Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Препарати Трийодтиронін, тироксин (Thriodthyroninum, thyroxinum) таблетки 0,025, 0,05, 0,1, 0,125, 0,15 г. Кальцитонін (кальцитрин) (Calcitoninum) ампули 10 і 15 ОД Інсулін для ін'єкцій (Insulinum pro injectionibus): флакони 5 і 10 мл з активністю 40 і 80 ОД у 1 мл. Глібенкламід (Glibenclamidum) таблетки 0,005 г Суспензія протамін-цинк-інсуліну для ін'єкцій (Susp. Protamin-zinc-insulini pro injectionibus) флакони 5 і 10 мл (40 ОД у 1 мл) Метформін (Methforminum) таблетки і драже 0,25 та 0,5 г Гідрокортизону ацетат (Hydrocortisoni acetas) флакони по 0,025 г сухої речо- вини з розчинником; флакони по 5 мл 2,5% водної суспензії; туби 0,5%, 1% або 2,5% мазі. Преднізолон (Prednisolonum) таблетки по 0,001 та 0,005 г; ампули по 1 мл 3%; 0,5% мазь у тубах по 5 г. Дексаметазон (Dexamethasonum) таблетки по 0,005 і 0,001 г; ампули по 1 мл 0,4% розчину. Флюметазону півалат (локакортен, лоринден) (Flumethasoni pivalas) 0,02% мазь або крем у тубах по 15 і 30 г. Феноболін (Phenobolinum) ампули по 1 мл 2,5% олійного розчину. Ретаболіл (Retabolilum) ампули по 1 мл 5% олійного розчину. 358 Р о з д і л 11. ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ІМУННІ ПРОЦЕСИ 11.1. ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ТА АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ Згідно європейськими експертами неадекватні реакції на лікарські за- соби належать до гіперчутливості до препаратів. Коли ця гіперчутливість обу- мовлена імунологічними механізмами, то вважають це алергією до ліків. Крім алергічних реакцій на лікарські засоби виділяють і псевдо алергічні, що є не- специфічними та які відбуваються без участі імунних механізмів. Але алергі- чні реакції виникають також на тварини, парфуми, інсектициди тощо. В основі сучасних уявлень про алергію є відомість про те, що сенсибілі- зація та вторинна імунна відповідь до продукції імуноглобулінів (Ig) і (або) ефекторних Т-клітин, які здатні вступати у специфічну реакцію з антигеном, нерідко призводить до патології. Сама сенсибілізація не викликає алергію - лише повторний контакт з таким же антигеном може привести до небажаних наслідків (реакція антиген-антитіло) або взаємодія між антигеном та ефектор- ними Т-клітинами. Тому алергія - це спотворена реакція організму у відповідь на дію алергена, яка клінічно характеризується певним перебігом та проявлен- нями захворювання, будь це анафілактичний шок, бронхіальна астма чи алер- гічний риніт. Зараз виділяють п’ять реакцій гіперчутливості: І тип (анафілактичний, İgE-залежний) залежить від утворення особли- вого типу антитіл, що мають високу спорідненість (сединітет) до певних клі- тин (тучним клітинам, базофілам). Ці антитіла голеоцитотропними ( до них належать реагіни людини), тому що у них тропність до клітин (тканин) того ж виду тварин, від котрого їх одержують. Антиген взаємодіє з фіксованими на тучних клітинах або базафілах гомоцитотропними антитілами, що веде до ін- активації клітин та секреції біологічно активних речовин (медіаторів алергій). Під впливом цих медіаторів підвищується проникність судин, спостерігається набряк тканин, скорочення гладеньких м’язів, гіперсекреція слизу, подраз- нення периферичних чутливих рецепторів та алергічним реакціям, які спосте- рігаються при бронхіальній астмі, полінозі, атопічному дерматиті, анафілакти- чному шоку. ІІ тип (цитотоксичний або цитолітичний) – антитілозалежна цитотокси- чна гіперчутливість, коли антитіла взаємодіють з природними антигенами клі- тинної поверхні. Пошкодження та лізис клітин відбувається внаслідок