вагітність. З обережністю призначають при порушенні мозкового кровообігу. Кислота пара-амінобензойна (амбен, памба) та кислота транексамова (ци- клокапрон) мають подібні до кислоти амінокапронової фармакологічні влас- тивості. Аналоги апротиніну (контрикал, гордокс, апрокал, трасилол, інгітрил) Механізм дії. Блокада плазміну, калікреїну, трипсину, калідиногенази, вза- ємодія з трипсиногеном, попередження його перетворення у трипсин. Показання до застосування. Первина гіперфібринолітична кровотеча, гост- рий та важкий хронічний рецидивуючий панкреатит, післяоперативний та тра- вматичний панкреатит. Побічна дія. Алергічні реакції, нудота, блювання, діарея, міастенія, зміна артеріального тиску. 7.2. ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА КРОВОТВОРЕННЯ 7.2.1. Препарати, які впливають на еритропоез 7.2.1.1. Стимулятори еритропоезу Стимулятори еритропоезу мають назву протианемічні лікарські засоби тому що їх призначають при гіпохромних та гіперхромних анеміях. 311 Класифікація препаратів, що призначають при гіпохромних анеміях: 1. Препарати заліза (заліза сульфат, феррум-лек та ін.) 2. Препарати кобальту (коамід та ін.) 3. Препарати еритропоетину (епрекс та ін.) 4. Рослинні препарати (суниці лісової плоди, смородини чорної плоди, ши- пшини плоди та ін.) Залізо – незамінний мікроелемент (біометал), що виконує важливу роль в орга- нізмі. Загальні запаси заліза в організмі складають 3-6 г (чоловіки – 50 мг/кг, жінки – 35 мг/кг маси тіла). Біля 2/3 цієї кількості знаходиться в крові (гемоглобін), решта – в кістковому мозку, селезінці, м'язах, печінці. Добова потреба заліза для дорос- лих складає 20-30 мг, а для дітей 0,5-1,2 мг/кг маси тіла. При деяких фізіологічних станах (вагітність, період лактації, статеве дозрівання), важкій роботі, підвищеній температурі зовнішнього середовища, при захворюваннях потреба в залізі значно збільшується. Залізо – обов'язковий компонент гемоглобіну, забезпечуючи тканини киснем, а також різних білків і ферментних систем, регулюючи необхідний рівень систем- ного та клітинного метаболізму. Цей мікроелемент відіграє важливу роль у функ- ціонуванні імунної системи і неспецифічного захисту організму. Фармакокінетика. Препарати заліза слід призначати за півтори години до їди або 2 години після їди. Це зумовлено тим, що складові частини їжі можуть утво- рювати комплекси з залізом, зменшуючи всмоктування останнього. Соляна кислота шлунка іонізує залізо з утворенням FeCL 2 . а під впливом аско- рбінової кислоти має місце перетворення тривалентного заліза у двовалентне, яке краще всмоктуються. Всмоктування заліза здійснюється в дванадцятипалій кишці та проксимальному відділі тонкого кишечнику. При залізодефіцитних анеміях – і в дистальних відділах. В дванадцятипалій кишці залізо реагує з NaHCO 3 і перетво- рюється в Fe(OH) 2 , яке утворює комплекс з спеціальним білком переносником – апоферитином з утворенням комплексу під назвою феритин. Останній комплекс в слизовій оболонці виконує функцію депо залізу в кишечнику, а також сприяє пе- редачі заліза білку трансферину з утворенням феротрансферину. Феротрансферин транспортує залізо в депо (кістковий мозок, печінка, селезінка тощо), де знахо- диться у вигляді феритину і гемосидерину. З цих депо залізо переносить для до- зрівання еритроцитів, функціонування міоглобіну, цитохромів. В шлунково-кишковому тракті всмоктування препаратів заліза проходить пові- льно і залежить від багатьох факторів: 1. Всмоктування і транспортування по організму здійснюється за допомогою спеціальних білків (див. вище), кількість яких та їх насичення залізом буде спри- яти більш або активному всмоктуванню цього мікроелемент. 2. Краще всмоктуються і проявляють виражений лікувальний вплив препарати заліза в рідкій лікарській формі (краплі, сироп), ніж в таблетках, драже. По фарма- кокінетичним властивостям краще застосовувати препарати двовалентного – за- кисного (заліза сульфат, заліза глюконат, заліза хлорид), ніж тривалентного – (гло- бірон, феррум-Лек, гемоферон тощо) заліза. 3. Наявність в шлунку соляної, аскорбінової, янтарної, піровиноградної ки- слот сприяють іонізації солей заліза, а солі міді, марганцю, фруктози стимулюють 312 всмоктування та протианемічну активність заліза. В той же час пригнічують всмо- ктування заліза солі кальцію, фосфору, оксалати, танін. 