Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
12.2.3. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури До цієї групи належать різні хімічні сполуки, синтезовані пізніше , ніж сульфа- ніламідні препарати, які відрізняються від них і антибіотиків будовою, механізмом та спектром антибактеріальної дії. Усі вони мають високу антибактеріальну акти- вність, але для стоматологічної практики для лікування гострих інфекційнозапа- льних захворювань більше значення мають фторхінолони, похідні нітрофурану, імідазолу та оксазолідинони. Препарати, які подано у цьому розділі, представлено такими хімічними гру- пами: 1. Похідні хінолону І покоління, похідні 8оксихіноліну (нітроксолін, хлорхінальдон, хініофон, інтетрикс). 2. Похідні хінолону ІІ покоління, похідні нафтиридину (кислоти налідиксова, оксолінієва, піпемідієва). 3. Похідні хінолону ІІІ покоління, фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин). 4. Похідні нітрофурану (фурацилін, ніфуроксазид, фуразолідон, фуразолін, фу- радонін, фурагін, фурагін розчинний). 5. Похідні хіноксаліну (диоксидин). 424 6. Оксазолідинони (лінезолід). 7. Похідні імідазолу (метронідазол). 12.2.3.1. Похідні хіноліну (8-оксихіноліну та 4-хінолону) Препарати цієї групи представлені галоїдо (нітроксолін, мексаза, мескаформ, хініофон) і нітропохідними сполуками. Вони пригнічують життєдіяльність мікро- організмів, утворюючи комплексні сполуки з іонами металів, що знижує їхні фер- ментативні процеси і функціональну активність. Кислота піпемідієва, наприклад, може селективно пригнічувати синтез ДНК бактерій, має широкий спектр про- тимікробної дії, яка поширюється на грамнегативні бактерії, збудників протозой- них захворювань (дизентерійна амеба, лямблії, трихомонади, балантидії). Препа- рати цієї групи ефективні відносно антибіотико-резистентних бактерій у зв’язку з відсутністю у них перехресної резистентності. Хініофон широкого застосування не має. Призначають при амебній дизентерії. Нітроксолін (5-НОК, уритрол). Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується з кишечника. Екскретує в незмінному вигляді з сечею, де накопичується в значній кількості. Діє на збудників інфекційних захворювань сечостатевих органів і вважається одним з найефек- тивніших уросептичних засобів. До спектра його дії, крім грампозитивних і грам- негативних бактерій, входять гриби. Він ефективний також і щодо антибіотикоре- зистентних збудників. Показання. Гострі та хронічні інфекції сечовивідних шляхів. Побічна дія. Диспепсичні явища (для запобігання необхідно застосовувати під час їди), алергічний висип. Сеча при лікуванні нітроксоліном набуває шафраново- жовтого кольору. Рідко – головний біль, парестезії, порушення функції печінки. Протипоказання. Важкі захворювання печінки, підвищена чутливість до препа- рату, порушення функції нирок, катаракта, неврит, поліневрит, вагітність, году- вання груддю, понижена активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Інтетрикс за хімічною будовою близький до нітроксоліну, містить поверхнево активну речовину. Має протимікробну, протиамебну, протимікозну дію. Призна- чають у випадках гострої діареї інфекційного походження, дисбактеріозу, амебіазу. Кислота піпемідієва теж належить до похідних хіноліну. За хімічною будовою її можна розглядати як видозмінену молекулу кислоти налідиксової – похідної нафтиридину, спорідненого з оксихіноліном. Має високу антибактеріальну актив- ність щодо інфекцій сечових шляхів, особливо викликаних протеєм, крім грибів, амеб, мікобактерій туберкульозу. Показання. Захворювання сечовивідних шляхів. Побічна дія. У разі резорбтивної дії може пригнічувати імунобіологічну реак- тивність. Кислота оксолінієва (грамурин, уриграму). Має широкий спектр дії, особливо ефективна відносно грамнегативних мікробів, у тому числі резистентних до інших хіміотерапевтичних засобів. Механізм дії полягає у гальмуванні активності клітинних ферментів. 