Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
10.4. ГОРМОНАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ. ГЛЮКО- КОРТИКОЇДИ Мозкова речовина надниркових залоз виділяє норадреналін та адреналін, які пі- двищують переважно судинний тонус і частоту серцевих скорочень. Адреналін є також контрінсулярним гормоном і внаслідок посилення розпаду глікогену зумо- влює підвищення рівня глюкози в крові. Кора надниркових залоз продукує бли- зько 40 стероїдних гормонів – кортикостероїдів – глюкокортикостероїдів (глюко- кортикоїдів), мінералокортикостероїдів і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон, кортизон, кортикостерон та альдостерон є життєвонеобхідними. Виділення глю- кокортикоїдів регулюється попередньою часткою гірофіза, яка секретує адреноко- ртикотропний гормон. Широкий спектр фізіологічних і фармакологічних ефектів глюкокортикостеро- їдів робить ці препарати майже універсальними лікарськими засобами. Класифікація глюкокоїдів за походженням 1. Природні (гідрокортизону ацетат) 2. Синтетичні Не містять фтору (преднізолон, метилпреднізолон, мометазон, беклометазон ди- пропіонат) Містять 1 атом фтору (тріамцинолон, дексаметазон, клобетазол) Містять 2 атоми фтору (флуметазону півалат, флуоцинолону ацетонід) Фармакодинаміка. Глюкокортикостероїди мають протизапальну, протишо- кову, імунодепресивну, дезінтоксикаційну, десенсибілізуючу, пермесивну дію. Механізм протизапальної дії глюкортикоїдів починається з проникнення глюкор- тикоїдів через клітинну мембрану, яка зв’язана з цитоплазматичним комплексом, який транспортується в ядро і взаємодіє з глюкокортикоїдними ефекторними 350 елементами, стимулюючи або інгібуючи їх експресію. Протизапальна дія глюкор- тикоїдів пов'язана із запобіганням активації фосфоліпази А2 в мембранах клітин ендотелію судин, обмеженням звільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів і гальмуванням синтезу простагландинів (Є2 F2). Відмічається зниження експресії циклооксигенази, інгібування гіалуронідази і синтезу біологічно активних речо- вин, зменшення утворення вільних радикалів, виходу рідини, макрофагів і лейко- цитів з судинного русла, гальмування формування набряку і гранулоцитарного валу. Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомальні мембрани, що запо- бігає звільненню лізосомальних ферментів з протеолітичною активністю, у ре- зультаті чого пригнічується перша фаза запалення – альтерація. Гальмування клі- тинної реакції запалення обумовлене пригніченням міграції і рухливості лейкоци- тів, фагоцитозу, зниженням в крові Т-хелперів, В-лімфоцитів, пригніченням утво- рення антитіл. Уповільнення репаративної фази запалення пов'язане з пригнічен- ням активності і розмноження фібробластів, синтезу преколагену і його дозрі- вання, утворення судинних крапок і вростання судин у вогнище пошкодження. Механізм десенсибілізуючої та антиалергічної дії глюкокортикоїдних препара- тів пов’язаний із гальмуванням вивільнення гістаміну в запальних тканинах та де- сенсибілізацією Н 1 -рецепторів до медіатору алергії. Механізм імунодепресивної дії глюкокортикоїдних препаратів пов'язаний з пригніченням різних етапів імуногенезу: міграції стовбур- частих клітин кістко- вого мозку, активності Т- і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням циркулюючих лімфоцитів та макрофагівю Протишокова дія глюкокортикоїдів полягає у зростанні концентрації катехо- ламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, посиленні скорочень серця. Важливий компонент антистресової дії препаратів є антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди впливають практично на всі види обміну: вони підвищують рівень глюкози в крові за рахунок глікогенолізу. Утилізація амінокислот для останнього призводить до гальмування біосинтезу білка і посилення його катабо- лізму, що зрештою сприяє