Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
12.2.7.6. Лікарські засоби для лікування лейшманіозу Лейшманіоз – протозойне захворювання, течія якого може бути у вигляді вісце- рального лейшманіозу (гарячка, анемія, лейкопенія, спленомегалія, кахексія), або лейшманіозу шкіри з появою виразок і рубців. Для лікування вісцерального лейшманіозу частіше застосовують препарати п’ятивалентної сурми, що вводять парентерально. Базовим препаратом вважають солюсурмін (комплексна сполука сурми з кислотою глюконовою), який вводять внутрішньовенно. Механізм дії со- люсурміну полягає у блокаді сульфгідрильних груп тіолових ферментів, що веде до пригнічення біологічного окислення і розмноження лейшманій. Показанням для застосування препарату є не тільки вісцеральний лейшманіоз , але і лейшманіоз шкіри. При ускладненій бактеріальній інфекції препарат призна- чають разом з протимікробними лікарськими засобами. Побічна дія: нудота, головний біль, висипи на шкірі, рідко агранулоцитоз. У випадках передозування вводять унітіол. Для внутрішньом’язового застосування можна призначати при вісцеральному лейшманіозі і лейшманіозі шкіри також глюкантим, що містить п’ятивалентну сурму. Препарат також призначають місцево. Глюкантим може викликати лихо- манку, нудоту, блювання, кашель. З інших препаратів, що можливо призначати при вісцеральному лейшманіозі і лейшманіозі шкіри відомі натрію стібіоглюко- нат, пентакаринат (пентадин), неостибазин, пентостим. Лише для лікування лейшманіозу шкіри застосовують мономіцину сульфат, флориміцину сульфат, метронідазол та інші похідні імідазолу (тинідазол, орнідазол, нітазол, секнідазол), а також амінохінол. Препарати Хлорохін (Chlorochinum) /Хінгамін (Chingaminum) таблетки 0,25 г; ампули 5% 5 мл Хлоридин (Chloridinum). таблетки 0,005 г; 0,01 г; 0,025 г Примахін (Primahinum). таблетки 0,003 г; 0,009 г Хініну сульфат (Chinini sulfat). таблетки 0,5 г; 0,25 г 446 Хініну дигідрохлорид (Chinini dihydrochloridum). таблетки 0,5 г; 0,25 г Хініну дигідрохлорид (Chinini dihydrochloridum). ампули 50% 1 мл Бігумаль (Bigumalum). таблетки 0,1 г Метронідазол (Metronidazolum). таблетки 0,25 г; 0,5 г; Суп. 0,5 г Метрогил дента (Metrogyl denta). гель в тубах 20 г. Тінідазол (Tinidazolum) таблетки 0,5 г Еметину гідрохлорид (Emetini hydrochloridum). ампули 1% 1 мл Солюсурмін (Solusurminum). ампули 20% 10 мл 12.2.8. Протимікозні (протигрибкові) засоби Протигрибковими (протимікозними) препаратами називають лікарські засоби, що застосовують при лікуванні мікозів, які викликані патогенними або умовно па- тогенними грибами і мають фунгіцидну або фунгістатичну дію. За походженням і хімічною будовою препарати поділяють на: 1. Антибіотики: 1.1 Полієнового ряду (амфотерицин В, амфоглюкамін, ністатин, леворин, піма- фуцин, мікогептин) 1.2 Похідні бензофуранциклогексану: гризеофульвін 2. Синтетичні препарати 2.1 Азоли 2.1.1 Імідазоли – кетоконазол, клотримазол, оксиконазол, міконазол, еконазол, ізоконазол, біфоназол, тіоконазол, тенонітрозол, сульконазол, фентиконазол, омо- коназол, септиконазол, бутоконазол. 2.1.2 Триазоли – флуконазол, ітраконазол, вориконазол. 2.2 Аліламіни або N – метилнафталіни – тербінафін, нафти фін 2.3 Піримідинові похідні – флуцитозин 2.4 Морфоліни – аморолофін, феколотриклозан 2.5 Інші: ундецин, цинкундан, мікосептин, декамін; Препарати йоду, кислоти борної, натрію гідрокарбонат, натрію тетраборат, барвники. 