425 Показання. Для лікування і профілактики переважно гострих інфекційних за- хворювань сечовивідних шляхів. Побічна дія. Диспепсичні явища, головний біль, неспокій, тахікардія, пору- шення сну. При недостатності нирок можлива кумуляція. 12.2.3.2. Похідні нафтиридину Деякі похідні нафтиридину виявилися спорідненими з похідними 8окси- хіноліну. Значну хіміотерапевтичну активність має кислота налідиксова (неграм, невіграмон), яка належить до резервних препаратів у випадках нечутливості збуд- ників до більшості антибіотиків і сульфаніламідних препаратів. Фармакокінетика. З травного каналу всмоктується добре, перетворюється в печінці 20% препарату, екскретує незмінний препарат і метаболіти нирками, ство- рюючи високі концентрації. Фармакодинаміка. До спектра її протимікробної дії входять грамнегативні мікроорганізми; до грампозитивних коків і патогенних аеробів є неактивною, пе- реважно сечовивідних шляхів. Діє на сальмонели і шигели в травному каналі. Залежно від концентрації може виявляти бактеріостатичну або бактерицидну дію. Зв’язує іони двовалентного заліза, що обмежує його участь у ферментативних процесах мікроорганізмів. Кислота налідиксова не лише порушує синтез ДНК, а й пригнічує її відновлення. Показання. Лікування і профілактика гострих захворювань сечових шляхів, які викликані чутливими до неї мікроорганізмами, ентероколіт, холецистит, запа- лення середнього вуха та інші захворювання, які викликані хіміорезистентними збудниками. Побічна дія. Нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення, алергічні реакції, порушення зору, фотодерматоз – підвищення чутливості шкіри до соняч- ного світла. Протипоказання. Порушення функції печінки та нирок, дихальна недостатність, епілепсія, І триместр вагітності, вік до 1 місяця. 12.2.3.3. Похідні фторхінолону На основі структури кислоти налідиксової синтезовано нові високоперспек- тивні антибактеріальні засоби ІІ і ІІІ поколінь – похідні 4хінолону, особливо фторхінолони (офлоксацин – заноцин, ципрофлоксацин – цифран, норфлоксацин та ін.). Зараз існує більше 30 фторхінолонів, застосовують більше 15. Ці препарати відносно деяких збудників у 10 20 разів активніші, ніж кислота налідиксова, мають широкий спектр бактерицидної дії, яка зумовлена пригніченням субодиниці А ДНКгірази (топоізомераза ІІ) бактерій, що забезпечує суперскручування ДНК бак- терій для упакування довгої хромосоми всередину клітинної оболонки. Вони бло- кують топоізомеразу ІV, порушують суперспіралізацію ниток ДНК і подальше зшивання і відновлення структури ДНК. Мають високу бактерицидну активність відносно більшості відомих збудників бактеріальної інфекції на всіх етапах її ро- звитку. У зв’язку з цим похідні групи 4хінолону здебільшого відносять до препа- ратів широкого спектра дії. Резистентність до них розвивається повільно внаслідок одностадійних хромосомних мутацій. Препарати цих груп можна поєднувати з 426 іншими антибактеріальними засобами, за винятком тетрациклінів, рифампіцину і похідних нітрофурану. Для фторхінолонів властиві: 1. Надширокий спектр дії. 2. Чутливість понад 97% збудників. 3. Добра проникність усередину мікроорганізмів. 4. Швидка і повна абсорбція, надходження в усі органи і тканини. 5. Значна тривалість дії, що дає змогу призначати препарати 1-2 рази на добу. 6. Високий ступінь бактерицидності. 7. Невисока резистентність до них бактерій. 8. Добра переносимість, невисока частота побічних реакцій. 