зниженню регенеративних процесів, пригніченню лім- фоїдної тканини та процесу творення імунних тіл. За рахунок посилення процесу ліполізу глюкокортикоїди збільшують рівень вільних жирних кислот. Вони воло- діють мінералокортикоїдною активністю, що спричинює затримку натрію та води і збільшення виведення кальцію і калію Показання. Ревматоїдні артрити і артроз та запально дегенеративні захворю- вання суглобів різного генезу, остеомієліт, червоний плоский лишай, алергічні (в тому числі дерматологічні) і аутоімунні захворювання, трансплантація органів, шокові стани. Глюкокортикоїди для місцевого застосування мають потужну про- тизапальну дію, епідермостатичну дію, антиалергічну дію, місцеву аналгетичну дію за рахунок зменшення набряку, свербіжу, печії. Найбільш потужну протизапальну дію мають фторовані глюкокортикоїди. Але при їх застосуванні часто виникають місцеві місцеві побічні ефекти: атрофія шкіри, стрії, поява телеангіектазій, гірсутизм, гіпо- та гіпер пігментація, акне. Крім цього всі глюкокортикоїди місцево можуть провокувати вірусну, бактеріальну або грибкову інфекцію. Тому їх доцільно поєднувати з антибіотиками. 351 Виділяють наступні види глюкокортикоїдної терапії: 1. Замісна. 2. Супресорна терапія. 3. Фармакодинамічна терапія: а) інтенсивна – застосовують при важких станах, загрожуючих життю призначають препарат в/м у великих дозах. Через 1-2 дні відміняють одномо- ментно; б) лімітуюча - використовують при підгострих і хронічних запальних процесах, застосовують дози більше фізіологічних, після позитивної динаміки глюкокорти- коїдів поступово відміняють; в) довготривала – використовують для лікування захворювання з хронічним пе- ребігом, дози перевищують фізіологічні; темпи відміни глюкокортикоїдів дуже повільні. При призначенні препаратів в клініці необхідно індивідуалізувати показання. Дозування глюкокортикоїдів проводять відповідно до тяжкості захворювання, маси тіла, артеріального тиску, ін. Для попередження синдрому відміни зниження доз препарату проводити поступово. При лікуванні необхідно застосовувати пов- ноцінне білкове живлення з обмеженням солі. При виникненні побічних ефектів і необхідності застосовувати глюкокортикоїди тривало застосовують препарати "прикриття" (заспокійливі, антигіпертензивні, сечогінні, поліпшуючі обмін речо- вин). Побічна дія. На обмін речовин: негативний азотний баланс, гіперглікемія, гіпе- рліпідемія. На ЦНС: зміна настрою, збудження, депресія, психози. На ендокринну систему: пригнічення функції гіпофізарно-наднирковозалозної системи. На ШКТ: пептична виразка, шлунково-кишкові кровотечі, панкреатит, жирова дистрофія печінки. На кров: порушення зсідання крові, тромбоемболії, геморрагії. На кістки: остеопороз, руйнування хребців, переломи. На ССС: артеріальна гіпертензія, на- бряки, аритмії. На імунну систему: загострення латентних інфекцій, уповільнення процесів загоєння в тканинах після операцій. Можуть проявлятися локальні ефе- кти: еритема, судинні телеангіоектазії, пустули, папули, вугрі, алергія. Препарати можуть викликати дефекти фізичного розвитку у плода (особливо підвищений ри- зик появи у новонародженого розщепленого піднебення), тому їх не можна приз- начати вагітним. Ускладненням лікування є синдром відміни, який виявляється: головним болем, підвищеноюсомлюваністю, безсонням, анорексією, нудотою, блюванням, ейфорією, лихоманкою, артралгіями, міалгіями, ортостатичними реа- кціями, зменшенням маси тіла, рецидивом захворювання. Протипоказання. Пептична виразка шлунку і 12-палої кишки, цукровий діабет, туберкульоз, гострі вірусні інфекції, системні мікози, паразитарні захворювання, схильність до загострення хронічних інфекцій, остеопороз, гіпертонічна хвороба, хронічна недостатність кровообігу, ниркова недостатність, вагітність, психічні по- рушення. Гідрокортизон справляє різноманітний