3. Рослинні засоби – анмарин ( з рослини амі великої), толнафтат (містить олію лаванди), галенові препарати: горіха, бузини, лопуха. Існує класифікація препаратів по переважному клінічному застосуванню: 1. При системних мікозах призначають амфотерицин В, міконазол, кетоко- назол, флуконазол, ітраконазол, флуцитозин та інші. 2. При дерматомікозах показані гризеофульвін, тербінафін, клотримазол, міконазол, еконазол, кетоконазол та ін. 3. При кандидомікозах впроваджені ністатин, леворин, амфотерицин В, флуконазол, клотримазол та ін. За механізмом дії препарати класифікують на: І. Препарати, які порушують проникність мембран – полієнові антибіотики. Ці препарати зв’язуються з ергостеролом – головним компонентом оболонки грибів і утворюють в оболонці гідрофільні пори, через які з клітин виходять іони і 447 низькомолекулярні речовини, що веде до загибелі клітин (фунгіцидна дія). В зв’язку з тим, що в мембранах мікроорганізмів ергостерол відсутній, полієнові ан- тибіотики не мають впливу на людину. ІІ. Гризеофульвін пригнічує синтез білка, зв’язується з матричною РНК, пору- шує формування клітинної стінки хітинвміщуючих грибів та мітотичне поділення грибкових клітин. ІІІ. Синтетичні похідні азолу, аліламіни та морфоліни порушують утворення ер- гостерину в клітинах грибів, інгібуючи ключові ферменти біосинтезу ергостерину в залежності від концентрації мають фунгістичну або фунгіцидну дію. Похідне аліламіну або N – метилнафталіну тербінафін блокує скваленепоксидазу та пере- творення сквалену в сквален епоксид. Похідні азолів – імідазолу – кетоконазол, клотримазол та морфоліну аморолфін і інші, а також триазолу – флуконазол і ітра- коназол блокують активність 1,4 – деметилази і уповільнюють перетворення ла- ностерину в 1,4 – деметилланостерин. ІV. Примідинове похідне флуцитозин імітує метаболізм урацилу. Грибкові клітини поглинають флуцитозин за допомогою специфічної цитозиндезамінази та дезамінують його до 5 – флуороурацилу, який встроюється в РНК збудника замість урацилу, порушує синтез білка, що обумовлює фунгіцидну активність. По- ряд з цим препарат пригнічує активність тимідилатсинтетази, що веде до пору- шення грибкової ДНК. Амфотерицин В антибіотик, який продукується променистими грибами. Пре- парат має широкий спектр дії. Призначають внутрішньовенно крапельно, в зв’язку з високою токсичністю при важких системних мікозах. Побічна дія: нефротоксичність (гіпокаліємія, гіпомагніємія), нейротоксичність (парези, тремор, судоми), гематотоксичність (анемія), лихоманка, артеріальна гіпотензія, алергічні реакції, диспептичні розлади, місцево подразнювальна дія (флебіти). Протипоказання. Захворювання печінки і нирок. Амфоглюкамін є менш токсичним препаратом для прийому всередину. Фарма- кологічні властивості і показання для застосування подібні амфотерицину В. Ністатин та леворин, які продукуються променистими грибами, найбільш ак- тивні по відношенню до дріжджеподібних грибів кандида; леворин впливає також на трихомонади. Препарати можна призначати всередину, вони практично не всм- октуються і мають місцевий вплив на травний канал. Показання. Ефективні вони при кандидомікозі, в тому числі ротової порожнини, вагіни, травного каналу, шкіри, внутрішніх органів (легенів, нирок). Препарати ма- ють фунгістатичну дію. Леворин дещо перевищує ністатин за токсичністю. Побічна дія. Нудота, блювання, діарея, лихоманка, при вагінальному прийомі печія. Мікогептин – полієновий антибіотик, який призначають всередину та зовнішньо в стоматології у вигляді мазі при хейліті, грибковому стоматиті, а також вісцеральних мікозах (кокцидієдомікоз, гістоплазмоз, криптококоз, кандидоз, бла- стомікоз, споротрихоз, фікомікоз, хромомікоз) міжпальцевій ерозії, ураженнях шкіри та статевих органів. 