Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
6.8. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ ПРИ ПОРУШЕННІ ЕКСКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Для нормальних процесів травлення велике значення має активність ферментів підшлункової залози. Їх розлади, зниження активності, спостерігається при уро- дженій відсутності (первинна ферментопатія), при надбаній недостатності (вто- ринна ферментопатія), що веде до синдрому порушеного травлення (мальабсорб- ції). При порушенні прохідності протоків підшлункової залози спостерігається по- рушення активності ферментів (гострий панкреатит, загострення хронічного, рак підшлункової залози, тощо), що потребує пригнічення активності. 6.8.1. Засоби замісної терапії, що підвищують активність ферментів підш- лункової залози Ферментні препарати, які грають замісну роль тобто підвищують активність ен- зимів підшлункової залози поділяють на: 1. Ферментні препарати, які містять жовч, екстракти слизової оболонки шлунка (панзинорм, фестал, дигестал, ензистал та ін.) 2. Ферментні препарати, які не містять жовч (панкреатин, мезим форте, креон, креазим, солізим, дигестин, пензитал та ін.) Препарати, які містять додатково жовч призначають при недостатній секретор- ній функції печінки. Ферментні препарати призначають також при схильності до запорів, в деяких випадках в комплексному лікуванні діареї. Екстракти слизової оболонки шлунка містять пепсин та катепсин з високою протеолітичною активністю, а також пеп- тиди, що збільшують вивільнення гастрину. Жовчні кислоти сприяють емульгації жирів та стимулюють виділення панкреа- тичної ліпази. Панкреатин – препарат, що містить протеазу, ліпазу, амілазу, які сприяють від- повідно перетравленню білків, жирів та вуглеводів. 294 Мезим форте містить панкреатин в таблетці з оболонкою, яка не розчиняється під впливом шлункового соку і захищає ферменти від інактивації в шлунку. Креон – мікрогранульований панкреатин, що розчиняється в тонкому кишеч- нику. Панзинорм двохшаровий препарат, де зовнішній шар містить слизові оболо- нки шлунка та амінокислоти. Внутрішній шар є кислотостійким, розчиняється в кишечнику, містить екстракт жовчі і панкреатин. Фестал – комбінований препарат, який містить в драже крім протеази, амілази, ліпази, жовч, геміцелюлазу, яка розщеплює головну складову частину рослинних оболонок целюлозу та понижує газоутворення в кишках. Жовч має жовчогінну дію. Препарати показані при недостатності секреторної функції шлунка і кишечнику (гастрити, ентероколіти), функціональній недостатності підшлункової залози (хронічні панкреатити, гепатити, холецистити), інші розлади травлення. 6.8.2. Лікарські засоби, що пригнічують функцію підшлункової залози. До цієї групи належать інгібітори протеолізу тваринного походження (контри- кал, гордокс, пантрипін, інгітрил, трасилол). Контрикал (апротинін) – засіб поліпептидної природи. Фармакокінетика. Після введення в організм розподіляється у міжклітинному просторі, короткочасно накопичується в печінці, екскретує нирками протягом 48 годин, перетворення відбувається в нирках. Препарат практично не проникає че- рез ГЕБ, але проникає через плаценту. Період напіввиведення 23 хвилини. Фармакодинаміка. Контрикал пригнічує активність ферментів підшлункової за- лози, інгібує циркулюючий в крові трипсин та попереджає перетворення трипси- ногену в трипсин завдяки взаємодії з трипсиногеном і трипсином. Препарат також блокує вільні кініни, інгібує фібринолітичний фермент сироватки крові – плазмін, проявляє гемостатичну дію при коагулопатія. Має протизапальну дію є підставою для застосування при травматичному, ендотоксичному гемолітичному шоках та попереджає прогресування