вплив на організм: підвищує рівень глюкози у крові, пригнічує синтез білка, сприяє перерозподілу жиру, завдяки мі- нералокортикоїдній активності затримує натрій та воду, стимулює виділення 352 калію і кальцію, що супроводжується підвищенням артеріального тиску. Препарат справляє протизапальний, протиалергічний та імунодепресивний вплив. Здатний пригнічувати гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему (за принципом зворот- ного зв'язку), що зумовлює недостатність кіркової речовини надниркових залоз, особливо у разі різкої відміни препарату. Інші глюкокортикоїди є аналогами та по- хідними природних гормонів. Преднізолон –дегідрований аналог гідрокортизону. Фармакокінетика. Після прийому всередину швидко та майже повністю абсор- бується. Максимальна концентрація спостерігається через 1-2 години. Препарат перетворюється у печінці , екскретується з сечею. Фармакодинаміка. Преднізолон має виражену протизапальну, протиалергічну, десенсибілізуючу дію, посилює катаболізм білків, підвищує концентрацію глю- кози і жирних кислот в крові, сприяє вивільненню катехоламінів, пригнічує утво- рення кісткової тканини, уповільнює реабсорбцію глюкози, сприяє розвитку глю- козурії, гіперглікемія обумовлена мобілізації ліпідів, сприяє кетоацидозу, приско- рює екскрецію азоту з сечею, порушує обмін білків, що веде до в’ялого загоєння ран, розпаду рубців. Препарат гальмує проліферацію мієлоїдної та лімфоїдної тка- нини, викликає лімфо-, еозино-, нейтрофілії, гальмує всмоктування кальцію, при- скорює його екскрецію і виникнення остеопорозу. За протизапальною активністю перевищує гідрокортизон у 3–4 рази, меншою мірою впливає на водно-електролітний обмін, дає менше побічних ефектів. Метилпреднізолон. Діє аналогічно преднізолону. Повільніше всмоктується при внутрішньом’язовому введені, дає триваліший ефект. Не справляє психотропного впливу, меншою мірою діє на процеси обміну. Дексаметазон – один із найактивніших глюкокортикоїдів (приблизно у 30 разів активніший від гідрокортизону), більш токсичнрий, зі слабко вираженою дією на водно-електролітний обмін. Тріамцинолон також активніший від гідрокортизону (в 5 разів). При цьому він практично не впливає на показники водно-електролітного обміну, але здатний спричинювати інші побічні ефекти: атрофію м'язів, втрату апетиту, депресію. Беклометазону дипропіонат – глюкокортикоїд, який практично не має систе- мної дії і який застосовують в аерозолі при стероідзалежній бронхіальній астмі та інтраназально при вазомоторних ринітах. Флуметазону півалат – містить 2 атоми фтору і призначається у вигляді мазі місцево. Мінералокортикоїди – група стероїдних гормонів, які переважно впливають на водно-електролітний обмін. Виділення їх кірковою речовиною надниркових залоз залежить від концентрації електролітів у крові і тканинній рідині. Мінералокорти- коїди здатні затримувати в організмі іони натрію та воду, сприяючи виведенню калію. У разі гіпофункції надниркових залоз спостерігаються зневоднення органі- зму, зниження тонусу м'язів, порушення серцевої діяльності, потемніння шкіри («бронзова хвороба»). У клінічній практиці використовують дезоксикортикостерону ацетат, Фармакодинаміка. Препарат є синтетичним аналогом альдостерону, стимулює в епітеліальних клітинах ниркових канальців білки переносники пермеаз, 353 затримує натрій, виводить калій, підвищує гідрофільність тканин, об’єм плазми, артеріальний тиск, тонус і працездатність, цьому сприяє стимулюючий вплив пре- парату на синтез білків в цілому. Показання. Недостатність функції надниркових залоз, нецукровий діабет, м'я- зова слабкість. Побічна дія. Підвищення артеріального тиску, набряки. Протипоказання. Артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, захворювання печінки та нирок. Флудрокортизон – сильнодіючий стероїд з мінералокортикоідним та глюкоко- ртикоідним впливом, який призначають як натрійзатримуючий засіб при гострій нирковій недостатності. 