актива- ції комплексом антиген-антитіло системи комплементу. Прикладом реакції, коли антигенами є природні клітинні структури є гемотрансфузійні реакції. Прикладом, коли антигени представлені позаклітинними структурами, є 359 ситуація при нефротоксичному нефриті. При цьому антитіла взаємодіють з ан- тигенами базальної мембрани ниркових клубочків. ІІІ тип реакції гіперчутливості залежить від утворення імунних компле- ксів (Артюсо-подібна реакція, пошкодження токсичними комплексами), коли розчинні антигени взаємодіють з антитілами не на клітинних поверхнях, а в рідинних системах, внаслідок чого утворюються імунні комплекси, що веде до активації комплемента і агрегації тромбоцитів з наступним переродженням тканин. Подібна реакція спостерігається при сироватковій хворобі і феномені Артюса. ІY тип – клітинно – опосередкована (уповільнена або туберкулінова) гі- перчутливість, коли взаємодіють Т-лімфоцити, які мають на поверхні специ- фічні рецептори (що сенсибілізовані Т-лімфоцитами) з антигеном на макро- фаги. Це стимулює Т-клітину і викликає вивільнення з неї лімфокінів, що ха- рактеризує зовнішні прояви уповільненої гіперчутливості. Реакція спостеріга- ється при туберкуліновій реакції, контактній алергії, багатофакторній ексуда- тивній еритемі. Коли дія лімфоцитів спрямована проти вірусу, що індукує клі- тини або проти трансплантаційних антигенів, стимульовані лімфоцити транс- формуються в бласт клітини з властивостями клітин-кілерів по відношенню до клітин мішеней, які несуть даний антиген. Ці реакції спостерігаються при але- ргії на фоні інфекційних захворювань, реакція відторження трансплантату, де- які аутоімунні пошкодження. Відсутність елімінації антигену веде до накопи- чення макрофагів та утворенню гранульом. Y тип – стимулюючий тип реакції, в яких беруть участь антитіла, що не мають комплементзв’язуючої активності. Наприклад, аутоімунний тиреоідит, коли антитіла взаємодіють з антигенними структурами всередині тиреотроп- ного гормону. Псевдоалергія – патологічний процес, схожий за клінічною картиною на алергію, але коли не буває першої імунологічної стадії розвитку, а наявні па- тохімічна (вивільнення або утворення медіаторів) та патофізіологічна (стадія клінічних проявів). Псевдоалергічні реакції спостерігаються внаслідок гіста- міноліберації під впливом харчових продуктів, медикаментів, фізичних фак- торів, внаслідок інгібітору С1-компоненту комплементу, при порушенні фун- кції органів травлення. Відповідно до цього використовуються комплексні методи лікування до складу яких входить фармакотерапія протиталергічними лікарськими засо- бами (лікарські засоби). Протиалергічні (antiallergica) або десенсибілізуючі (desensibilitica) ліка- рські засоби запобігають виникненню або зменшують алергічну реакцію орга- нізму, зумовлюють гіпосенсибілізацію. В залежності від превалюючи імуно- логічних типів алергічні реакції можуть бути негайного типу (проавляються через кілька хвилин після повторного контакту з алергеном, опосередковані антитілами) або уповільненого типу (опосередковані лімфоцитами, проявля- ються через 2-3 доби і більше).До цієї групи належать різні за фармакологіч- ними характеристиками лікарські засоби, що детально розглянуті у відповід- них розділах підручника. 