Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
13.1. АЛКІЛЮЮЧІ ЗАСОБИ До цієї групи протипухлинних засобів належать препарати різних хімічних груп: хлоретиламіни (допан, ембіхін, сарколізин, циклофосфан, хлорбутин та ін.); етиленіміни (тіофосфамід та ін.); похідні метансульфонової кислоти (мієлосан та ін.); похідні нітрозосечовини (кармустин та ін.); препарати різної хімічної струк- тури (прокарбазин, проспідин, мілтефозін, топотекан та ін.). Механізм цитостатичної дії алкілюючих засобів обумовлений здатністю алкіль- ної групи, яка утворюється, взаємодіяти з нуклеофільними структурами ДНК, що призводить до алкілювання субстрату і порушення структури ДНК, розриву-зши- вання, утворенню додаткових зв’язків, її стабільності й цілості. Ці процеси обумо- влюють порушення життєдіяльності клітин, здатності їх до поділу, особливо сто- совно клітин, які швидко проліферують. Сарколізин високоактивний при справжніх пухлинах (семінома яєчка, злоякісні новоутворення кісток, мієлома, рак яєчників, молочної залози та ін.). Широко за- стосовується циклофосфамід (ендоксан,, цел). Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується після прийому всередину (біо- доступність 75%), зв’язок з білками 12-14%, біотрансформується в печінці з 461 утворенням активних метаболітів. Проходить крізь плацентарний бар’єр, поникає в грудне молоко. Період напіввиведення 3-12 год. Екскретує головним чином з се- чею у вигляді метаболітів. Фармакодинаміка. Препарат має протипухлинну (цитостатичну) та алкілуючу дію. Показання. Мілкоклітинний рак легенів, яєчників, шийки та тіла матки, молоч- ної залози, сечового міхура, передміхурової залози,семінома яєчка, нейробла- стома, ретикулобластома, ангіосаркома та ін. Пухлини, лімфо- та мієлолейкоз, лім- фогранульоматоз, грибовидний мікоз, захворювання сполучної тканини, в тому числі ревматоїдний артрит та ін. Побічна дія. Нудота, блювання, діарея, біль в шлунку, сухість в ротовій порож- нині, шлунково-кишкові кровотечі, астенія, запаморочення, головний біль, плута- нина свідомості, порушення зору, мієлодепресія, лейкопенія, агранулоцитоз, тром- боцитопенія, анемія, кровотечі, крововиливи, кардіотоксичність, задуха, пнев- монія, інтерстеціальний пневмосклероз, геморагічний цистит, уретрит, фіброз се- чового міхура, алопеція, гіперпігментація, висипи та ін. Протипоказання. Гіперчутливість, важкі порушення функції нирок, гіпоплазія кісткового молзку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, кахексія, термінальні стадії онкологічних захворювань, вагітність, годування груддю. Препарат чинить більш м'яку дію в порівнянні з іншими цитостатиками на тром- боцити. Іфосфамід (іфолем, іфомід, іфос, холоксан) за фармакокінетичними вла- стивостями наближаєтья до циклофосфаміду. Характеризується більш швидким ефектом та більш тривалою алкілуючою дією. Показання. Іфосфамід ефективний при лікуванні злоякісної лімфоми, саркоми м'яких тканин, семіноми яєчка, рака молочної залози, нирки, підшлункової залози, яєчника, шийки матки, легенів, ін. Інші алкілуючі сполуки (хлорбутин, ін.) засто- совують при гемобластозах (лімфогранульоматозі, лімфосаркомі. Допан призначають при лімфогранульоматозі, лімфо- та мієлолейкозі. Типовим представником етиленімінів є тіофосфамід, якийза механізмом дії блокує міто- тичний поділ пухлинних клітин за рахунок утворення поперечних зв'язків між ланцюгами ДНК, може блокувати функції РНК. Застосовують при плоскоклітин- ному раку голови, хронічному лімфо мієлолейкозі, лімфогранульоматозі, лімфос- аркомі, раку яєчників, сечового міхура, молочної залози та ін. Комбінований пре- парат України поєднує властивості тіофосфаміду і алкалоїдів чистотілу. Побічна дія. Пригнічення кровотворення, диспептичні розлади. Із похідних метансульфонової кислоти застосовують мієлосан (бусульфан), який має специфічну дію на мієлоїдну тканину.