10.5. ПРЕПАРАТИ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ І АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ Статеві залози (сім'яні залози і яєчка), а також жовте тіло і плацента виробляють статеві гормони. Препарати жіночих статевих гормонів поділяються на естрогени та гестагени. Естрогени забезпечують розвиток жіночого організму (розвиток статевих орга- нів, формування вторинних статевих ознак, психічних функцій, сприяють фазі проліферації, готують матку до імплантації заплідненої яйцеклітини, підвищують її чутливість до окситоцину, ацетилхоліну). Препарати забезпечують підтримку нормальної структури шкіри і судин, пригнічують резорбцію кісток, мають анти- атерогенну дію, підвищують згортання крові та еритропоез. Побічна дія. Нудота, блювання, огрубіння молочних залоз, гіперпігментація шкіри. Природними естрогенами є естрадіол та естрон. Препаратами естрогенів є ес- традіолу дипропіонат та естрон. До напівсинтетичних належать етинілестрадіол. До синтетичних – синестрол. Одним з найбільш активних препаратів є етинілестрадіол. Фармакокінетика. Швидко та повністю всмоктуються з травного каналу. Мак- симальна концентрація в плазмі крові досягається через 1,5 годин. Метаболізу- ється у печінці, виводиться з калом – 60%, з сечею -40%. Період напіввиведення - 7 годин. Показання. Аменорея, дисменорея. Препарати естрогенів призначають для за- місної терапії при жіночому гіпогонадизмі, активізації ендокринної функції, у клі- мактеричний період, для стимулювання пологової діяльності, для припинення ла- ктації, при злоякісних новоутвореннях передміхурової залози. Побічна дія. Головний біль, нудота, блювання. Протипоказання. Естрогензалежні злоякісні новоутворення ендометрію та шийки матки, рак молочної залози, тромбофлебіт, порушення мозкового кровоо- бігу та функції печінки. Синтетичні естрогени стійкіші, що дозволяє застосовувати їх перорально. Ан- тиестрогенти (тамоксифен, тореміфен) призначають при лікуванні раку молочної 354 залози, а тамоксифен також - для лікування безпліддя, раку нирок, передміхурової залози, ендометрію, меланомі. Побічна дія. Нудота, блювання, тромбоцитопенія, запаморочення, порушення зору, депресія, головний біль, неприємні відчуття у нижньому відділі живота. Протипоказання. Вагітність, тромбофлебіт. Препарати гестагенів є гормонами жовтого тіла або їх синтетичними замінни- ками; вони зумовлюють активну секрецію залоз ендометрію, сприяючи імпланта- ції яйцеклітини, пригнічують скоротливу активність матки (у тому числі знижу- ють її чутливість до окситоцину), сприяють розвитку молочних залоз. Препарати гестагени (прогестерон, утрожестан, прожестожель, прегнін, оксипрогестерону капронат, синтетичні препарати – алілестренол, лінестренол, екслютон) признача- ють за схемою (разом із естрогенами) для лікування жіночого гіпогонадизму, при клімаксі, дисфункціональних маткових кровотечах, звичному викидні, а також як контрацептивний засіб. Побічні ефекти. Підвищення артеріального тиску, набряки, безсоння, дратівли- вість, сонливість, депресія, нудота, головний біль, наргубання молочних залоз, алергічні реакції, алопеція. Протипоказання. Захворювання печінки, нирок, рак молочної залози, схиль- ність до тромбоутворення. Одним із синтетичних препаратів є алілестренол (туринал). Фармакокінетика. Препарат активно абсорбується слизовою оболонкою верх- ніх відділів шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові спо- стерігається через 30-45 хвилин. Тривалість дії 12-16 годин. Антигестагенний препарат мефепристон за показаннями призначають за пока- заннями призначають для переривання вагітності. Показання. Переривання маткової вагітності на ранніх термінах (до 42 днів аме- нореї). Побічна дія. Маткова