448 Побічна дія: головний біль, запаморочення, диспептичні явища, біль у животі, нефротоксичність, алергічні реакції. Протипоказання. Підвищена чутливість до препаратів. До пімафуцину (натаміцину) чутливі більшість дріжджових грибів, менш чут- ливі дерматофіти. Показання. Призначають при грибкових ураженнях слизової оболонки, шкіри, грибкові ураження кишечнику, в тому числі гострий псевдомембранозний і гос- трий атрофічний кандидоз у пацієнтів з кахексією, гострою імунною недостат- ністю, після терапії антибіотиками, глюкокортикоїдами, цитостатиками, кандидоз кишечника. Побічна дія: при прийомі всередину можливі диспептичні явища, при місце- вому застосуванні – свербіж, печія. Пімафуцин разом з неоміцином та гідрокортизоном входить до складу мазі пімафукорт, яку призначають при поверхневих дерматозах, інфікованих бак- теріями або грибами. Гризеофульвін – антибіотик, який продукується Penicillium griseofulorum і має вузький спектр активності (гриби дерматофіти). Препарат накопичується в кера- тинвміщуючих тканинах (шкіра, нігті, волосся). Призначають всередину при дер- матомікозах (ураженнях стоп, рук, шкіри голови, волосся, нігтів). Побічні ефекти: нейротоксичність (запаморочення, головний біль), порушення функції печінки, алергічні явища, фоточутливість, лейкопенія. Кетоконазол (нізорал) – препарат, який добре проникає в усі тканини і органи і тому ефективний при поверхневих і системних мікозах. Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується з травного каналу. Фунгіста- тична концентрація в крові досягається через 4-5 годин, період напіввиведення 20 годин. Вибірково накопичується в роговому шарі шкіри та придатках, печінці, жи- ровій клітковині, скелетних м’язах. Біотрансформується в печінці, екскретує з се- чею і фекаліями. Препарат активний по відношенню до дерматофітів, дріждже- подібних грибів роду Candida, пліснявих грибів, збудників системних мікозів. Показання. Зовнішньо і всередину при мікозах шкіри, волосся, нігтів, які викли- кані дерматофітами або грибами, мікозах травного каналу, очей при системних мі- козах, грибковому сепсисі, вагінальному кандидозі, при мікозах у хворих імуно- дефіцитом. Побічна дія: диспептичні розлади, токсичний гепатит, нейротоксичність, голо- вний біль, сонливість, фотофобія, гінекомастія. Протипоказання. Гіперчутливість, порфіринова хвороба, гепатоцелюлярна не- достатність, злоякісні новоутворення, лейкопенія, хвороби крові, вагітність, году- вання груддю. Клотримазол (канестен, кандид) має широкий спектр дії. Фармакокінетика. При інтравагінальному застосуванні абсорбція 3-10% введе- ного клотримазолу. Високі концентрації в вагінальному секреті та низькі в крові зберігаються протягом 48-72 годин. В печінці швидко метаболізуються до неак- тивних метаболітів. Фармакодинаміка. Препарат активний по відношенню до дріжджових, плісня- вих грибів дерматофітів, трихомонад, деяких грамнегативних мікроорганізмів. 449 Показання. Дерматомікози, кандидози, трихомонадоз. Побічна дія. Місцеве подразнення, набряк, печія, алергічні реакції, свербіж. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, І триместр вагітності, менструації. Міконазол (нізорал) застосовують місцево при грибкових ураженнях шкіри та слизових оболонок, вводять внутрішньовенно при системних мікозах. Флуконазол (ніфлюкан, дифлюкан). Фармакокінетика. Після прийому всередину добре всмоктується, максимальна концентрація в крові спостерігається через 0,5-1,5 години після прийому. Період напіввиведення близько 30 годин. Зв’язок з білками плазми 11-12%. Добре прони- кає в усі біологічні рідини та тканини організму. В плазмі, слині, мокротинні ство- рюються однакові високі концентрації, але більші в роговому шарі, епідермісі, дермі, поті. Екскретує головним чином нирками, 80% в незмінному вигляді. Фармакодинаміка. Флуконазол препарат широкого спектру, ефективний відносно дріжджових грибів криптококів, мікроспор трихофітонів, гістоплазм та інших. Показання. Системні мікози, включаючи криптококоз, криптококозний менінгіт, генералізований кандидоз, кандидоз слизових оболонок, геніальний кан- дидоз, профілактика грибкових інфекцій, мікози шкіри, глибокі ендемічні мікози. Побічна дія: з боку нервової системи – головний біль, судоми, кровотворення – лейкопенія, тромбоцитопенія, травного каналу – диспептичні