Його використовують переважно при загостренні хронічного мієлолейкозу, еритремії, мієлофіброзі, екомціальній тромбоцитемії, при трансплантації. Побічна дія. Аменорея, пігментація шкіри, гематотоксичність. Почали застосовувати похідне нітрозосечовини нітрозометилсечовину, яка во- лодіє алкілуючою активністю відносно пухлин, стійких до інших препаратів. При- значають при лімфосаркомі, меланомі, ін. До цієї групи відноситься ефективний в лікуванні первинних та метастатичних пухлин препарат кармустин, беламустин, що призначають при раку легенів, мозку, меланомі, лімфогранулематозі, 462 лімфосаркомі. Препарати впливають як алкілюючі агенти, а також зв'язуються з залишками білків. В комплексній терапії різноманітних пухлин застосовують прокарбазин. При лікуванні саркоми м'яких тканин, нейробластоми, меланоми та лімфогранульома- тозі, хворобі Ходжкіна ІІІ-ІУ ст. найбільший ефект виявляє дакарбазин. Алкілуючі сполуки впливають не лише на пухлинні клітини, а й на здорові, осо- бливо на такі тканини, що активно проліферують (кістковий мозок, статеві клі- тини, слизову оболонку травного каналу та ін.). Унаслідок цього впливу можуть розвинутися лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. Інколи при внутрішньовен- ному введенні деяких протипухлинних засобів можуть спостерігатися флебіт, ну- дота, блювання, пронос. У крайніх випадках доводиться припиняти введення цих препаратів або знижувати їх дозу. У разі потреби переливають кров, вводять ери- троцитну, лейкоцитну або тромбоцитну масу. Можна призначити засоби, які сти- мулюють кровотворення. Для запобігання розвитку інфекцій, зумовлених пригні- ченням імунітету, використовують антибіотики. Альтретамін (гексилен) показаний при прогресивному раку яєчника та дрібно- клітинному раку легенів; естрамустин – при пізніх стадіях раку простати; мелфа- лан (алкеран) при множинній мієломі, пізніх стадіях раку яєчника, карциномі мо- лочної залози; бусульфан (мієлосан, мілеран) для лікування мієлобласного лей- козу, гранулоцитарного лейкозу, перед трансплантацією клітин попередників кіс- ткового мозку. 13.2. АНТИМЕТАБОЛІТИ До антиметаболітів належать такі препарати: антагоністи фолієвої кислоти (ме- тотрексат та ін.); антагоністи пурину (меркаптопурин); антагоністи піримідину (фторурацил, цитарабін та ін.). Протипухлинні засоби цієї групи є антагоністами природних метаболітів (амінокислот, вітамінів, коферментів), але не ідентичні їм. Включаючись у процеси обміну, вони можуть діяти як конкурентні інгібітори. Гальмування синтезу ДНК і РНК, порушення структури внаслідок заміщення при- родних метаболітів – пуринів і піримідинів сприяють сповільненню поділу пух- линних клітин. За цим самим механізмом може гальмуватися поділ і клітин здоро- вих тканин (клітин кісткового мозку, кишкового епітелію та ін.), що веде до ви- никнення побічних ефектів. Найпоширеніший протипухлинний засіб мето- трексат є структурним аналогом фолієвої кислоти, необхідною для синтезу азо- тистих основ нуклеїнових кислот. Фармакокінетика. При пероральному прийомі повністю всмоктується, біодо- ступність 50%, максимальна концентрація досягається через 12 години, при внутрішньомязевому введенні через 30-60 хвилин. З білками плазми зв’язується 50 5 препарату. Об’єм розподілу 0,18 л\кг. Препарат практично н6е проникає через ГЕБ, надходить в грудне молоко. Після прийому всередину препарат частково ме- таболізується з утворенням активно метаболіту. Період напіввиведення 24 години в початковій фазі, 310 годин – в кінцевій. Екскретує головним чином незмінним переважно нирками шляхом клуб очкової фільтрації (при внутрішньовенному вве- денні за 24 години нирками екскретує 80-90 %), з жовчю виводиться 10 %. 