4. Сульфатні солі і комплекси заліза з амінокислотами створюють оптимальні умови для максимального всмоктування заліза. Найбільш виражений стимулюю- чий вплив на ефективність препаратів заліза проявляє амінокислота серин. 5. Стан мікрофлори кишечнику впливає на всмоктування і фармакологічну ак- тивність препаратів заліза. При залізодефіцітних анеміях (ЗДА), має місце явища дисбактеріозу. В таких випадках доцільно призначати біфідубактерин, лактобак- терін, або пробіотик – хілак. Фармакокінетика препаратів заліза при парентеральному введенні При внутрі- шньовенному введенні препаратів заліза тільки через 12-24 год мікроелемент по- чинає поступати в еритроцити Активність всмоктування в кров заліза при внутрі- шньом'язовому введенні залежить від комплексу заліза з іншими компонентами. Так комплекс гідроокису заліза і низькомолекулярного декстрану повільно всмо- ктується із м'язів (протягом перших 72 год – 50%, а протягом 3 тижнів – 75%). Показанням до парентерального застосування препаратів заліза: стан після резек- ції шлунка, тонкого кишечнику, хронічний ентероколіт, неспецифічний виразко- вий коліт, синдром порушеного всмоктування. Фармакодинаміка препаратів заліза. Як незамінний біметал залізо організмі лю- дини приймає участь у функціонуванні гемінових і негемінових ферментів. До пе- рших належать: гемоглобін, міоглобін, каталазу, пероксидази, цитохроми, в тому числі, цитохром Р-450, які приймають участь в транспорті кисню в дихальному ланцюзі, знешкоджені перекисів. До негемінових ферментів належать: ацетил- КоА-дегідрогеназа, НАДН-дегідрогеназа, сукцинатдегідрогеназа тощо, які прий- мають участь регуляції окисно-відновних процесів, утворенні АТФ та інших в мі- тохондріях. Цей мікроелемент відіграє важливу роль у функціонуванні імунної си- стеми і неспецифічному захисті організму. Значне збільшення надходження трьохвалентного заліза в організм може сти- мулювати каталітичні процеси в організмі: активує вільно радикальні процеси та утворення перекисів, що негативно впливає на обмін речовин. Показання для застосування препаратів заліза. 1. Препарати заліза призначають в першу чергу для лікування залізодефіцитних анемій. Анемія (грец. а – заперечення, haima – кров, недокрів'я) - хвороба, що ха- рактеризується зниженням кількості еритроцитів і гемоглобіну в крові і тим самим недостатнім постачанням органів киснем та поживними речовинами. Препарати заліза призначають для профілактики залізодефіцитної анемії при пі- двищеній потребі організму в цьому біметалі: вагітність, годуванні груддю, донор- стві, важкій праці, перенесених операціях, а також гіпотрофіях різного генезу. Призначення препаратів заліза зумовлено тим, що при цій патології зменшується кількість транспортних білків в організмі, що приводить до розвитку анемії. Побічні ефекти препаратів заліза. При прийомі per os можуть бути болі в животі, нудота, блювання, понос. Препарати заліза викликають інколи запор внаслідок того, що сірководень кишечнику взаємодіє з солями заліза, утворюючи сульфід заліза, який осідає на слизовій оболонці, захищаючи її від подразників. Сульфід заліза може утворюватися і в ротовій порожнині при наявності, осідає на емалі 313 зубів і забарвлює її в чорний колір. При внутрішньовенному введенні інколи ви- никають ускладнення, які можна назвати: „залізо зумовлений симтомокомплекс”. Виникнення цього важкого симтомокомлексу супроводжується змінами зі сто- рони серцево-судинної системи, обміну речовин, функції паренхіматозних орга- нів. Після швидкого внутрішньовенного введення препарату з’являється почерво- ніння лиця, шиї, різко знижується артеріальний тиск, розвивається тахікардія. Зна- чне пониження тонусу судин в кишечнику та інших тканинах приводить до збіль- шення виділення феритину, який викликає виражений гіпотензивний ефект. По- рушення обміну речовин проявляється в циклі три карбонових кислот (цикл Кре- бса), збільшується утворення перекисів, пошкоджуються мембрани мітохондрій, розвивається гіпоксія, ацидоз, а також підвищується проникливість судин. При тривалому застосуванні препаратів заліза приводить до розвитку гемосидерозу – відкладенню біметалу в ендокринних органах, печінці, міокарді, нирках, підшлу- нковій залозі, що порушує їх функцію. При появі перших ознак побічної дії необхідно ввести внутрішньовенно