кровотеча, біль внизу живота, запалення матки і придат- ків, інфекція матки і сечовивідних шляхів, відчуття дискомфорту в області живота, слабкість, головний біль, запаморочення, нудота, блювота, діарея, гіпертермія. Протипоказання: Гіперчутливість, вагітність, не підтверджена клінічними дос- лідженнями або що перевищує по терміну 42 дні після припинення менструації або що виникла на тлі вживання внутрішньоматкової контрацепції або після від- міни гормональної контрацепції, підозріння на позаматкову вагітність, наявність рубця на матці, міома матки, ниркова і печінкова недостатність, запальні захворю- вання піхви, тривале лікування кортикостероїдами, порушення гемостазу, анемія, вік старше 35 років у поєднанні з курінням. В якості протизаплідних призначають комбіновані препарати естрогенів і гес- тагенів (КОК), які поділяються в залежності від вмісту естрогену на високодозо- вані, низькодозовані, мікродозовані, а в залежності від співвідношення фаз естро- генів і гестагенів на монофазні (одні й ті ж дози естрогенів, гестагенів на цикл) , двохфазні (два варіанти співвідношення), трьохфазні (три варіанти співвідно- шення). Монофазні (однофазні) (логест, фемоден, ярина, мерсилон) ( КОК містять пос- тійну дозу естрогенів і гестагенів у кожній таблетці. Розрізняються вони за дозою 355 етинілестрадіолу (від 20 до 50 мкг) та дозою і типом гестагену. Монофазні оральні контрацептиви застосовують протягом 21 дня незалежно від тривалості менстру- ального циклу. Двофазні КОК (антеовін) містять постійну дозу естрогену і змінну дозу геста- гену залежно від фази менструального циклу. В Україні зареєстрований лише один представник двофазних контрацептивів. Трифазні КОК (триквілар, тризистон) характеризуються змінним вмістом сте- роїдів відповідно до фаз менструального циклу: з 1-го по 6-й день циклу – драже містять естроген і гестаген у низьких дозах (відповідає ранній або середній фолі- куліновій фазі); з 7-го по 12-й – драже містять обидва гормони у високих дозах (для попередження підвищення концентрації лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і при- гнічення овуляції); з 13-го по 21-й – підвищений рівень гестагену і знижений рі- вень естрогену (відтворення лютеїнової фази). Таким чином, трифазні КОК забезпечують більший порівняно з іншими препа- ратами фізіологічний вплив на параметри менструального циклу, мінімальний вплив на систему гемостазу, ліпідний обмін. Вони особливо показані жінкам після 35-40 років і молодше 18 років.Механізм дії: • Попереджають овуляцію; • Згущають слиз шийки матки, що перешкоджає просуванню сперматозоїдів; • Пригнічують синтез гормонів гіпофіза, гальмують дозрівання фолікула; • Змінюють слизову оболонку матки таким чином, що утрудняють впро- вадження в неї заплідненої яйцеклітини. • Сповільнюють рух сперматозоїдів у фаллопієвих трубах. Гестагенні пероральні контрацептиви (континуум, лінестренол, фемулен та ін.) менш надійні, тому що впливають лише на фізико-хімічні властивості цервікаль- ного слизу, але більш безпечні. Гестагенні препарати в значних дозах (постинор) призначають при посткоітальній гормональній контрацепції. Існують також пролонговані форми гормональних контрацептивів (депо-про- вера, норплант). Препарат Діане-35 містить ципротерону ацетат, тому має естрогенну, антианд- рогенну, гестагенну, контрацептивну дію. Ципротерону ацетат конкурентно бло- кує тканинні рецептори андрогенів, знижує рівень андрогенів в крові, зменшує (усуває) явища андрогенізації (себорея, андрогенна алопеція, гірсутизм, зігріва- ючи висип) у жінок за рахунок інгібування внутрішньоклітинних процесів, опосе- редкованих гормонорецепторними комплексами, володіє гестагенною активні- стю; у поєднанні з етинілестрадиолом пригнічує секрецію гіпофізом гонадотроп- них гормонів і гальмує овуляцію, підвищує в'язкість слизу шийки матки, що утру- днює попадання сперматозоїдів в порожнину матки (контрацептивний ефект). Крім того, ендометрій залишається непідготовленим до імплантації. До місцевих засобів належать засоби, що містять хлорид бензалконію (фарма- текс, еротекс); та ін. Чоловічі статеві гормони (андрогени) відповідальні за формування чоловічих статевих органів, вторинних статевих ознак, впливають на ріст і розвиток органі- зму, сперматогенез та статеву активність чоловіка та транспорту кальцію, еритро- поезу, контролюють діяльність нервової та серцево-судинної систем. 