360 Виходячи з сучасних уявлень про етіологію, патогенез та клінічну кар- тину алергічних захворювань, фармакотерапевтична класифікація протиалер- гічних лікарські засоби складається з наступних груп: 1. Лікарські засоби, що пригнічують алергічні реакції негайного типу; 2. Лікарські засоби, що пригнічують алергічні реакції уповільненого типу. До реакцій негайного типу належать анафілактичний шок, ангіоневро- тичний набряк, сироваткова хвороба, кропив’янка, свербіж, сінна лихоманка. До реакцій уповільненого типу належать відторгнення трансплантату, контак- тний дерматит, аутоімунні реакції. Лікарські засоби, що пригнічують алергічні реакції негайного типу по- діляють на: 1. Препарати, що гальмують вивільнення медіаторів алергії із гладеньких м'язів та базофілів: 1.1. Препарати глюкокортикоїдів (гідрокортизон, преднізолон, ме- тил преднізолон, триамцінолон, дексаметазон, бекламетазону дипропіонат та ін.); 1.2. Β-адреноміметики (сальбутамол, фенотерол та ін.); 1.3. Метилксантини (амінофілін, уефілін). 2. Стабілізатори мембран: 2.1. Лікарські засоби, що гальмують вивільнення та активацію гіс- таміну та інших медіаторів алергії (кромолін-натрій, недокро- міл-натрій); 2.2. Лікарські засоби, що попереджають вивільнення біологічно ак- тивних речовин і блокують гістамінові рецептори (кетотифен, оксатомід). 3. Блокатори Н1-рецепторів (димедрол, діазолін, супрастин, діпразин); 4. Блокатори рецепторів лейкотриєну (монтелукаст, задирмукаст); 5. Інгібітори системи комплементу (кислота амінокапронова); 6. Десенсабілізатори (гістаглобулін). Препарати глюкокортикоідів попереджають дегрануляції тучних клітин, вивільнення медіаторів алергії і тому ефективні при алергічних реакціях не- гайного типу – важких та середньої важкості алергічних реакціях (анафілакти- чний шок, набряк Квінке, сироваткова хвороба). Протиалергічний вплив глюкокортикоідів при алергічній реакції упові- льненого типу пов’язаний з пригніченням клітинного імунітету. Імунодепре- сивна дія в свою чергу пов’язана з пригніченням фази проліферації лімфоци- тів, особливо Т-лімфоцитів. Для системного застосування призначають преднізолон, метил предні- золон, гідрокортизону ацетат, бетаметазон, преднізон, дексаметазон, триамци- нолон. Висока ефективність глюкокортикоїдів та ризик розвитку серйозних 361 побічних ефектів стимулювали розробку глюкокортикоідів місцевої дії, що мають достатню терапевтичну дію та є нешкідливими. Препарати кортикостероїдів, що застосовують місцево в дерматології, поділяють на: 1. Кортикостероїди з низькою активністю – гідрокортизон, преднізо- лон. 2. Помірно активні кортикостероїди – гідрокортизону бутират (лати- корт, локсид, літокрем, локоід); триамцинолон (полькортолон, фто- рокорт, фокорт). 3. Активні кортикостероїди – бетаметазон (мезодерм, целестодерм), флуоцинолона ацетонід (флуцинар, синафлан, флудар, флуцидерм), мометазон (елоком), метил преднізолону ацепонат (адвантан), флути- казон (кутивейт). 4. Високоактивні кортикостероїди – клобетазол (дермовейт, кловейт, делор). Для лікування бронхіальної астми інгаляційно призначають глюкокор- тикоіди – бекламетазона дипропіонат (альдецин, бекодиск, бекотид, бекло- форт, беклозонекс); будесонід (пульмікорт), флутиказону пропіонат (фликсо- тид), комбінацію флутиказону з сальметеролом (серетид). Так, препарати глікортикостироїдів мають, насамперед, імунодепреси- вну і протизапальну дію; протигістамінні лікарські засоби гальмують гістамі- нові рецептори або вивільнення гістаміну, вивільнення медіаторів алергічних реакцій, адреноміметики впливають на взаємозв’язок імунних реакцій і невро- гуморальних ефектів автономної нервової системи, тощо. Наприклад, у випадках анафілактичного шоку застосовують такі основні лікарські засоби: Адреналіногідрохлорид Норадреналін гідротартрат Дипразин, тавегіл Супрастин Преднізолон Дексаметазон Гідрокортизон Еуфілін Мезатон Строфантин Корглікон Дофамін Кофеїну-бензоат натрію Кордіамін