ком- плексони, дефероксамін, що є специфічним антидотом та тетацин кальцію, можна призначити розчин унітіолу, який відновлює функцію сульфгідрильних ферментів і, тим самим, підвищують тонус судин. Виражений протианемічний ефект проявляють препарати, що містять заліза су- льфат та аскорбінову кислоту (фероплекс), аскорбінову кислоту та фолієву кис- лоти (ферофол), аскорбінову кислоту та інші вітаміни (фонотек, фенюльс), а також амінокислоту серин (актиферин, ферумакс). Для парентерального введення засто- совують феррум-лек, жектофер та ін. Кобальт (коамід) сприяє засвоєнню заліза та залученню його до метаболіч- них процесів, активує синтез еритропоетину, амінокислот, підвищує актив- ність сукцинат-дегідрогенази, цитохром оксидази, синтезу РНК та ДНК. Еритропоетин (епоген, , епостин бета, рекормон, вепокс, гемакс, епобіок- рин) – рекомбінантний препарат епоетину альфа, очищений глікопротеїн, що утворюється в перитубулярних інтерстицінальнх клітинах нирок і в печінці, геморегуляторний пептид. Стимулює проліферацію та диференціацію черво- них кров'яних клітин. Показання. Гіпохромні анемії, що пов'язані з хронічною нирковою недоста- тністю у хворих, які перебувають на гемо- та перитонеальному діалізі, ревма- тоїдним артритом, злоякісними пухлинами, СНІДом, у недоношених немов- лят. Побічна дія. Головний біль, артралгія, гіперкаліємія. При гіперхромних анеміях призначають: 1. Препарати вітаміну В12 та його аналоги (ціанокоболамін, мекобаламін, нейромін) 2.Препарати фолієвої кислоти (кислота фолієва в таблетках, фолацин, соді- офомін (р-н кислоти фолієвої )). 314 Ціанокобаламін в організмі людини і тварин синтезується мікрофлорою ки- шок та надходить до організму з продуктами тваринного походження. Фармакокінетика. В шлунку ціанокобаламін сполучається з гастромукопро- теїдом та в комплексі абсорбується в тонкій кишці. В кров ціанокобаламін на- дходитьу вільному стані та з’єднується з глобуліном. В печінці перетворю- ється на активну форму кобамамід. Екскретує з нирками і кишечником. Фармакодинаміка. Перетворюється в кобамамід, що є кофактором редук- тази фолієвої кислоти, бере участь в синтезі пуринів, піримідинів, нуклеїнових кислот, еритроцитів по нормобластич-ному типу. Є фактором росту, стимулює функцію кісткового мозку. Стимулює утворення мієлінової оболонки нерво- вих волокон. Приймає участь в синтезі тіолових сполук (метіоніну, глута- тіону), креатину, холіну. Забезпечує нормальну функцію нервової системи, пе- чінки. Стимулює утворення Т-супресорів, функцію імунної системи. Стиму- лює утворення мукополісахаридів, регенерацію тканин. Стимулює секрецію шлунку. Активує систему згортання крові; в високих дозах підвищує актив- ність тромбопластину та протромбіну. Показання. Гіперхромна Ві2 - дефіцитна анемія, фолікулярний мієлоз, аміо- трофічний боковий склероз, в комплексному лікуванні післягеморагічних, за- лізодефіцитних, апластичних анемій, анемій аліментарного характеру, токси- чних анемій, енцефаломіеліт, неврологічні захворювання, травми периферич- них нервів, при гепатитах, цирозах печінки, анеміях після резекції шлунку, глисних інвазіях, вагітності, тощо. При променевій хворобі, псоріазі, герпети- чному дерматиті, нейродерміті. Побічні реакції. Алергічні реакції, головний біль, запаморочення, нервове збудження, біль в ділянці серця, тахікардія, підвищення згортання крові. Протипоказання. Еритремія, тромбоемболія. Кислота фолієва міститься у листках рослин. Містить ПАБК, птеридин, L- глутамінову кислоту. Фармакодинаміка. Перетворюється в тетрагідрофолієву кислоту, приймає участь в синтезі пуринів, піримідинів, нуклеїнових кислот, розвитку еритро- цитів по нормобластичному типу. Приймає участь в синтезі метіоніну, серину, гістидину, метіоніну, інших амінокислот. Сприяє регенерації, стимулює іму- нну систему, невиразно стимул лейкопоез. Показання. Макроцитарна гіперхромна анемія, комбінована терапія анемії і лейкопенії, що викликані лікарськими засобами, іонізуючою радіацією, спру, хронічним гастроентероколітом, туберкульозом кишечника, для профілактики дефіциту фолієвої кислоти при вагітності та годуванні груддю. Побічні явища. Алергічні реакції, диспептичні явища, рідко утворення кон- крементів в сечовивідних шляхах при призначенні в великих дозах. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. |