9. Ефективність при лікуванні позалікарняних, внутрішньолікарняних інфекцій, можливість застосування для емпіричної терапії. Завдяки широкому спектру препарати І покоління проявляють найбільшу ак- тивність до грамнегативних бактерій, що дорівнює до ефективності цефалоспо- ринів ІІІ-ІV поколінь (найвища активність у ципрофлоксацину і офлоксацину). ІІ покоління має високу антипневомкокову активність їх називають респіратор- ними (моксифлоксацин). ІІІ покоління – респіраторноанаеробні виражено вплива- ють на анаеробів (гатифлоксацин). Тому за цими властивостями існує їх кла- сифікація: Фторхінолони І покоління – грамнегативні – ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, епоксифлоксацин, та ін. ІІ покоління – респіраторні – левофлоксацин, геміфлоксацин, гренафлоксацин. ІІІ покоління – респіраторноанаеробні – гатифлоксацин, тровафлоксацин, кса- цифлоксацин, кліндафлоксацин. Фармакокінетика. Першим представником І покоління є ципрофлоксацин. Після прийому всередину швидко і повністю абсорбується. Максимальна концен- трація досягається через 12 години після прийому. Біодоступність – 70 %, період напіввиведення 4 години. 20-40 % зв’язується з білками плазми. Ципрофлоксацин добре розподіляється в тканинах та біологічних рідинах. Його концентрація пере- вищує концентрацію в плазмі. Препарат проникає в спинномозкову рідину через плаценту, екскретує з грудним молоком. Висока концентрація препарату визна- чається в жовчі. Екскретує 40 % з сечею ( в незмінному вигляді протягом 24 го- дин), частково з жовчю. Показання. Фторхінолони застосовують при різних інфекціях ЦНС, дихальних шляхів, травного каналу, нирок і сечових шляхів, при гонореї, кістковосуглобовій патології, ендокардиті, інфекційних захворюваннях шкіри та м’яких тканин, для боротьби з внутрішньолікарняною інфекцією. Побічна дія. Диспепсичні явища, розлад функцій ЦНС, фотодерматоз, розлади серцево-судинної системи, підвищення згортання крові, артротоксичність. Протипоказання. Вагітність, годування груддю, вік до 18 років. Офлоксацин більш активний порівняно з ципрофлаксицином до хламідій, міко- бактерій лепри та туберкульозу. 427 Моксифлоксацин (авелокс) по впливу на пневмококи і бактероїди в 4-16 разів більш активніші ципрофлаксицину, офлоксацину. Він ефективний при інфікуванні грам позитивними бактеріями, стійкими до інших протимікробних засобів, висо- коефективний до хламідій, мікоплазм,уреаплазм, анаеробних збудників. Актив- ність стосовно анаеробів перебуває на рівні метронідазолу, кліндаміцину, іміпепему. 12.2.3.4. Похідні хіноксаліну Похідні хіноксаліну мають широкий спектр протимікробної дії, ефективні відносно Proteus vulgaris, синьогнійної палички, палички Фрідлендера, кишкової та дизентерійної палички, сальмонел, стафіло і стрептокока, збудників газової ган- грени. Ефективні при хіміорезистентних формах збудників. Застосовують при тяжких формах гнійного запалення та септичного стану, особливо за неефективності інших протимікробних засобів. Діоксидин – вводять у порожнини, застосовують місцево при ранах і внутрішнь- овенно тільки дорослим. Перед застосуванням проводять пробу на переносимість. Побічна дія. Головний біль, озноб, гіперемія шкіри, диспепсичні явища, судомні скорочення м’язів. 12.2.3.5. Похідні нітрофурану Залежно від концентрації в середовищі похідні нітрофуранів викликають бакте- ріостатичну чи бактерицидну дію, мають широкий протимікробний спектр. До них чутливі кишкова та дизентерійна паличка, збудники паратифу, сальмонели, холерний вібріон, крупні віруси, збудники газової гангрени, лямблії, трихомонади, в тому числі стійкі до сульфаніламідних препаратів та антибіотиків. До похідних нітрофурану резистентність у бактерій формується значно повіль- ніше, що пов'язано з нетиповим для більшості хіміотерапевтичних засобів механі- змом антибактеріальної дії нітрофуранів: препарати цієї групи необоротно пору- шують активність основного донатора Н + у клітині (НАДН), припиняючи цим фу- нкцію дихального ланцюга, крім того гальмують цикл лимонної кислоти й біохі- мічні процеси у мікробній клітині, що порушує структуру її оболонки. Фурацилін має антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних, грамнегативних мікроорганізмів, деяких найпростіших, має антиексудативну дію. (Див. антисептики та дезінфікуючі засоби) Побічна дія. При місцевому застосуванні