463 Фармакодинаміка. Як антиметаболіт інгібує дегідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленнідигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієвую, гальмує син- тез, репарацію ДНК, мітоз, особливо чутливі швидко проліферуючі клітини. Пре- парат має імунодепресивну дію. Показання. Лімфомієлобластний лейкоз, рак стравоходу, голови, шиї, сечового міхура, легенів, печінки, шийки матки, яєчника, яєчка, ревматоїдний артрит, сте- роїдозалежна бронхіальна астма, хворобу Крона, хронічний виразковий коліт, псоріаз та інші. Це високоспецифічна сполука, активна в дуже малих дозах. Досить часте його застосування супроводжується побічними ефектами, одним з найбільш ранніх ускладнень є стоматит, кон'юнктивіт, нудота, блювання, диспепсії, фарингіт, ери- тема, свербіж, кропив’янка, анорексія, септико піємія, геморагія, виразки в трав- ному каналі, жирова дистрофія печінки. Пізніше долучаються зміни складу крові (лейкопенія, тромбоцитопенія), порушення функції печінки. Поєднання мето- трексату з протипухлинним антибіотиком блеоміцином дозволяє підвищити ефек- тивність хіміотерапії злоякісних пухлин щелепнолицьової ділянки. Мототрексат застосовують також при інших пухлинах (лейкозі, раку молочної залози, ін.). Ме- тотрексат також комбінують з іншими антиметаболітами (меркаптопурин) або кортикостероїдами для підвищення активності цитостатичного ефекту й зниження стійкості пухлинних клітин. Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, порушення функції печінки, нирок і системи кровотворення (гіперплазія кісткового мозку, виражена лейко- пенія, тромбоцитопенія, анемія, цироз печінки, печінкова недостатність); інфек- ційні захворювання, імунодефіцитні стани, виразки у ротовій порожнині і системі травлення, після оперативних втручань, періоди вагітності і лактації. Аналогом аденіну (6–амінопурину) є меркаптопурин. Фармакокінетика. Біодоступність при пероральному прийомі дуже різниться в різних осіб; після прийому у дозі 75 мг/м 2 середня біодоступність була 16% від прийнятої дози; пік концентрації у плазмі крові досягається через 2,2 год.; Т 1/2 – приблизно 90 хв.; швидко метаболізується та виділяється головним чином нир- ками, Т 1/2 у його метаболітів триваліший, ніж у вихідного компонента. Фармакодинаміка. 6-меркаптопурин-це сульфгідрильний аналог аденіну, од- ного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину; діє як антагоніст пурину; долучаючись до процесу перетворення пуринів, порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуваль- них клітинах під час S-фази клітинного циклу. Показання. Лейкози (для індукції ремісії і проведення підтримуючої терапії при г. лімфобластних лейкозах, г. мієлогенних лейкозах), гранулоцитарний лейкоз. Побічна дія. Основна – мієлосупресія (лейкопенія, тромбоцитопенія); гепато- токсичний (гістологічно має місце некроз печінкових клітин та міліарний стаз) при застосуванні різних доз, але частіше при перевищенні рекомендованих доз 2,5 мг/кг/добу або 75 мг/м 2 /добу; спостереження за показниками печінкової функції дає змогу виявити токсичний вплив, який є зворотним, на ранніх стадіях; інші побічні ефекти – анорексія, нудота, блювання, поява виразок у ротовій порожнині, 464 дуже рідко – у кишечнику, поодинокі випадки ускладнень – гарячка та шкірні ви- сипання, алопеція, транзиторна олігоспермія. Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, але , зважаючи на серйозність показань, абсолютних протипоказань немає. Антагоністом піримідину є фторурацил. Фармакокінетика. В разі в/в введення Т 1/2 із плазми становить 8-20 хв. залежно від дози; кінцевий Т 1/2 становить близько 20 год.; легко проникає крізь гістогема- тичні бар’єри, включаючи енцефалітний, і розподіляється по тканинах (пухлини, кістковий мозок, печінка та ін.) і рідинах організму; концентрація в тканині пух- лини через кілька годин після введення вища, ніж у здоровій; метаболізується пе- реважно в печінці; до 20% препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки, решта – через дихальні шляхи (60-80%) у вигляді діоксиду вуглецю. Фармакодинаміка. Цитостатичний протипухлинний засіб, структурний аналог пірамідину; протипухлинна активність, зумовлена перетворенням у тканинах на активні метаболіти, у тому числі 5-фтордеоксиуридин та 5-фторуридин; 5-фтор- деоксиуридин інгібує тимідилатсинтетазу та блокує реакцію перетворення дез- оксиуридилової кислоти в тимідилову, що призводить до дефіциту тимідину та інгібуванню синтезу ДНК; 5-фторуридин вбудовується в РНК замість уридину, що призводить до порушення процесингу РНК і синтезу білка; фтор урацил пригнічує ріст епітеліальних новоутворень та меншою мірою діє на пухлини залозистого по- ходження. Показання. Паліативна моно- або поліхіміотерапія злоякісних новоутворень стравоходу, шлунка, ободової кишки, сигморектального сполучення, прямої кишки, ануса; злоякісних новоутворень печінки та внутрішньоклітинних печінко- вих жовчних протоків, підшлункової залози; злоякісних новоутворень передміх- урової залози та сечового міхура. Побічна дія. Анорексія, блювання, діарея, стоматит, езофагіт, лейкопенія, лей- копенія, тромбоцитопенія, анемія, геморагії, рідше спостерігаються дерматит та алопеція, гіперпігментація; вплив на кровоутворення проявляється в ряді виадків вже в середині курсу, а іноді трохи пізніше – через 8-14 днів після закінчення курсу лікування; можливий біль у ділянці серця, що супроводжується змінами на кардіограмі за ішемічним типом, стекардія, тромбофлебіт; можливі неврологічні порушення, запаморочення, атаксія, тремор, неврит зорового нерва, головний біль, ністагм, порушення зору, ейфорія, дезорієнтація; аменорея, азооспермія; АР – кро- пивниця, бронхоспазм Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами, значні відхилення кількості форменних елементів у крові, кровотечі, стоматити, виразки слизової оболонки рота і ШКТ; тяжка діарея; тяжкі порушення функції печінки та/або нирок (рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л); тяжкі інфекційні захворювання; значне виснаження. За дією близький до фторурацилу фторафур, тегафур, але менш токсичний. За- стосовують за такими самими показаннями. Цитарабін (цитозар) є антиметаболітом, антагоністом піримідину. Фарма- кокінетика. Не впливає на непроліферувальні або проліферувальні клітини поза 465 фазою S або синтезом ДНК, тобто володіє специфічністю до клітинного циклу; при п/ш або в/м введенні міченого тритієм цитарабіну пікові рівні радіоактивності в плазмі досягаються приблизно через 20-60 хв. після ін. І виявляються значно меншими, ніж після в/в застосування; у хворих, які отримують однакові дози пре- парату, відмічаються великі варіації у плазмових концентраціях цитарабіну; шанси на досягнення гематологічної ремісії більші за високих плазмових рівнів, що перебувають у терапевтичному інтервалі від 0,005 до 1 мг/л, 13,3% загальної кількості цитарабіну в плазмі міститься у зв’язаному з білком стані; у межах тера- певтичного інтервалу лікарських концентрацій частка зв’язаного препарату не за- лежала від концентрації; після в\в ведення експериментальних доз 2 або 3 г/м 2 кожні 12 год. було зареєстровано високий ступінь проникнення цитарабіну до цен- тральної нервової системи, при цьому досягається більш рівномірний розподіл ци- тарабіну всередині твердої