356 Природним статевим гормоном є тестостерон, а препаратами – тестостерону пропіонат, адріол, омнадрен, сустенон, нувір. Засобом пролонгованої дії є тесте- нат, напівсинтетичним аналогом – метилтестостерон. У разі перорального вве- дення останній стійкіший. Андрогени застосовують при чоловічому гіпогонадизмі (євнухоїдизмі), чоловічому клімаксі, імпотенції. Призначають андрогени при па- тологічному клімаксі у жінок, пухлинах яєчників і молочної залози, для пригні- чення секреції молока. Треба пам'ятати, що під час прийому андрогенів у жінок можуть розвинутися явища вірилізації та маскулінізації. Побічна дія андрогенів – підвищене статеве збудження, затримка води і солей в організмі, набряки, передчасне закриття епіфізів кісток, олігоспермія. Протипоказання. Рак передміхурової залози. Антиандрогени – ципротерон, флутамід, фінастерид призначають при доброя- кісній гіперплазії передміхурової залози. Флутамід (Флуцином, Флюцином, Цебатрол, Дрогеніл, Еуфлек, Еулексін, Флу- цином, Фугерел, Фулфорел, Гібітрон, Норекс і ін.), ципротерону ацетат (Андро- кур, Ципростат). Фармакодинаміка. Препарати блокують зв’язування андрогенів (дигідротестос- терону) з клітинними рецепторами і перешкоджають прояву біологічних ефектів андрогенів в андрогеночутливих органах, у тому числі в клітинах пухлини перед- міхурової залози. Показання. Головним чином для паліативного лікування прогресуючого раку передміхурової залози. Побічна дія. Гінекомастія, больові відчуття в молочних залозах. В окремих ви- падках можливе невелике збільшення концентрації метгемоглобіну, що носить скороминущий характер. Протипоказання. Захворювання печінки, нирок, щитоподібної залози. Фінастерид (проскар) – інгібітор 5-альфа-редуктази внутрішньоклітинного фе- рменту, що перетворює тестостерон в більш активний дигідротестостерон. Показання. Лікування і контроль доброякісної гіпертрофії передміхурової за- лози, гостра затримка сечі. Побічна дія. Порушення статевої функції, гінекомастія, висипання. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, протипоказаний жінкам та дітям. До анаболічних стероїдів належать препарати, які було синтезовано на основі чоловічих гормонів (метандростенолон, феноболіл, ретаболіл, синоболін). Ці ре- човини володіють високою анаболічною активністю і майже позбавлені ефектів, притаманних андрогенам. Фармакодинаміка. Анаболічні стероїди активізують білковий синтез, збільшу- ють масу скелетних м'язів, сприяють затримці кальцію в кістках, стимулюють про- цеси загоювання. Позитивний вплив анаболічних стероїдів на білковий обмін по- в'язують із затримкою в організмі азоту, сірки, фосфору та активізацією синтезу амінокислот. Показання. У операційній практиці у разі післяопераційного виснаження, при тяжких інфекціях, інфаркті міокарда, остеопорозі, відставанні росту у дітей, спо- вільненому зрощуванні кісток при переломі та ін. 357 Найактивнішим препаратом цієї групи є ретаболіл, який призначають внутріш- ньом'язово 1 раз на 2–3 тиж (7– 8 ін'єкцій на курс). Побічна дія. Здатність їх затримувати натрій і воду, гепатотоксичність, інколи вірилізм, можливість збільшення артеріального тиску. Протипоказання. Рак передміхурової залози, гострий та хронічний простатит, захворювання печінки, нирок, вагітність, лактація. |