Глюкоза (40% р-н) Пеніциліназа (1000000 ОД) Реополіглюкін Одним з головних медіаторів алегрії є гістамін. В організмі гістамін си- нтезується з амінокислоти гістидину і депонується в базофільних гранулоци- тах (тучні клітини) та базофільних гранулоцитах крові, а також у тромбоцитах, еозинофільних гранулоцитах, лімфоцитах та різних біологічних рідинах. В цих клітинах гістамін знаходиться в неактивній формі в комплексі з білками, 362 сульфатними полісахаридами, сульфатом гепарину, хондроітином. Розподіля- ється гістамін нерівномірно. Більш високі концентрації виявлені в шкірі, сли- зовій оболонці шлунково-кишкового тракту, кровоносних судинах, серці, сту- пнях, легенях, в зоні IV шлуночка головного мозку, а також у тканинах базо- фільних гранулоцитів гіпофіза, гіпоталямуса. З депо гістамін вивільняється декількома шляхами: 1.Механічні пошкодження клітин приводять до руйнування гранулоци- тів та тучних клітин з виділенням гістаміну. 2.Багато хімічних речовин та ліків (апресин, декстран, тубокурарин, морфін, поліглюкін та інші) сприяють виділенню гістаміну. 3.Виділення гістаміну за допомогою імунологічних реакцій. Імунологі- чні реакції, що зумовлені імуноглобулінами IgG або IgM, також сприяють ви- діленню гістаміну з тучних клітин і базофілів. Виділившись з депо, гістамін взаємодіє з спеціальними рецепторами. Гі- стамінові рецептори діляться на 3 типа: Н 1 Н 2 , і Н 3 Н 1 - гістамінові рецептори знаходяться в гладеньких м'язах бронхів, шлунка, кишок, жовчного і сечового міхурів, ендотелії судин, мозку. Збу- дження цього типу рецепторів призводить до підвищення тонусу гладеньких м'язів, збільшення проникливості судин та випотівання рідини, пригнічення передсердно-шлуночкової провідності, артеріальної гіпотензії. Н 2 -гістамінові рецептори розміщені в парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка, секреторних клітинах слинної залози, підшлунковій залозі, міометрії, гладеньких м'язах стінки артерій, жировій тканині, нейтрофільних грануцитах, тканинних базофільних гранулоцитах, Т-лімфоцитах, рецепторах симпатичних нервів, невронах центральної нервової системи. Стимуляція цих рецепторів призводить до підвищення секреторної активності екскреторних залоз шлунка, підшлункової залози, пригнічення скоротливої активності міо- метрія, підвищення вивільнення жирних кислот, пригнічення електричної ак- тивності невронів кори головного мозку та інші. Гістамінові Н 3 рецептори знаходяться пресинаптично, переважно у нев- ронах центральної нервової системи, кишечнику та інших невронах. Актива- ція цих рецепторів приводить до пригнічення вивільнення медіаторів: гіста- міну, норадреналіну, серотоніну, ацетилхоліну. За хімічною структурою протигістамінні препарати розподіляють на похідні: етаноламіну - димедрол, тавегіл, етилендіаміну - супрастин, фенотіазину -ди- празин (піпольфен), тетрагідрокардоліну - діазолін, хінуклидину - фенкарол (квіфенадин), піперидинілідену - кетотифен, піперидину - терфенадин (сел- дан), лоратидин (кларитин), бензімідазолу - астемізол, бензолоцтової кислоти -фексофенадин (телфаст), препарати лікарських рослин. Лікування алергічних реакцій негайного типу починають з встановлення природи алергену, припинення контакту з ним. Коли природа алергену не ви- значена і уникнути контакту з ним неможливо призначають препарати, що ді- ють на різні стадії розвитку алергічної реакції. Механізм дії глюкокортикоїдів при алергічних реакціях негайного типу подібний реалізації протизапального впливу та реалізується завдяки підвищенню синтезу ліпокортинів, 363 Фосфоліпази А 2 . В меншому ступені вони пригнічують