явища, гепатоток- сичність, сечовивідної системи – порушення функції нирок, шкіри – висипи. Протипоказання. Підвищена чутливість до азолів, вагітність, лактація. Ітраконазол (орунгал) Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується в травному каналі, макси- мальна концентрація досягається протягом 3-4 годин, період напіввиведення 24- 36 годин, зв’язок з білками плазми на 99,8%, накопичується препарат в кератино- вих тканинах, в шкірному салі, в поту, добре розподіляється в тканинах. Мета- болізує в печінці, екскретує з фекаліями і сечею. Фармакодинаміка. Препарат активний по відношенню до інфекцій, які викли- кають дерматофіти, дріжджеподібні гриби, при системних дерматомікозах, має широкий спектр дії. Показання. Грибковий кератит, оніхомікози, системні мікози, аспергильоз, кан- дидоз, криптококоз, гістоплазмоз, споротрихоз, бластомікоз, інші. Побічна дія: диспептичні явища, біль у животі, гепатит, підвищення апетиту, головний біль, периферична нейропатія, дисменорея, свербіж, тромбоцитопенія, лейкопенія, ангіоневротичний набряк, та інші алергічні реакції. Протипоказання. Індивідуальна підвищена чутливість, прийом препаратів, що метаболізуються СУРЗА4, інгібіторів ГМГК –А- редуктази, мідазоламу, препа- ратів маткових ріжок. Тербінафін (ламізил) – протигрибковий засіб для лікування дерматомікозів. Фармакокінетика. Після прийому всередину максимальна концентрація дося- гається протягом 2 годин, стабільні концентрації через 10-14 днів. Зв’язок з білками плазми 99%. Швидко дифундує через термальний шар, проникає в шар шкіри, метаболізує в печінці, екскретує з сечею, калом. Період напіввиведення 11- 450 17 годин. Накопичується в шкірі, підшкірній жировій тканині, нігтьових пластівках. Фармакодинаміка. Препарат ефективний по відношенню до дерматофітів, дріжджеподібних та диморфних грибів. Показання. Всередину і зовнішньо у вигляді крему для лікування трихофітії, мікроспорії, оніхомікозів, грибкових уражень шкіри, різнокольорового лишаю. Побічна дія: втрата апетиту, диспептичні явища, алергічні реакції, при застосу- ванні у вигляді крему – гіперемія, свербіж, печія, алергічні реакції. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, вагітність, годування груддю, вік до 2 років. Флуцитозин (анкотил) має фунгістатичну або фунгіцидну дію по відношенню до дріжджових грибів, збудників криптококозу та хромобластомікозу, фунгіста- тичну – при аспергільозі. Призначають препарат зазвичай внутрішньовенно крапельно, іноді внутрішнь- овенно при системних інфекціях, що викликані дріжджовими грибами, чутливими до препарату – генералізований кандидоз, криптококоз, хромобластомікоз, аспер- гильоз (лише в сполученні з амфотерицином В), а також при інфекціях, які викли- кані мікроорганізмами Torulopsis glabrata та Hansenula. Побічна дія:токсичні ураження міокарда, шлуночкова дисфункція, біль у гру- дях, задишка, апное, шкіряні алергічні реакції, фотосенсибліізація, диспепсичні явища, біль у животі, сухість в ротовій порожнині, загострення виразкової хво- роби, виразкового коліту, порушення функції печінки, кристалурія, азотемія, гос- тра ниркова недостатність, анемія, глухота, головний біль. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, вагітність, годування груддю вік до 2-х років. При грибкових ураженнях шкіри можливе застосування протигрибкових пре- паратів в різних лікарських формах для місцевого застосування. Препарати Амфотерицин В (Amphotericinum B). флакони 50000 ОД, мазь 15 та 30 г (1,0 = 30000 ОД) Ністатин (Nystatinum). таблетки 250000 та 500000 ОД, суп. рект. вагін. 250000 та 500000 ОД Мазь 15 та 30 г, (1,0 = 100000ОД) Гризеофульвін (Griseofulvinum). таблетки 0,125 г Клотримазол (Clotrimazolum). таблетки вагін. 