Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
7.1.2. Антикоагулянти непрямої дії Антикоагулянти непрямої дії є синтетичними речовинами, антагоністами віта- міну К, інгібують процес зсідання крові шляхом впливу на синтез чинників зсі- дання в організмі. Дія цих антикоагулянтів пов’язана із порушенням біосинтезу протромбіну (II), проконвертину (VII) та інших чинників зсідання (IX, X) і їхньої активності. Найширше застосовують у практичній медицині антикоагулянтні пре- парати непрямої дії. Їх класифікують за походженням: 1. Похідні кумарину – Варфарин, неодикумарин, синкумар, фепранон; 2. Похідні інданіону – фенілін, омефін. Є класифікація за швидкістю й тривалістю дії: 1) фепромарон, варфарин, синкумар (дія цих препаратів проявляється посту- пово і досягає максимуму через 24–48 і навіть 72 год.; вони (крім варфарину) во- лодіють вираженими кумулятивними властивостями); 2) неодикумарин (дія його проявляється швидше і нерідко досягає максимуму через 16–18 год.; кумулятивний ефект виражений слабше, ніж у препаратів попе- редньої групи); 3) фенілін і омефін (дія цих препаратів, особливо феніліну, проявляється через 8–10 год.). Кумулятивний ефект феніліну виражений меншою мірою, ніж у дикумарину, і сильніше, ніж у неодикумарину. Омефін має виражені більшою мірою кумуляти- вні властивості порівняно з феніліном. Антикоагулянти непрямої дії призначають для профілактики і лікування тромбоемболічних ускладнень. Варфарин – найбільш активний препарат, рацемат, лівообертаюча форма якого більш активна, практично повністю всмоктується у кишечнику, зв'язується з біл- ками крові, не проникає в молоко. Фармакокінетика. Швидко і практично повністю всмоктується в травному ка- налі, майже повністю зв’язується з альбумінами плазми крові, метаболізується 302 печінці. Екскретує з сечею у вигляді метаболітів, незначна кількість виводиться з калом. Препарат проникає крізь гемато-енцефалічний бар’єр, в незначній кількості проникає в грудне молоко. Фармакодинаміка. Гальмує синтез факторів коагуляції, які пов’язані з вітаміном К (ІІ, VII, X), синтез деяких протеїнів. Ефект наступає через 8 -12 годин, максимальна дія – через 2-3 дні. Побічна дія – крововиливи, діарея, підвищення печінкових ферментів, еритема, некроз шкіри, висипання, алопеція. Протипоказання. Кровотечі або ризик їх розвитку. Геморагічний інсульт, тра- вма, хірургічні втручання, злоякісна артеріальна гіпертензія, ретинопатія, варико- зне розширення вен стравоходу, загрожуючий аборт, артеріальна аневризма, інфе- кційний ендо- або перикардит, вродженні порушення згортання крові, тромбоци- топенія, важкі порушення функції печінки та нирок, вагітність, підвищена чутли- вість до препарату. Неодикумарин (пелентан) – препарат оксикумаринового ряду, всмоктується у кишках, здатний до кумулювання. Всі препарати потребують контролю за протро- мбіновою активністю. До неодикумарину близький за фармакокінетичними параметрами та іншими характеристиками фепромарон, який рідко застосовують у зв'язку з токсичністю . Синкумар – препарат синкумарового ряду, близький до фепромарону. Фенілін – похідне індандіону; за механізмом близький до препаратів оксикума- ринового ряду. Омефін – похідне індандіолу, близький до феніліну. Діє більш тривалий час, ніж неодикумарин і фенілін. За кумулятивним ефектом омефін посідає проміжне місце між неодикумарином і феніліном, застосовують рідко. У разі передозування антикоагулянтів можуть спостерігатися крововиливи, зу- мовлені надмірним зниженням зсідання крові. Для усунення цих явищ признача- ють препарати вітаміну К, вітаміну Р, аскорбінову кислоту. 