деструктивного процесу в підшлунковій залозі. Показання. Лікування гострого запалення підшлункової залози – панкреатит, профілактика післяопераційного панкреатиту та жирової емболії. Раннє лікування шоку різного ґенезу. Кровотечі, що обумовлені порушенням гемостазу в зв’язку з прискоренням розчинення згортків крові. Побічна дія. Реакції підвищеної чутливості, можливий анафілактичний шок, та- хікардія, блідість, ціаноз губ, задуха, потовиділення, аритмії, неспокій, нудота, тромбофлебіт. Протипоказання. Підвищена чутливість. Особливо обережно застосовувати в першому триместрі вагітності. Препарати тваринного походження отримують з підшлункової залози, колову- шної залози, легенів ссавців. Інгібітори протеолізу синтетичного походження (кислота амінокапронова). Кислота амінокапронова в більшому ступені інгібує фібриноліз, менше протео- ліз і володіє інтерфероногенною (імуномодулюючою) дією. 295 Препарат призначають для лікування гострого і хронічного панкреатиту, зупи- нки кровотеч при хірургічних втручаннях, фібринолітичних кровотеч і різних па- тологічних станах при яких підвищена фібринолітична активність крові і тканин. Побічні ефекти. Запаморочення, нудота, блювання, пронос, запалення верхніх дихальних шляхів, алергічні реакції, в місці введення – тромбофлебіт. Препарати: Настойка полину (Tinctura Abstintii) флакон 25 мл Ксенікал (Xenical) капс. 0, 12 г Панкреатин (Pancreatinum) таблетки 0, 5г Панзинорм (Panzynormum) драже Фестал (Festal) драже Мезим форте (Мezym forte) таблетки Пентагастрин (Pentagastrinum) ампули 0, 025% 2 мл Сік шлунковий (Siccus gastricus naturalis) флакони 100 мл Пепсин (Pepsinum) порошок Кислота хлористоводнева розведена (Acidum hydrochloricum dilutum) фла- кони 50 мл Ранітидин (Ranitidinum) таблетки 0, 15 г, ампули 2, 5% 1 мл Фамотидин (Famotidinum) таблетки 0, 02, 0, 04 г Пірензепін (Pirenzepinum) таблетки 0, 025 г, ампули 0, 5% 2 мл Омепразол (Оmeprazolum) капсули 0, 02 г Альмагель (Almagelum) флакони 150 мл Маалокс (Maalox) таблетки Де-нол (De-nolum) капсули 0, 12 г Мізопростол (Misoprostolum) таблетки 0, 0002 г Апоморфіну гідрохлорид (Apomorphini hydrochloridum) ампули 1% 1 мл Етаперазин (Aethaperazinum) таблетки 0, 001, 0, 004, 0, 006 г Метоклопрамід (Metoclopramidum) таблетки 0, 01 г, ампули 0, 5% 2 мл Ондансетрон (Ondansetronum) таблетки 0, 004, 0, 008 г, ампули 0, 8% 2 мл Алохол (Alocholum) таблетки Холензим (Cholenzymum) таблетки 0, 6 г Холосас (Cholosasum) флакони 125, 250 мл Гімекромон (Hymecromonum) таблетки 0, 4 г Силібор (Siliborum) таблетки 0, 04 г Дарсил (Darsilum) таблетки Гепабене (Hepabene) капсули Тіотриазолін (Thiotriasolinum) таблетки 0, 1, ампули 1% 2 мл, 2, 5% 2 мл Олія рицинова (Oleum Ricini) флакони 30 г, 50 г, капсули 1 г. Бісакодил (Bisacodylum) драже 0, 005 г, супозиторії ректальні 0, 01 г Сенадексин (Senadexinum) таблетки Лопераміду гідрохлорид (Loperamidi hydrochloridi) таблетки 0, 002 г Хілак форте (Hylacum forte) флакони 30 мл, 100 мл. Контрикал (Contricalum) флакони 10 000 ОД, 30 000 ОД 296 297 Р о з д і л 7. ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ГЕМОСТАЗ ТА КРОВОТВОРЕННЯ Засоби, які впливають на гемостаз та кровотворення поділяють на: 1. Засоби, що впливають на процеси згортання, агрегацію та фібриноліз 2. Препарати, що впливають на гемопоез (еритропоез, лейкопоез) 7.1. ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЗСІДАННЯ КРОВІ Система гемостазу забезпечує збереження крові в рідкому стані водночас запо- бігає кровотечі і підтримує цілісність судинної стінки. Саме завдяки цій системі відбувається зупинка кровотечі у разі пошкодження судин і підтримання оптима- льного об’єму циркулюючої крові, що можливо завдяки узгодженої дії даної сис- теми з органами кровотворення, кровообігу та виділення. В нормі трьома основ- ними компонентами гемостазу є фактори стінок кровоносних судин, формених елементів та плазми крові. При виникненні порушень гемостазу постає питання фармакологічної корекції природної рівноваги, що буває актуальним у клінічній практиці кожного лікаря і лікаря-стоматолога зокрема. Актуальність проблеми ге- мостазіології у сучасній клінічній медицині обумовлена широким поширенням тромбоемболічних ускладнень і їхнім значним ростом при патологічних процесах обумовлених саме хворобою або ускладненнями лікування. Важко знайти галузь лікарської діяльності, у якій не використовувалися б антикоагулянти або фібрино- літики. Особливої актуальності набуває ця проблема під час надання невідкладної допомоги. Глибокого знання фармакології прокоагулянтів, засобів, які гальмують фібриноліз, вимагають ситуації, коли потрібно зупинити кровотечу (під час тра- вми, операцій та ін.). Кровотеча може виникнути внаслідок руйнування тромбу при порушеннях піс- ляопераційного режиму або при патології системи зсідання крові (гемофілія, тро- мбоцитопенія). Гемостатичні засоби застосовують також під час підготовки до операцій, які супроводжуються підвищеною кровоточивістю. Процес зсідання крові – складна реакція, яка відбувається в кілька фаз. У 1-й, найдовшій за часом фазі внаслідок каскаду ферментативних процесів за участі во- локон колагену ушкоджених стінок судин, фосфоліпідів мембран зруйнованих клітин крові (тромбоцитів та еритроцитів) і плазменних факторів зсідання крові утворюється протромбіназа. У 2-й фазі зсідання крові протромбіназа адсорбує на своїй поверхні протромбін і перетворює його на тромбін. Після 2-ї швидко настає 3-тя фаза зсідання крові, коли під впливом тромбіну фібриноген плазми перетво- рюється на фібрин, який забезпечує коагуляційний гемостаз. 298 Окрім факторів, які беруть участь у зсіданні крові, в організмі існує потужна система фізіологічних антикоагулянтів, які забезпечують рідкий стан крові. Розрі- зняють 2 типи антикоагулянтів: первинні (антитромбін-III, гепарин, та α-антитри- псин-І) і вторинні, утворювані в процесі протеолізу (антитромбін-І та інші проду- кти фібринолізу). Класифікаця антикоагулянтів 1. Антикоагулянти прямої дії (гепарин, гірудин, кальцію гепаринат, дальтепа- рин (фрагмін), епоксипарин (клексан), надропарин (фраксипарин), сулодексид (ве- сел дує ф), пентосану полісульфат , данапароід) 2. Антикоагулянти непрямої дії (неодикумарин, варфарин, фепромарон, син- кумар, фенілін, омефін) Класифікаця антикоагулянтів прямої дії: І. Антикоагулянти залежні від антитромбіну III 1.1 Гепарин-натрій, гепарин кальцій (НФГ) 1.2 Низькомолекулярні гепарини (НМГ) Л 1.2.1. Природні Нандропарин-кальцій (фраксипарини) Еноксипарин-натрій (клексан) Дальтепа- рин-натрій (фрагмін) Ревапарин-натрій (кліварин) Цертопарин-натрій (тропарин) 1.2.2. Синтетичні Фондапаринукс 1.3 Гепариноїди Сулодексид (весел дує) Данапароїд (ороганон) Пентоксан полісульфат 1.4 Препарати антитромбіну III Каберголін ІІ. Антикоагулянти незалежні від антитромбіну III 2.1 Препарати гірудину Лепірудин (рефлюдан) 2.2 Препарати мелагатранової групи Мелагатран Ксимелагатран 2.3 Олігопептиди Іногарин Агатробан Фібринолітичні (тромболітичні засоби) (фібринолізин, стрептоліаза, ретеп- лаза, альтеплаза, урокіназа, тенектеплаза) Інгібітори фібринолізу (контрікал, гордокс, кислота амінокапронова, кислота транексамова, кислота параамінобензойна) Антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота, пентоксифілін, вінпоцетин, 299 дипіридамол, тиклопідин, клопідогрель, інтегрилін) Коагулянти (гемостатики) для системного введення, фактори