Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
12.2.1.3. Лінкозаміди Близькою до макролідів i азалідів за спектром, механізмом i фармакологічними властивостями є група лінкоміцину: лінкозаміну гідрохлорид, кліндаміцин. Лінкоміцину гідрохлорид дуже активно впливає на більшість штамів патогенних стафілококів, а також на пневмокок, стрептокок, клостридії, збудників сибірки, дифтерії, бактероїди, пастерели та деякі інші бактерії, спірохети, актиноміцети, мікоплазми. Стійкі до його дії менінгококи, гонококи, гемофільна паличка. Стійкість до препарату розвивається повільно. Дія лінкоміцину гідрохлориду го- ловним чином бактеріостатична, у високих концентраціях бактерицидна. Можли- вий антагонізм з антибіотикамимакролідами. Лінкоміцин накопичується у кіст- ковій тканині. Показання: Гострий i хронічний остеомієліт, пневмонія, гнійні ураження шкіри i м'яких тканин тощо. Побічна дія: диспепсичні явища, можливе виникнення псевдомембранозного коліту, іноді негативний вплив на кровотворення — лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; у випадках тривалого лікування – підвищення трансаміназної активності, кишковий дисбактеріоз, алергія: при внутрішньовенному введенні ар- теріальна гіпотензія, загальна слабкість, слабкість скелетної мускулатури. Протипоказання. Підвищена чутливість до лінкозамідів. Кліндаміцин має ще більш широкий спектр дії, є активнішим у 2—10 разів, ніж лінкоміцин, також накопичується в кістковій тканині. В високих дозах діє на ток- соплазми і плазмодії малярії тому додатковими показаннями є малярія і токсоплаз- моз. До лінкозамідів швидко розвивається стійкість мікрофлори, відсутні перехресні алергічні реакції з беталактамними антибіотиками. Близькими за будовою, ме- ханізмом дії, показаннями є кетоліди (телітроміцин), ангідроліди, що високоак- тивні відносно еритроміцинрезистентних штамів кокових мікроорганізмів з мети- цилінрезистентним типом резистентності. Препарати є перспективними лікарсь- кими засобами для лікування захворювань дихальних шляхів, оскільки поряд з протимікробною дією мають протизапальну дію. Новими перспективними гру- пами похідних макролідів є стрептограміни: хінупристин дальфопристин 411 (сикерцид), віргініаміцин, пристінаміцин (піостацин), які ефективні відносно біль- шості грампозитивних мікроорганізмів. 12.2.1.4. Тетрацикліни До груп тетрацикліну належать антибіотики, в основі структури яких є конден- сована чотирициклічна система. Вони були розроблені в кінці 40-х років, мають значну побічну дію, швидко розвивається резистентність. Виділяють препарати, які отримані біосинтетичним шляхом, як продукти грибів Streptomyces aureofaciens (тетрациклін, тетрацикліну гідрохлорид) та напівсинте- тичні похідні – метацикліну гідрохлорид (рондоміцин), доксицикліну гідрохлорид (вібраміцин). Тетрациклін. Фармакокінетика. Тетрациклін після прийому всередину всмок- тується на 66 %, зв’язується з білками плазми біля 65 %, добре проникає в тканини, рідини жовчну, синовіальну, асцитну, спинномозкову. Накопичується в кістковій тканині, зубах, печінці, селезінці, пухлинах, прони- кає через плаценту в грудне молоко. Препарат не метаболізує, екскретує з сечею, жовчю. Фармакодинаміка.. Тетрацикліни мають широкий спектр дії. Вони активні відносно грампозитивних i грамнегативних коків, збудників бацилярної дизен- терії, черевного тифу, патогенних cпiрохет, збудників особливо небезпечних ін- фекцій: чуми, туляремії, бруцельозу, холеори, рикетсіозу, збудників пситакозу, трахоми, венеричної гранульоми, деяких найпростіших (хламідії, малярійний плазмодій, амеби). Не впливають на синьогнійну паличку, істинні віруси, гриби, більшість найпростіших. Препарати високоліпофільні, високоактивні до внутрішньоклітинних мікроорганізмів. Механізм бактеріостатичної дії пов’язаний з гальмуванням синтезу білка мікробної клітини (зв'язок з малими 30S субодиницями рибосом), пригніченням