7.1.3. Засоби, які сприяють лізису кров’яного згустка (фібринолітики, тро- мболітики) Поряд із системою зсідання в організмі існує ферментативна фібринолітична система, яка відіграє важливу роль у регулюванні творення тромбів, а також їх- нього розчинення. Фібринолітичні засоби - препарати, які „розплавляють" тромби, що утворилися. Препарати І покоління. Тромболітичні засоби І покоління ділять на дві групи: препарати плазмового походження, які справляють прямий протеолітичний вплив на фібрин (фібринолізин), і сполуки, які є переважно активаторами плазміногену (активатори бактеріального походження – стрептоліаза), і одержані з сечі лю- дини (урокіназа). Ця група широко застосовується в терапії тромбоемболічних ускладнень. Так, ферментний препарат фібринолізин утворюється під час актива- ції плазміногену, який міститься у плазмі. Одержують його з донорської крові шляхом активації плазміногену трипсином. Фібринолізин у клінічній практиці за- стосовують одночасно з гепарином у вигляді фібринолізингепаринової суміші У 303 разі передозування можлива фібринолітична кровотеча, для зупинки якої вводять 100 мл 5% розчину амінокапронової кислоти. Стрептоліаза (целіаза, стрептокіназа, авелізин. стрептаза, кабікіназа) високоо- чищений білковий препарат, який отримують з культури бета-гемолітичного стре- птококу. Фармакокінетика. Вводять внутрішньовенно крапельно. Концентрація стрепто- ліази швидко знижується, і через 30 хв. у крові визначається 50% уведеного пре- парату. Для досягнення максимального ефекту концентрація стрептоліази в плазмі крові повинна бути у межах 200–500 ОД/мл. Препарат не проходить через плаце- нтарний бар’єр і не виділяється з молоком матері. Протягом доби з сечею виво- диться близько 40% препарату, інше – у вигляді метаболітів. Фармакодинаміка. Стрептоліаза є непрямим активатором фібринолізу, повинна взаємодіяти з профібринолізином для його перетворення в фібринолізин, діє на тромб не лише зовні, а й проникає всередину, прискорюючи лізис. Стрептокіназа має непряму дію тому що для реалізації протеолітичної активності повинна утво- рити комплекс стрептокіназа -плазміноген, перетворює плазміноген в плазмін тро- мбі і в плазмі крові. Показання. Гострий інфаркт міокарду, тромбоз глибоких вен, гостра масивна тромбоемболія легеневої артерії, гостра оклюзія артерій емболом або тромбом, тромбування гемолізатного шунта. Побічні ефекти. Алергічні реакції (висипи, кропив'янка, підвищення темпера- тури, анафілактичний шок), нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, кровотечі з місць пункцій, надрізів, порушення менструального циклу. Протипоказання. Нещодавно перенесені операції, травми, тампонада серця, ен- дотрахеальна інкубація, ураження артерій мозку при важкій артеріальній гіперте- нзії, гіпертонічній хворобі, діабетичній ретинопатії, перенесений інсульт, крово- течі або їх ризик, при геморагічному діатезі, ризик кардіальної емболії, нещодавне лікування стрептоліазою. Стрептодеказа - комплекс стрептокінази пролонгованої дії (48-72 год) Аністрептаза (еміназа) - комплекс стрептоліази з ацильованим лізин-плазмі- ногеном. Ацильна група в молекулі плазміногену закриває його каталітичний центр, що попереджає активізацію пазміногену. Препарат є проліками і після відщеплення ацильної групи має здібність перетворювати плазміноген в пла- змін. Урокіназа – фермент утворюється з проурокінази в нирках, активатор плазмі- ногену, що отримують з культури клітин нирок людини, має фібринолітичну дію, активує глу- та ліеплазміногени, перетворює їх в плазмін, безпосередньо впливає на профібринолізин. Не має антигенних властивостей. Препарати ІІ-ІП покоління. Більш активними є рекомбінантні препарати тканьового активатору плазміногену ІІ та ІІІ поколінь. Алтеплаза (актилізе) ефективна в перші 6 -12 годин при інфаркті міокарду, при тромбоемболії легеневої артерії. Фармакокінетика. Препарат швидко виводиться з кров’яного русла, підлягає швидкому метаболізму головним чином в печінці. Через 20 хв в плазмі крові ви- значається менше 10% концентрації вихідної кількості речовини. 