згортання крові, препарати кальцію, гемостатики рослинного походження (арніки настойка, водя- ного перцю екстракт рідкий, горця почечуйного трава, кропиви листя, та інші ге- мостатики (вікасол, етамзилат). Коагулянти (гемостатики) для місцевого застосування (тромбін, фібрино- ген, губка фібринна ізогенна, губка антисептична з канаміцином) 7.1.1. Антикоагулянти прямої дії Головними представниками антикоагулянтів прямої дії є гепарин, низькомоле- кулярні гепарини, гепариноїди і гірудин. Гепарин (Д-глюкозамін, ПАБК, кислота глютамінова, сульфатовані мукопо- лісахариди) – кислий мукополісахарид, що складається із залишків глюкуронової кислоти й глюкозаміну, естерифікованих сірчаною кислотою. У організмі гепарин виробляється лаброцитами (тканинними базофілами). Він належить до природних протизсідальних чинників. Фармакокінетика. У разі внутрішньовенного введення максимальний рівень у плазмі крові спостерігається через кілька хвилин, у разі внутрішньом’язового – че- рез 15–30хв. Період напіврозпаду становить 56–152 хв. У організмі гепарин зв’язу- ється з антитромбіном ІІІ та іншими сериновими протеазами, які беруть участь у процесі зсідання. Частково метаболізується в печінці, близько 20% виводиться в незміненому вигляді. При печінковій недостатності здатний до кумуляції. Фармакодинаміка. Активність гепарину визначають за допомогою біологічного методу – за здатністю змінювати час зсідання крові – й виражають у одиницях дії (ОД); 1 мг гепарину міжнародного стандарту містить 130 ОД. Гепарин є антикоагулянтом прямої дії, гальмує всі фази зсідання крові. У вели- ких дозах знижує агрегантні та адгезивні властивості тромбоцитів, здатний утво- рювати з білками комплекси, які володіють фібринолітичною активністю. Взає- модія з антитромбіном III, пригнічення факторів згортання (протеаз) - II, VII, IX, X, можливий безпосередній зв'язок з протромбіном (перешкодження пере- творення в тромбін), з фібриногеном (пере-икодження перетворення в фібрин). Має антиагрегантну дію тому що надає судинній стінці негативного заряду, зменшує агрегацію та адгезію тромбоцитів. Крім того у препарата визначені: гіполіпідемічна дія внаслідок підвищення активності ліпопротеїнліпази та пригнічення проліферації гладеньких м’язів; протизапальна дія (інгібіція гіа- луронідази, розплавлення фібрину, зміна рН); протиалергічна дія (зв'язок ком- понентів системи комплементу, гепарину, серотоніну), вплив на кооперацію Т і В-лімфоцитів; гіпоглікемічна дія. Гепарин викликає розширення резистивних судин, тому проявляє незначну гіпотензивну дію. Визначена діуретична дія, пов’язана з екскрецією Na, СІ, сечової кислоти, незначна бронхолітична дія. Гепарин викликає зменшення синтезу сурфактанту. Активізуючи ліпопротеїдліпазу, гепарин знижує рівень ліпідів у крові, здатний активізувати окисне фосфорилювання, виявляє протизапальну, антиалергічну, імунодепресивну, антитоксичну дію, а також поліпшує мікроциркуляцію, 300 коронарний кровообіг, має діуретичну дію. Вважається універсальним антикоагу- лянтом, оскільки впливає на багато ланок системи зсідання. Показання. Лікування тромбофлебіту, тромбоемболії, рання терапія інфар- кту міокарду, профілактика тромбозу вен і тромбоемболії легеневої артерії в післяопераційний період та при тривалій імобілізації, катетеризація порож- нини серця, ДВС-синдром, гепаринізація крові при нирковому діалізі. Місцево при варикозному розширенні вен, флеботромбозі, тромбофлебіті поверхневих вен, перифлебіті, післяопераційному варикозному флебіті, інфільтратах, гема- томах, травмах м'язів, суглобів, виразках кінцівок. Одноразова та добова дози залежать від стану системи зсідання, толерантності до гепарину та індивідуальної