експресію індукуємої циклооксигенази-2 і тому зменшують утворення медіаторів алергії і запалення простагландинів, цитокінів, хемокінів, різко пригнічують міграцію базофілів, еозинофілів і інших лейкоцитів. β 2 -адреностимуляція не тільки розслаблює гладенькі м’язи бронхів, але також гальмує вивільнення медіаторів алергії с тучних клітин. Метилксантини проявляють антиалергічну дію завдяки пригніченню ви- ділення медіаторів алергії та конкуренції з аденозином за Р 1 -пуринергічні ре- цептори, які підтримують запалення і алергію. Фармакодинаміка (загальна). Протигістамінні препарати за принципом конкурентного антагонізму попереджають або зменшують наступні ефекти гі- стаміну: спазм гладеньких м'язів бронхів, кишечнику, міометрію, зменшують проникливість стінки капілярів з розвитком набряку та випотівання рідини, гі- перемію, свербіння. Зниження артеріального тиску, прояви алергічних реакцій та місцеві ефекти гістаміну (гіперемія шкіри, виникнення місцевого набряку у вигляді пухирця, болючість) попереджають частково. Ці засоби не впливають на функцію екскреторних залоз шлунка і вивільнення гістаміну з тучних клі- тин. Протигістамінні препарати І покоління викликають також ефекти, що не зумовлені блокадою гістамінових рецепторів. В першу чергу - це пригнічуюча (седативна), снодійна дія, потенцюючий вплив до дії інших паралізаторів ЦНС, а також погіршення психомоторної функції ЦНС. Найбільш виражена ця дія у димедрола, дипразина, супрастина, менше у тавегіла, фенкарола, прак- тично не виражена у діазоліну. Тому ці лікарські засоби не рекомендується призначати водіям, пілотам та операторам механізмів. Димедрол (дифенгідра- мін) має протинудотну, протиблювотну, спазмолітичну, холіноблокуючу, про- тиаритмічну, адреноміметичну (димедрол і супрастин) та місцевознеболюючу дію. У супрастина (хлоропіроміну) відсутня спазмолітична дія. Дипразин (прометазин, піпольфен) має більший вплив на ЦНС, володіє альфа адрено- блокуючою, а не адреноміметичною більшою проти судомною, протиблювот- ною дією, що є підставою для застосування при морській і повітряній хворобі, але в зв’язку з місцево подразнюючим впливом місцево препарат не признача- ють. Діазолін (мебгідролін) практично не впливає на ЦНС, має спазмолітичну і більше інших препаратів місцево подразнювальну дію при пероральному вве- денні. Тавегіл (клемастин), фенкарол (квіфенадин) мають незначну седативну дію. Фармакокінетика. Всмоктуються препарати добре. Тривалість дії диме- дролу, супрастину, дипразину, фенкаролу 4-6 год., тавегілу 8-12 год., діазоліну до 2 діб. Метаболізуються в печінці, екскретують, головним чином з сечею. Побічна дія: диспептичні рорзлади, діарея або запор, анорексія, голов- ний біль, сонливість, підвищена втомленість, порушення зору, затримка сечі, у димедролу фотосенсибілізація, контактний дерматит. Протипоказання. Підвищена чутливість до препаратів. 364 Показанням до застосування протигістамінних препаратів алергічні стани (кропив'янка, алергічний риніт, поліноз, сезонна гарячка, лікарська але- ргія), атопічний і контактний дерматит, сироваткова хвороба, екзема, укуси бджіл. Димедрол, дипразин застосовують як снодійні або місцевознеболюючі засоби. Вплив протигістамінних препаратів, що мають виражену дію на функ- цію ЦНС, застосовують у випадках вестибулярних розладів, блювання, для профілактики морської і повітряної хвороб. За клінічною ефективністю та переважним впливом на функцію ЦНС протигі- стамінні препарати в практичній діяльності лікаря підрозділяють на медика- менти першого, другого і третього поколінь. До протигістамінних препаратів |