304 Фармакодинаміка. Рекомбінантний людський тканьовий активатор плазмі- ногену перебуває в кровообігу неактивному стані до взаємодії з фібрином по- тім активує перетворення плазміногену в плазмін, який розчиняє згустки фіб- рину, в зв'язку з фібриноспецифічністю препарату, незначно впливає на рівень фібриногену, плазміногену та альфа-2 антиплазміну. Антигенних властивос- тей не має. Препарат впливає на зниження рівня смертності при гострому ін- фаркті міокарду. Показання. Тромболітична терапія при гострому інфаркті міокарду, гострі ма- сивні тромбоемболії легеневої артерії, гострий ішемічний інсульт. Протипоказання. Геморагічний діатез, кровотечі, геморагічна ретинопатія, прийом непрямих антикоагулянтів, хірургічні втручання, травми, пологи, пункції крупних судин, важка неконтрольована артеріальна гіпертензія, бактеріальний ен- докардит, перикардит, гострий панкреатит, аневризма аорти, вади розвитку судин, новоутворення. Проурокіназа (саруплаза) - рекомбінантний препарат одно ланцюгової уро- кінази, яка під впливом плазміну може перетворюватися в дволанцюгову уро- кіназу. Має значну спорідненість до тромбу. Більшу активність має рекомбінантний препарат тенектеплаза (металізе). Тенектеплаза (металізе) – рекомбінантний фібриноспецифічний активатор плазміногену, який отримують з природного тканьового активатору плазміно- гену (t-Pa) шляхом модифікації структури білка в трьох місцях. Порівняно з активним тканьовим активатором плазміногену має більшу фібриноспецифіч- ність та стійкість. Ретеплаза (г-Ра, ретеплазин) – рекомбінантний фібриноспецифічний акти- ватор плазміногену, подібний до компонентів отрути змії. 7.1.4. Засоби антиагрегантної дії Антиагреганти – засоби, що призначають для профілактики тромботичних ускладнень та інших захворювань серцево-судинної системи, завдяки вибірко- вому впливу на агрегацію тромбоцитів. Класифікація антиагрегантів. І. Інгібітори синтезу тромбоксану А2 1. Інгібітори циклооксигенази (Кислота ацетилсаліцилова) 2. Інгібітори циклооксигенази та тромбоксансинтетази (Індобуфен) 3. Інгібітори тромбоксансинтетази (Діазоксибен Пармагрел) 4. Інгібітори тромбоксансинтетази та рецепторів до тромбоксану (Ридогрел Пікотамід) ІІ. Стимулятори рецепторів простацикліну (Епопростенол Карбіциклін) ІІІ. Інгібітори рецепторів АДФ (препарати, які попереджують вплив АДФ на тромбоцити) (Тиклопідин, Клопідогрель) IV Препарати, які інгібують фосфородиестеразу тромбоцитів (Дипіридамол Пе- нтоксифілін) V Препарати - блокатори глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів Пв/ІІІа 1. Моноклональні антитіла (Абсиксимаб) 2. Синтетичні препарати 305 2.1. Пептидної будови (Ептифібатид) 2.2. Низькомолекулярні не пептидні сполуки (Тирофібан, сибрафібан, ксеміло- фібан) VI. Препарати рослинного походження (Танакан). До лікарських засобів, які справляє антиагрегантний вплив, належать інгібітори циклооксигенази (ацетилсаліцилова кислота) та фосфодіестерази (пентоксифілін, вінпоцетин, дипіридамол). Найчастіше в клінічній практиці використовують ацетилсаліцилову кислоту. Вона швидко всмоктується з травного каналу. Здатність ацетилсаліцилової кис- лоти справляти антиагрегантну дію пов’язана з її блокуючим впливом на циклоо- ксигеназу, фермент синтезу з арахідонатом простагландину G 2 – попередником тромбоксану А 2 . Антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти зберігається в се- редньому 3– 4 доби. Найдоцільніше призначати препарат по 1 г на 1 добу через 3 доби. У зв’язку з можливостями виникнення шлункових кровотеч у разі тривалого застосування саліцилатів розроблені менш небезпечні препарати з кишково-роз- чинною оболонкою. Кислота ацетилсаліцилова має антиагрегантний вплив в дозах більших 0,05 г до 0,325 г. Кислота ацетилсаліцилова широко застосовується в яко- сті засобу профілактики серцево-судинних ускладнень – ішемічних інсультів, ін- фарктів. Препарат ефективний не у всіх пацієнтів. Аспіринорезистентність пояснюють поліморфізмом гена, який кодує молекулу мішень ЦОГ-1 до ацетилсаліцилової кислоти. Це веде до відсутності компліментарності між активним центром і моле- кулою ацетилсаліцилової кислоти. Див. "Ненаркотичні анальгетики" та "Нестероїдні протизапальні засоби". Похідні тієнопіридинів – тиклопідин та клопідогрель інгібують агрегацію тро- мбоцитів, є проліками, що перетворюються в активний метаболіт. Цей метаболіт незворотно і селективно порушує взаємодію АДФ з рецепторами в мембрані тро- мбоцитів, усуває стимулюючий вплив АДФ на тромбоцити та знижує в них кон- центрацію цитоплазматичного Са2+. Внаслідок порушується зв'язок глікопротеї- нових рецепторів в мембрані тромбоцитів Пв/ІІІа з фібриногеном. Дія клопідогрелю більш тривала, препарат можна призначати один раз на