чутливості хворого. Побічна дія: алергічні реакції (еритема, кропив'янка, бронхоспазм), кровови- ливи під шкіру, в слизові оболонки, кровотечі з ран, сечовивідних шляхів, статевих органів, шлунково-кишкові, тробоцитопенія У разі передозування препарату і ви- никнення небезпечних кровотеч треба вводити 5% розчин протаміну сульфату з розрахунку 1 мл препарату на 1000 ОД гепарину. Протипоказання. Стан гіпокоагуляції, схильність до геморагій, злоякісна арте- ріальна гіпертензія, хірургічні втручання на головному чи спинному мозку, або офтальмологічні операції, вагітність, пологи, ерозивно-виразкові ураження трав- ного каналу, прогресуючі захворювання печінки і нирок, гострий панкреатит. У останні роки було визнано пролонговану форму гепарину – кальцію гепари- нат. Уводять препарат підшкірно через кожні 8 год. Низькомолекулярні (фракційовані гепарини – фраксипарин, дальтепарин, енок- сипарин та ін.), як і гепарин діють на фактори згортання в комплексі з антитромбі- ном ІІІ, але більше пригнічують фактор Ха, ніж ІІа, мають більшу біодоступність, більш тривалу дію, меншу спорідненість до фактору 4 тромбоцитів, тому менша небезпека тромбоцитопенії, а також розвитку остеопорозу. Безпосередньо вивільняють активатор тканинного плазміногену з клітин ендо- телію та модифікують гемореологічні параметри (зниження в'язкості крові, тягу- чості тромбоцитів та мембранних гранулоцитів). Менш ефективно ніж гепарин впливають на функцію та агрегацію тромбоцитів, а також на первинний гомеостаз. Призначають, головним чином, для профілактики і лікування тромбозів глибо- ких вен, попередження тромбоемболії легеневої артерії, а також при стабільній стенокардії та інфаркті міокарду. Фондапаринукс (арикстра) перший у класі антитромботичних препаратів синте- тичний полісахарид має подібний до низькомолекулярних гепаринів механізм дії і показання. Препарат вибірково зв’язується з антитромбіном ІІІ, потенціює майже у 300 разів нейтралізацію ІХа фактору, що перериває ланцюг коагуляції та пригні- чує як утворення тромбіну, так і тромбоутворення. Здатність препарату зворотно зв’язуватися з молекулою ІХа фактору та інгібувати продукцію не однієї, а 50 мо- лекул тромбіну дозволяє застосовувати фондапаринукс один раз на добу в одна- ковій дозі для всіх пацієнтів. Відсутність зв’язування з білками плазми крові крім антитромбіну ІІІ та відсутність взаємодії з ендотеліоцитами, фактором ІV тромбо- цитів і тканинним інгібітором згортання крові обумовлює універсальність дози у 301 пацієнтів з гострим коронарним синдромом. При використанні фондапаринуксу знижується кількість тяжких кровотеч та епізодів тампонади серця. Гепариноіди (данопароід, сулодексид, пентосану полісульфат) також посилю- ють інгібуючу дію антитромбіну ІІІ на фактори згортання крові. При недостатності антитромбіну ІІІ застосовують його препарат. При трива- лому введенні гепарину підвищується вживання антитромбіну ІІІ, що також пот- ребує введення препарату антитромбіну ІІІ. До антикоагулянтів прямої дії також належить гірудин, який виробляється слин- ними залозами п’явок. Використання п’явок з лікувальною метою супроводжу- ється антикоагуляційним ефектом (гіпертонічна криза, тромбофлебіт) . Грудин ви- бірково зв'язує тромбін та інактивує його без участі антитромбіну ІІІ. Застосову- ють препарат гірудину лесперидин для профілактики тромбоемболічних ускла- день при тромбоцитопенії, яка викликана гепарином. Бівалірудин (ангіокс) – специфічний прямий інгібітор тромбіну, який зв'язу- ється з каталітичною ділянкою тромбіну та з аніонзв'язуючою ділянкою. Препарат діє на незв'язаний та зв'язаний тромбін. Його призначають для через шкірної ангі- опластики та стентування. |