ферментних систем (внаслідок утворення хелатних зв'язків із Mg 2+ , Ca 2+ , Fe 2+ ), кон- куренцією з рибофлавіном. Показання: Рекомендують приймати разом з ністатином, вітамінами групи В, при порушенні травлення – з галаскорбіном, лактозою. Ефективний при інфекцій- них процесах органів травного i дихального апаратів, сечових, жовчних шляхів, у хворих на актиномікоз, пситакоз, бруцельоз, газову гангрену, дифтерію, холеру, сифіліс, з гнійними ранами тощо. Механізм резистентності обумовлений систе- мою активного викиду антибіотиків. Побічна дія: Ускладнення з боку травного каналу, гепатотоксичність, дисбак- теріоз, лейкопенія, агранулоцитоз, алергічні реакції. Протипоказання. Підвищена чутливість до тетрациклінів, порушення функції нирок, печінки, вагітність, годування груддю, вік до 8 років. Катаболічна (антианаболічна дія тетрациклінів веде до гіпотрофії, зниження ре- зистентності до інфекцій, порушення нервовом`язової передачі. Під впливом тет- рациклінів розвиваються фототоксичні реакції. Тетрацикліни депонують в кіст- ковій тканині, в тому числі в тканинах зубів, утворюють важкорозчинні комплекси з кальцієм, порушують утворення скелету, пошкоджують зуби (їх не можна при- значати дітям до 12 років і вагітним). Нефротоксична дія тетрациклінів 412 обумовлена продуктами розпаду препарату, які ушкоджують канальцевий епітелій. При внутрішньовенному введені можливе виникнення тромбофлебітів. Доксицикліну гідрохлорид (вібраміцин, доксал, доксибене, медоміцин, юнідокс, солютаб) порівняно з тетрацикліном краще абсорбується. Фармакокінетика. Максимальна концентрація спостерігається через 12 години. Біодоступність більше 90 %. Біля 50 % препарату екскретує з сечею, незначна кіль- кість з жовчю. Препарат накопичується в плевральній рідині, незначна кількість в жовчі. Період напіввиведення 18,5 – 22,2 години, тому приймають 12 рази на добу. Довше затримується в організмі, його застосовують у менших дозах. Рідше, ніж при прийомі тетрацикліну, спостерігається побічна дія. Метацикліну гідрохлорид (рондоміцин) також є препаратом тривалої дії, проте поступається за активністю доксицикліну. Найбільш тривалу дію має міноциклін. 12.2.1.5. Препарати групи левоміцетину (хлорамфеніколу) Левоміцетин отримують шляхом хімічного синтезу. Це речовина, ідентична природному антибіотику, є продуктом культури гриба Streptomyces venezuelae. Фармакокінетика. Швидко всмоктується при прийомі всередину та ректально. Максимальна концентрація спостерігається через 2-3 години, зберігається 2-3 го- дини. Біодоступність 80%. Добре проникає в органи, тканини, рідини. З білками плазми зв’язується 50-60%. Метаболізує в печінці. Екскретує головним чином з сечею і незначно кишечником у вигляді реактивних метаболітів. Фармакодинаміка: Механізм дії пов'язаний з пригніченням синтезу білка мікро- організмів (зв'язок з субодиницями 5OS рибосом). Препарат має широкий спектр дії: активний щодо грампозитивних i грамнегативних бактерій, особливо кишко- вої групи, рикетсій, спірохет, а також збудників трахоми, пситакозу тощо. Неактивний відносно мікобактерій туберкульозу, грибів, найпростіших. Має переважно бактеріостатичну дію. Показання: Бруцельоз, туляремія, чума, черевний тиф, паратиф, генералізовані форми сальмонельозу, псевдотуберкульозу, менінгококова інфекція, коклюш, ін- фекційний мононуклеоз, висипний тиф, рикетсіози, тяжкі гнійносептичні процеси, в тому числі у черевній порожнині та порожнині малого тазу, анаеробні інфекції, газова гангрена, плямиста лихоманка скелястих гір. Призначають місцево: при гнійнозапальних процесах шкіри та м`яких тканин, тріщинах сосків, бактерійних інфекціях очей (трахоматоз, кон'юнктивіт, блефарит, кератит). Побічна дія: диспепсичні явища, зокрема нудота, блювання, подразнення сли- зових оболонок ротової порожнини; шкідливий вплив на систему кровотворення (ретикулоцитопенія, гранулоцитопенія, зменшення кількості еритроцитів), дисба- ктеріоз, вторинний мікоз, подразнення в ділянці відхідника, збудження, висипи. Тяжка інтоксикація виникає у немовлят (сірий синдром), що пов'язано з повіль- ною екскрецією препарату i недостатністю активності ферментів. Левоміцетину стеарат краще переноситься хворими. Левоміцетину сукцинат розчиннийзастосовують парентерально. 