добу. Показання. Нестабільна стенокардія, профілактика інфаркту міокарду, ішеміч- ного інсульту, попередження тромбозу при аортокоронарному шунтуванні, ангіо- пластиці, атеросклерозі, облітеруючі захворювання судин, реабілітаційний період після інфаркту міокарду, попередження та корекція тромбоцитарний порушень, профілактика ретинопатії при цукровому діабеті. Побічна дія. Нудота, біль в епігастральній ділянці, діарея, кровотеча, висипи, нейтропенія, тромбоцитопенія, холестатична жовтяниця. Протипоказання. Геморагічний синдром, порушення згортання крові, виразкова хвороба шлунка або 12-палої кишки, геморагічний інсульт, вагітність, годування, призначення гепарину в високих дозах. З інгібіторів фосфодиестерази застосовують пентоксифілін, вінпоцетин, які ін- гібують фосфодиестеразу і сприяють накопиченню цАМФ – ендогенного антиаг- реганту. Призначають їх по 0,2 г 2–3 рази на 1 добу. Пентоксифілін (трентал) має антиагрегантний ефект. 306 Вінпоцетин зумовлює розширення судин мозку, посилює кровообіг, поліпшує постачання мозку киснем. Підвищуючи рівень цАМФ, справляє антиагрегантний вплив. У гострих випадках його вводять внутрішньовенно крапельно. Дипіридамол (курантил, персантин) спочатку застосовували як антиангіналь- ний засіб, пізніше визначили його антиагрегантну дію, для профілактики тромбо- зів у наслідок інгібіції фосфодиестерази, накопичення цАМФ, зниження концент- рації внутрішньоклітинного кальцію. Крім того, дипіридамол пригнічує захоп- лення аденозину ендотеліальними клітинами, підвщує рівень його в крові, забез- печує активність аденілатциклази, рівень цАМФ, понижує рівень цитоплазматич- ного кальцію. Рецептори клітинної мембрани тромбоцитів зв’язуються з глюкопротеїдами, фі- бриногеном, медіаторами запалення. Активація цих рецепторів є ключовим мо- ментом в процесі тромбоутворення, тому розроблені препарати, що блокують ре- цептори тромбоцитів. Моноклональне антитіло Абсиксимаб (РеоПро) - Fab фраг- менти змінених антиклональних антитіл мишей – неконкурентно інгібує зв'язок фібриногену з глікопротеїнами ІІв/ІІІа в мембрані тромбоцтів і порушує їх агрега- цію. Синтетичний пептидний блокатор гліпопротеінів ІІв/ІІІа ептифібатид (інтегри- лін) та не пептидний тирофібан (аграстат) – непептидний блокатор на основі тиро- зину – конкурентно витісняють фібриноген із зв'язку з рецепторами та мають ан- тиагрегантну дію. Препарати антиагрегантів застосовують головним чином при нестабільній сте- нокардії, для профілактики інфаркту міокарду та ішемічного інсульту, для попе- редження тромбозу при аорто-коронарному шунтуванні, ангіопластиці. Небезпечною побічною дією всіх препаратів є кровотечі та можлива тромбоци- топенія. Рослинний препарат Танакан – стандартизований екстракт листя гінкго бі- лоба, що містить терпенові речовини і флавоноїди. Механізм дії. Препарат викликає пригнічення агрегації тромбоцитів, галь- мування метаболізму арахідонової кислоти, інгібіцію фосфодиестерази, нако- пичення цАМФ. Має значення утворення в ендотелії NО, активація утилізації глюкози синтезу АТФ, блокада NMDА-рецепторів, блокада перекисного оки- снення ліпідів, зменшення гіпоксії, набряку нейронів, запалення, підвищення вивільнення норадреналіну, дофаміну, серотоніну, кількість чутливих М-реце- пторів Фармакодинаміка. Препарат усуває спазм артерій, підвищує тонус ка- пілярів і вен, нормалізує проникність капілярів, біологічних бар’єрів, поліп- шує мозковий кровообіг. Танакан має антиагрегантну, нейропротекторну, ноо- тропну, антидепресивну дію. Показання. Артеріїти, хвороба Рейно, послаблення уваги і пам'яті, хронічні форми недостатності мозкового кровообігу, відновний період ішемічного ін- сульту Побічна дія. головний біль, висипи на шкірі, диспепсія. 7.1.5. Засоби, які посилюють гемостаз 307 Головне призначення препаратів цієї групи – профілактика і лікування гострих і хронічних кровотеч. Причини підвищеної кровоточивості можуть бути спадко- вими й набутими (спадковий дефіцит чинників зсідання крові, захворювання пе- чінки й крові, травматичні операції та ін.). Для посилення гемостазу використовують коагулянти (гемостатики), інгібітори фібринолізу, лікарські засоби, що посилюють агрегацію тромбоцитів. І. Препарати для системного застосування, що посилюють згортання крові 1. Антидоти гепарину (Протаміну сульфат) 2. Препарати вітаміну К (Фітоменадіон (К1) Вікасол (КЗ)) 3.