0,1 г, крем 1% 20 г, флакони 1 % 15 мл Кетоконазол (Ketokonazolum). таблетки 0,2 г, крем 2 % 15 та 30 г Флуконазол (Flukonazolum). капс. 0,05; 0,1; 0,15 г Тербінафін (Terbinafinum). таблетки 0,25 г, крем 1% 15 г, флакони 1 % 30 мл, аерозоль 1% 30 мл 12.2.9. Протигельмінтні засоби 451 Протигельмінтні засоби — це хіміотерапевтичні препарати, для лікування при захворюваннях, які викликаються паразитарними червами та їх личинками. У сучасній медичній практиці як протигельмінтні застосовують препарати різних класів хімічних сполук, які пригнічують життєдіяльність гельмінтів або викликають їх загибель. Окремі види гельмінтів мають неоднакову чутливість до протигельмінтних речовин, і відповідно кожний препарат має певний спектр дії. За спектром дії протигельмінтні засоби поділяють на такі групи: 1)засоби широкого спектра дії; 2) засоби, що застосовують при кишкових гельмінтозах; 3) засоби, що застосовують при позакишкових гельмінтозах. Протигельмінтні засоби широкого спектра дії До цієї групи належать похідні карбаматбензімідазолу та похідна ізохінолінпіразину — празиквантел. Із похідних карбаматбензімідазолу найширше застосовується мебендазол (мебенвент, вермокс — 5-бензоїл-2-метоксикарбоніламінобензімідазол). Фармакокінетика: мебендазол у кишках абсорбується слабко (5-10 %), близько 90 % виводиться з фекаліями в незміненому вигляді. Щоб поліпшити аб-сорбування у випадку позакишкових гельмінтозів, рекомендується приймати препарат під час або безпосередньо після їди (адсорбування поліпшується за наявності жирів), чи у вигляді суспензії в соняшниковій олії. Концентрація в крові досягає максимального рівня через 2-4 год після прийому і має дуже широкий діапазон коливань у окремих хворих. Мебендазол дифундує через капсулу кісти ехінокока, його вміст у рідині кісти дещо нижчий, ніж у крові. Швидко піддається біотрансформації, інтенсивність якої зростає зі збільшенням концентрації препарату в крові. Виводиться з організму переважно з фекаліями протягом 24-48 год і з сечею; фракція препарату, яка абсорбується, виводиться переважно у формі декарбоксильованого деривату — мебендазолу. Фармакодинаміка. Механізм дії похідних карбаматбензімідазолу пов'язаний з пригніченням метаболізму глюкози у гельмінтів, що зумовлює зменшення концентрації АТФ; крім того, препарати зв'язуються з тубуліном і порушують утворення мікротрубочок, що спричинює порушення процесів життєдіяльності гельмінтів на клітинному рівні. На обмін глюкози і тубуліну у людини препарати не діють навіть у великих дозах. Показання: кишковий нематодоз (аскаридоз, ентеробіоз, анкілостомідоз, трихоцефальоз, трихостронгілоїдоз; кишковий цестодоз (теніоз, теніаринхоз, гіменолепідоз); кишковий нематодоз (філяріатоз), трихінельоз, ехінококоз, цистицеркоз; анкілостомідоз (кривоголовка і некатор), ентеробіоз (гострики). Під час лікування немає потреби дотримуватись спеціальної дієти. Найчастіше мебендазол призначають по 100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів (анкілостомідоз, трихоцефальоз — по 0,1 г 3 рази на добу протягом 5-12 днів) — дракункульоз, ларвальний нематодоз. Препарат має певну активність у 452 випадках трематодозу печінки і цестодозу кишок. У хворих на ентеробіоз ефективні коротші курси (по 0,1 г одноразово), а при інтенсивній інвазії волосоголовцями дозу можна подвоїти. Повторне застосування можливе через 2 тижні. Хворим на ехінококоз призначають тривалі курси (50 мг/кг протягом 14 днів), більший ефект має препарат на ранніх стадіях захворювання. Ефективним є застосування мебендазолу та флубендазолу при латентному перебігу опісторхозу. Протипоказання: вагітність (в експериментах на тваринах виявлено тера- тогенний вплив). Побічна дія: запаморочення, блювання, пронос. До засобів широкого спектра проти-гельмінтної дії належать також альбен- дазол, медамін та ін. Празикван-тель є похідною сполукою ізохінолінпі- разину. Це високоефективний засіб для лікування хворих на шистосоматоз, трематодоз. |