413 Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, алергічні дерматити, псоріаз, екзема, мікози, лейкопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоци- топенічна пурпура, гостра порфірія, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, вагітність, годування груддю. Синтоміцин, на відміну від левоміцетину не є лівообертаючим ізомером, а є ра- цематом. Застосовують у вигляді лініментів при гноячкових ураженнях шкіри, гнійних ранах, опіках, виразках левоміцетин. Входить до складу мазей іруксол та левомеколь, які застосовують в дерматології та стоматологічній практиці, а також при інших гнійнозапальних процесах. 12.2.1.6. Аміноглікозиди Аміноглікозиди — одна з найстаріших груп антибіотиків. Перший препарат цієї групи – стрептоміцин – був запропонований Ваксманом у 1943 році, а з 1946 року його почали використовувати у клінічній практиці. Це сполуки, до складу яких входять два або більше аміноцукрів, ядра молекул яких сполучені між собою глікозидними зв'язками. За спектром протибактеріальної дії аміноглікозиди поділяють на три покоління: 1. Природні антибіотики: стрептоміцину сульфат, неоміцину сульфат, ка- наміцину сульфат, мономіцину сульфат. 2. Природний антибіотик гентаміцину сульфат, тобраміцин, сизоміцин, 3. Напівсинтетичні препарати: амікацину сульфат, нетилміцин, сепаміцин, дибекацин, дактиміцин. Більшість аміноглікозидів — природні антибіотики, які утворюються промени- стими грибами Streptomyces або Micromonospora spp. Третє покоління аміногліко- зидів — амікацину сульфат (похідне канаміцину), нетилміцин (похідне си- зоміцину) — отримані напівсинтетичним шляхом модифікації природних моле- кул. Антибіотики першого, другого i третього поколінь мають широкий спектр дії (діють бактерицидно відносно більшості грампозитивних i грамнегативних мікро- організмів). Мають подібні фармакологічні властивості, особливості побічних ре- акцій – ото-, нейро- та нефротоксичність різного ступеня. Особливо препарати першого покоління також мають такі негативні характери- стики: 1) блокада нервово-м’язової провідності; 2) пригнічення імунної системи; 3) погане проникнення в деякі тканини; 4) природна резистентність препаратів до гентаміцину; 5) пониження активності в кислому середовищі; 6) аміноглікозиди добре поживне середовище для продукції пневмококів; 7) сполучення аміноглікозидів з іншими препаратами потенційно небезпечні; 8) концентрації та активність аміноглікозидів різко знижується в гнійно-некро- тичних вогнищах; 9) комбінації аміноглікозидів з цефалоспоринами ІІІ генерації вважають нее- фективними; 10) Аміноглікозиди не мають антибактеріальної активності до анаеробної ін- фекції. 414 Тому зараз треба приймати до уваги токсичний вплив аміноглікозидів, вважати їх препаратами резерву, вони повинні бути протипоказані на старті лікування бронхолегеневої патології, обережно слід приймати комбінації аміноглікозидів з іншими антибіотиками. Головною відмінністю антибютиків аміноглікозидів другого i третього по- колінь від першого є ширший діапазон дії, у тому числі відносно Pseudomonas, вища анти6актеріальна активність. Стрептоміцину сульфат серед антибіотиків першого покоління зберігає своє значення як протитуберкульозний антибіотик. Його отримують у процесі виро- щування культури гриба Actinomyces globisporae. Частіше застосовують у вигляді стрептоміцину сульфатудля внутрішньом'язового введення. Фармакокінетика. Стрептоміцину сульфат при внутрим’язовому введенні добре всмоктується в крові досягає максимальної концентрації через 1-2 години, зберігає