побічна дія розвивається рідко, мож- ливі алергічні реакції. Фуразолідон (фуроксон, трихофурон) має більшу активність відносно грамнега- тивних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, пара- тифу), ніж грампозитивних, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і проти лямбліозну активність, впливає на Helicobacter рylori. Менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна по- єднувати з іншими інгібіторами МАО – наприклад, з трициклічними антидепреса- нтами (імізин), непрямими адреноміметиками, анорексигенними засобами 428 (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись дієти, вилучати продукти, які містять тир амін (сир, кава, вершки). Крім того, фуразолідон має тетурамоподібну дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його можна призначати хворим на алкоголізм. Показання. Всередину при інфекційнозапальних захворюваннях сечовивідної системи, після хірургічних втручань на сечовивідній системі, місцево признача- ють при інфекційнозапальних захворюваннях сечовивідної системи, гнійних і інфікованих ранах, опіках, фістулах, кератиті. Побічна дія. Диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та пору- шення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок. Фурадонін (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) має більшу ефективність при інфекціях сечовивідних шляхів. Призначають хворим на пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит, при урологічних операціях і маніпуляціях. Фурагін – показаний при захворюваннях сечових шляхів. Його можна застосо- вувати місцево в хірургічній, акушерськогінекологічній та офтальмологічній прак- тиці. Фурагін розчинний (солфур, фурамаг) за протимікробною активністю подібний до фурагіну. Призначають при тяжких формах інфекційних захворювань, у ком- плексі з іншими антибактеріальними препаратами – при черевному тифі та пара- тифах. Ніфуроксазид впливає на грампозитивні і грамнегативні збудники кишкових ін- фекцій, призначають при гострій діареї інфекційного ґенезу, хронічних колітах і ентероколітах. Призначають хворим з інфікованими ранами та при різноманітних хірургічних захворюваннях, в комплексному лікуванні дизбіозу кишечнику, для профілактики при хірургічних втручаннях на кишечнику. Ніфурантел (макмірор) призначають при вульвовагінітах, ентероколітах, га- стродуоденітах, амебіазі, лямбліозі, циститі, уретриті. 12.2.3.6. Похідні імідазолу Метронідазол частіше призначають як протипротозойний засіб (проти- лямбліозний, протитрихомонадозний). Проте у спектрі його дії є вплив на анае- робні збудники, які мають нітроредуктази. Як антибактеріальний засіб застосову- ють для лікування хворих з гнійною рановою інфекцією, анаеробною інфекцією органів дихання, сечових шляхів, черевної порожнини, для профілактики ранової інфекції перед операцією. Має високу активність відносно Helicobacter рylori. Після того як ферменти мікроорганізмів відновлюють нітрогрупу метронідазолу він порушує реплікацію ДНК, синтез білку в клітині збудника, пригнічує дихання. Показання. Призначають при лікуванні аеробної і анаеробної змішаної інфекції різної локалізації. Крім того, застосовують при анаеробній або змішаній інфекції ЦНС, дихальних шляхів, травного каналу, органів малого тазу, виразковій хворобі у зв’язку з впливом на хелікобактерії. Препарат вводять при протозойних інфек- ціях – трихомоніазі, лямбліозі, балантидіазі, амебній дизентерії, позакишковому амебіазі. 