Препарати кальцію (кальцію хлорид кальцію глюконат) 4. Фактори згортання крові 4.1. Фактор згортання VIII (кріопреципітат сухий, коат-дуе, емоклот-ди) 4.2. Фактор згортання IX (Аймафікс Імунін Конай 80) 4.3. Фактор згортання VII (Новосевен) ІІ. Коагулянти, що призначають місцево для зупинки кровотечі (тромбін, фі- бриноген, гемостатична губка (колагенова, желатинова), гемостатична губка з амбеном, тахокомб) ІІІ. Рослинні препарати з гемостатичною дією(Арніки настойка Водяного перця екстракт рідкий, Горця перечного трава , Кропиви лист, Тисячолісника трава) 7.1.5.1. Коагулянти, що призначають місцево Гемостатичні засоби (прокоагулянти) сприяють утворенню фібринових тром- бів. За механізмом дії їх можна розподілити на прокоагулянти прямої й непрямої дії. Прокоагулянти прямої дії – речовини, які посилюють зсідання крові in vivo та in vitro. До них належать тромбін, фібриноген, гемостатична губка та ін. Тромбін – сухий фермент, який одержують із плазми крові донорів у формі про- тромбіну. Належить до природних компонентів системи зсідання крові. Тромбін перетворює в організмі фібриноген на фібрин-мономер і активує фібриностабілі- зуючий чинник. Мономер фібрину після полімеризації утворює фібриновий тромб. Тромбін застосовують лише місцево. Його розчинами змочують марлеві тампони, серветки, фібринні губки, які накладають на кровоточиву поверхню. Ви- користовують також у вигляді спеціальної плівки, вати, інколи аерозолю (при кро- вотечі з дихальних шляхів). Усередину тромбін можна призначати при кровотечі з судин травного каналу. Після зупинки кровотечі марлевий тампон обережно ви- даляють (щоб не пошкодити тромб). Гемостатичну губку, просякнуту тромбіном, із рани не видаляють. Для зупинки кровотечі використовують білок плазми крові людини фібриноген, який є природним компонентом зсідання крові (забезпечує кінцеву стадію зсі- дання крові). Особливо ефективний препарат при кровотечі на тлі гіпо- та афібри- ногенемії. Його використовують також профілактично під час підготовки до опе- рації. Свіжоприготований розчин фібриногену вводять внутрішньовенно крапе- льно за індивідуальними показаннями. Добова доза становить від 1 до 15 г препа- рату. 308 Для зупинки кровотечі використовують різні види гемостатичних губок, плівок тощо. Губка фібринна ізогенна застосовується місцеве, в сухому вигляді. Це пластини різного розміру. Губку не треба видаляти (розсмоктується); її можна використову- вати для прикриття кровоточивої поверхні, тампонування порожнин (у тому числі кісткової тканини). Не рекомендують при гнійних процесах. Губка асептична з канаміцином. Крім кровоспинного, дає бактерицидний ефект. Прикладають до кровоточивої поверхні на 1–2 хв. При великих ранах (гній- них) проводять тривале лікування (2 тиж.). Губка гемостатична колагенова готується з розчину колагену. Це суха пориста маса у вигляді пластин. Додатково містить фурацилін та борну кислоту. Гемоста- тичну дію можна посилити, змочивши її розчином тромбіну. Використовують при кровотечах, зумовлених травмами та ураженням обличчя і слизової оболонки по- рожнини рота, щелепно-лицьової ділянки. Видаляти з рани непотрібно (розсмок- тується). Для посилення гемостазу застосовують желатин медичний. Це продукт частко- вого гідролізу колагену кісток і хрящів тварин. Призначають усередину у вигляді 5– 10% розчину або внутрішньовенно–10% розчину. Губка желатинова. Для зупинки кровотечі може бути використана губка зі спе- ціально обробленого желатину (містить також фурацилін). Розсмоктується сама. Призначають також губку гемо статичну з амбеном. Абсорбуючим гемо статичним агентом для зовнішнього застосування у вигляді пластівок вважають тахокомб (колаген, фібриноген, тромбін, апротинін, рибоде- лавін). Місцево можна робити аплікації з гемостатиками рослинного походження – на- стойкою арніки, рідкий екстракт водяного перцю, настою з листя кропиви, горця перченого, трави тисячолисника. |