терапевтичну концентрацію 7-8 годин, зв’язок з білками крові слабкий (25-30%). Екскретує головним чином з сечею. Фармакодинаміка. Механізм дії полягає у пригніченні синтезу білка в клітинах чутливих мікроорганізмів: зв'язується з рибосомою мікробної клітини, перешкод- жаючи її взаємодії з РНК. Стрептоміцину сульфат також фіксується клітинною мембраною, порушує її проникність, сприяє втраті іонів калію, амінокислот, нук- леотидів. У бактеріальній клітині стрептоміцину сульфат також порушує окис- новідновні процеси. Препарат має широкий спектр антимікробної активності (діє бактерицидно). До нього чутливі більшість видів грамнегативних i кислотостійких бактерій. Чутливі також грампозитивні види, але рідше i менше. Високочутливими є мікобактерії туберкульозу, а також шигели, сальмонели, ешеріхії, деякі штами клебсієл, про- тею, синьогнійної палички, патогенного стафілокока, збудника чуми, туляремії, сапу, коклюшу, лістеріозу, бруцельозу тощо. Чутливість окремих штамів одного виду бактерії може бути різною. Стійкість до стрептоміцину розвивається швидко. Показання: різні форми туберкульозу, деякі форми гнійної інфекції (на при- клад, ентерококовий ендокардит), тяжкі інфекційні хвороби, що викликані чутли- вими збудниками (туляремія, чума). Побічна дія: ототоксичність (порушення функції присінковозавиткового апа- рату) порушення рівноваги i слуху; нейротоксичність –нудота, блювання, судоми, підвищення температури тіла, порушення зору, марення, галюцинації, неврит, невралгія; погіршення нервовом'язової передачі внаслідок зниження чутливості нхолінорецепторів гладкої мускулатури i пригнічення секреції ацетилхоліну; сер- цевосудинні порушення (біль у ділянці серця, тахікардія, задишка); порушення аб- сорбції в кишках жирів, вуглеводів, вітамінів, солей; алергічні реакції; тератогенна дія. Протипоказання. Неврит УІІІ пари черепномозкових нервів, важкі форми сер- цево-судинної та ниркової недостатності, порушення мозкового кровообігу, облітеруючий ендартеріїт, підвищена чутливість до препарату, міастенія. Неомцину сульфат (міцерин) виробляється Асtiomyces fradiae. 415 Неоміцину сульфат має широкий спектр дії, у тому числі впливає на деякі штами синьогнійної палички, протею, амеб. Мало впливає на стрептокок, пневмо- кок, ентерокок, активно – на збудників актиномікозу. Показання: Усередину при кишкових інфекціях в передопераційному періоді, у випадках печінкової коми; зовнішньо – хронічний дерматит, екзема, інфіковані рани, панариції, інші гнійнозапальні процеси. При місцевому застосуванні — з хіміотерапевтичними препаратами, кортико- стероїдними гормонами або ферментами, у разі прийому всередину можна поєднувати з поліміксину М сульфатом, ністатином, леворином ( в Україні зараз в якості монопрепарату не зареєстрований). Існують комбіновані лікарські форми з неоміцин сульфатом – очні краплі, супозиторії. Мономіцину сульфат – антибіотик, який продукується грибом Actinomyces circulatus, займає друге місце за токсичністю після неоміцину. Спектр дії грампо- зитивні та грамнегативні бактерії, найпростіші (балантидії, лейшманії, лямблії, трихомонади, амеби), а також деякі гельмінти. Показання: шкірний лейшманіоз. Канаміцин – антибіотик, який продукують культури гриба Streptomyces kanamyceticus. Його застосовують у вигляді канаміцину сульфату. Спектр дії наближається до спектра дії мономіцину та неоміцину, але канаміцин також діє на мікобактерії туберкульозу, ентеробактерії, стафілокок, бруцели, збуд- ника сибірки, вібріони та ін. Показання: гнійнозапальні захворювання, наприклад, хірургічні, туберкульоз. Причинами обмеження широкого застосування аміноглікозидів першого по- коління при гнійній інфекції є значне поширення стійких до їx дії штамів збуд- ників (частіше до стрептоміцину, меншою мірою – канаміцину), висока частота побічних реакцій (неоміцин, мономіцин), що було підставою для обмеження їx па- рентерального