429 Побічна дія. Диспепсія, стоматит, головний біль, депресія, безсоння, порушення координації рухів, нейтропенія, кандидоз, алергічні реакції, забарвлення сечі у темний колір. Побічну дію мають інші імідазоли: імідазол, орнідазол, нітазол 12.2.3.7. Оксазолідинони Група оксазолідинонів – клас системних протимікробних засобів, що мають пе- реважну активність відносно грамнегативних антибіотиків, які резистентні до ін- ших. Представником є лінезолід (зивокс), механізм дії якого – інгібіція синтезу білка мікробної клітини на ранніх етапах трансляції (необоротно зв’язується з 30S та 50S субодиницями рибосоми). Спектр дії включає більшість грампозитивних (аеробних і анаеробних) мікроорганізмів. Показання. Інфекції, що викликані ванкоміцинорезистентними E. faecalis, що ускладнені сепсисом, внутрішньолікарняні та позалікарняні пневмонії, інфекції шкіри та м’яких тканин, інфекційні процеси сечовивідних шляхів, ендокардит. Побічна дія. Головний біль, анемія, тромбоцитопенія, підвищення артеріального тиску, біль у животі, спазм, діарея, нудота, порушення ферментів печінки, блювання, псевдо- мембранозний коліт. Протипоказання. Підвищена чутливість до лінезоліду. Препарати Нітроксолін (Nitroxolinum). таблетки 0,05г Кислота налідиксова (Acidum nalidixicum). капсули і таблетки по 0,5г Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum). таблетки 0,25г, 0,5г, 0,75г ампули 1% 10 мл, 0,2% 50 мл, 100 мл Норфлоксацин (Norfloxacinum). таблетки 0,4г. Офлоксацин (Ofloxacinum). таблетки 0,2г. Фуразолідон (Furazolidonum). таблетки 0,05г. 12.2.4. Протиспірохетозні засоби Протисифілітичні – це лікарські засоби, які вибірково діють на бліду трепонему і належать до групи протиспірохетозних засобів. Їх застосовують для лікування хворих на сифіліс, а також поворотний тиф. Класифікація. Протисифілітичні лікарські засоби поділяють на 3 групи. 1. Антибіотики. 1.1 Природні та напівсинтетичні препарати пеніциліну (бензилпеніциліну натрієва, калієва солі, біцилін1, 3, 5, ампіциліну натрієва сіль, та ампіциліну тригідрат, оксациліну натрієва сіль, тощо). 1.2. Антибіотики макроліди (еритроміцин, олететрин, азитроміцин). 1.3. Група цефалоспоринів (цефазолін, цефтріаксон та ін.). 1.4. Група тетрацикліну (тетрациклін, доксицикліну гідрохлорид). 430 2. Похідні фторхінолону (офлоксацин та ін.). 3. Препарати вісмуту (бійохінол). Найефективнішими препаратами при ранньому сифілісі є солі бензил- пеніциліну. Застосовують препарати короткої (бензилпеніциліну натрієву або калієву сіль) і тривалої (біцилін1, 3, 5) дії. Солі бензилпеніциліну мають швидкий і виразний трепонемоцидний ефект, ефективні на всіх стадіях захворювання. Ро- звитку стійкості збудника до нього не виявлено, особливо при поєднанні з препа- ратами вісмуту. Препарати бензилпеніциліну призначають курсами, тривалість яких визна- чається формою і стадією захворювання. В останні роки зростає інтерес до за- стосування напівсинтетичних препаратів пеніциліну (ампіцилін, оксациліну натрієва сіль тощо). У випадках індивідуальної підвищеної чутливості до препаратів пеніциліну, алергічних реакціях застосовують антибіотики макроліди, груп цефалоспорину, тетрацикліну. Із препаратів вісмуту застосовують бійохінол (хініну йодбісмутат). Фармакокінетика. З травного каналу препарат не всмоктується, вводять внутрім’язово. Екскретують нирками, кишечником, потовими залозами. Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний з блокадою сульфгідрильних фер- ментних груп трепонем, внаслідок чого порушується їх ріст і розмноження. Бійо- хінол має протизапальний та розсмоктувальний ефекти. Показання: усі форми сифілісу (частіше з антибіотиками групи пеніцилін ну). Бійохінол призначають у випадках неспецифічних хронічних захворювань цен- тральної нервової системи (арахноенцефаліт, менінгомієліт). Побічна дія: гінгівіт, стоматит, вісмутова смуга сірого кольору на яснах, гінгівіт, стоматит, порушення функцій печінки та нирок, коліт, лейкопенія, поліневрити, діарея, дерматит. Протипоказання. Захворювання нирок, печінки, вагітність, годування груддю. Щоб запобігти виникненню вісмутової смуги, хворі повинні полоскати ротову порожнину водою. Нефропатія припиняється після відміни препарату. Препарати вісмуту застосовують найчастіше разом з препаратами пеніциліну (при різних формах сифілісу). Препарати Бійохінол Форма випуску: У флаконах по 100 мл. |