введення. Гентаміцину сульфат (гараміцин, гентациклін, генцин, гідоміцин, генталін, ре- бофацин та ін.) продукується Mіcromonospora purpurea. Фармакокінетика. При парентеральному введенні швидко всмоктується, бакте- рицидна концентрація при внутрішньомязевому введенні досягається через 1 го- дину, зберігається 8-12 годин. Ще більша концентрація препарату досягається при внутрішньовенному крапельному введенні. Екскретує у незмінному вигляді з се- чею переважно шляхом клубочкової фільтрації. Препарат чутливий при інфекціях, викликаних грамнегативними бактеріями, стійкими до інших антибіотиків. Показання: тяжкі інфекції жовчовивідних, сечовивідних, дихальних шляхів, травного каналу , простатит, аднексит, сепсис, інфекції кісток, м’яких тканин, піодермія, інфіковані виразки, бактеріальні інфекції очей, тощо, особливо викли- кані грамнегативними бактеріями, насамперед синьогнійною паличкою, протеєм, нейсеріями, клебсієлами, іншими ентеробактеріями, трепонемами, а також стафілококами; та ін., місцево – гнійнозапальних процесах у гінекологічній та хірургічній практиці. 416 Побічна дія. Ототоксичний ефект (запаморочення, нудота, шум у вухах), нефро- токсичність (підвищення рівня сечовини в крові, зменшення діурезу), алергічні ре- акції (кропив’янка, свербіж, печія), підвищення рівня білірубіну, трансаміназ. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, вагітність, хронічна нир- кова недостатність, лікування ототоксичними препаратами, новонароджені. Ген- токсан призначають місцево для лікування ран, опіків. Тобраміцин за фармакодинамікою подібний до гентаміцину сульфату, проте ак- тивніше діє на деякі штами синьогнійної палички. Сизоміцину сульфат більше впливає на клебсієли та деякі штами протею. Нетилміцин краще проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Амікацину сульфат (амікін, аміцил, буклін, лорикацин, селеміцин, флекселіт) – напівсинтетичний антибіотикаміноглікозид, похідне канаміцину, вважається кра- щим препаратом. Фармакокінетика. Після внутрішньомязевого введення швидко всмоктується, розподіляється в організмі. Екскретується в незміненому вигляді з сечею. Біля 20 % препарату зв’язується з білками крові. Фармакодинаміка. За антимікробними, фармакологічними, токсичними та ін- шими властивостями в більш активній в зв'язку з тим, що діє на багато штамів грамнегативних бактерій, що резистентні до аміноглікозидів ІІ покоління, тому що він не інактивується бактеріальними ферментами, є одним з найактивніших ан- тибіотиків аміноглікозидів з дуже широким спектром активності. Показання: У випадках тяжких інфекцій, які викликані гентаміциностійкими штамами, амікацину сульфат є антибіотиком вибору, а також пневмонії, емпіємі плеври, бронхоектазах, плевриті, сепсисі, перитоніті, ендокардиті, менінгіті, пієло- нефриті, циститі, простатиті, епідидиміті, ендометриті, параметриті, флегмоні, ту- беркульозі, остеомієліті, гнійному артриті, бурситі, опіках, дизентерії, сальмо- нельозі, тощо. Препарат застосовують також у випадках сепсису, тяжких форм ра- ньової інфекції, які викликані аеробними грамнегативними бактеріями. При тяж- ких інфекціях, на фоні нейтропенії, у хворих зі злоякісними новоутвореннями амікацину сульфат признають у поєднанні з пеніциліном (тикарцилін, азлоцилін) або цефалоспоринами (цефазолін, цефтазидим, цефотаксим). При сепсисі (ускладненні після операцій на черевній порожнині) препарат ре- комендують поєднувати з левоміцетином, кліндаміцином, метронідазолом. Хво- рим з тяжкою інфекцією призначають у комплексі з ß-лактамами. Протипоказання. Підвищена чутливість до аміноглікозидів, важкі порушення функції нирок, вагітність, неврит слухового нерву, лікування ототоксичними засо- бами. Активнішим порівняно з амікацину сульфатом є ізепаміцин, який можна вво- дити 1 раз на добу. Він має низьку токсичність. Відносно клебсієл, сальмонел, ешеріхій, серацій активніше діє дактиноміцин. |