й м’якої мозкової оболонки і мозкової паренхіми, ніж при інтратекальному введенні стандартних доз; при безперервних в/в або п/ш ін- фузіях концентрація препарату у спинномозковій рідині не залежить від швид- кості введення; метаболізується до нуклеотидтрифосфату, який ефективно інгібує ДНК-полімеразу; перетворюється у свою активну форму шляхом фосфорилю- вання в лейкозних бластних клітинах і нормальному кістковому мозку; після швидкої в/в ін. виводиться із плазми за дві фази. Фармакодинаміка. Діє шляхом пригнічення синтезу ДНК; внутрішньоклітинно цитарабін перетворюється в активний метаболіт (цитарабіну три фосфат), який інгібує синтез ДНК; фермент, що відповідає за це перетворення, - дезоксицити- динкіназа – міститься переважно у печінці і, можливо, в нирках; ін активується ферментом цитидиндезаміназою, який виявлено у тонкому кишечнику, нирках і печінці; співвідношення активувального (дезоксицитидинкінази) та інактивуваль- ного ферменту (цитидиндезамінази) у клітині визначає чутливість тканини до ци- тотоксичної дії цитарабіну. Показання. У складі комбінованої терапії для досягнення і підтримання ремісії в разі гострого нелімфобластних лейкозів у дорослих і в дітей; інтратекальної профілактики і лікування лейкемічних інфільтратів у ЦНС; лікування неходжкін- ської лімфоми помірного та високого ступеня злоякісності у дорослих; лікування неходжкінської лімфоми у дітей; лікування бластного кризу при хронічний мієлобластному лейкозі; лікування рефрактерної неходжкінської лімфоми; ре- фрактерного гострого нелімфобластного лейкозу; рефрактерного гострого лім- фобластного лейкозу; рецидиву гострого лейкозу; лейкемії, асоційованої з особ- ливим ризиком вторинного лейкозу внаслідок проведеної хіміотерапії, проявами лейкозу внаслідок трансформації пре лейкозу; підтримання ремісії гострого нелім- фобластного лейкозу у хворих віком до 60 років; бластних кризів хронічний мієлобластного лейкозу. Побічна дія. Пригнічення функції кісткового мозку (анемія, лейкопенія, тром- боцитопенія, мегалобластоз, а також зниження кількості ретикулоцитів); вира- женість цих реакцій залежить від доз і програми терапії; інфекції вірусні, бак- теріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні будь-якої локалізації різного сту- пеня вираженості (від слабко виражених до тяжких, навіть фатальних); описано цитарабіновий синдром, що характеризується пропасницею, міальгією, болем у 466 кістках, іноді – болем у грудній клітці, макулопапульозним висипанням, конюк- тивітом і нездужанням, виникає через 6-12 год. після застосування препарту (для профілактики і лікування цього синдрому ефективні кортикостероїди), якщо, на думку лікаря, ця симптоматика підлягає терапії, слід призначити кортикостероїди і не припиняти застосування препарату; часто – анорексія, нудота, блювання, діарея, порушення функції печінки, пропасниця, висипання, тромбофлебіт, запа- лення або покриття виразками слизової оболонки порожнини рота чи анальної ділянки, нудота і блювання найчастіше зустрічаються після швидких внутрішнь- овенних ін’єкцій; рідко – сепсис, целюліт у місці ін’єкції, покриття виразками шкіри, затримання сечі, порушення функції нирок, неврит, нейротоксичність, біль у горлі, пневмонія, біль у животі, поява ластовиння, жовтуха, кон’юктивіт, (може поєднуватися з висипаннями), запаморочення, алопеція, виразка стравоходу, езо- фагіт, біль у грудній клітці, перикардит, головний біль, кропив’янка, анафілаксія, алергійний набряк, свербіж, відчуття нестачі повітря; при високодозових програ- мах терапії (2-3 г/м 2 ) – тяжкі, а іноді смертельні токсичні явища з боку ЦНС, шлун- ково-кишкового тракту і легенів (оборотне ушкодження рогівки і геморагічний кон’юктивіт, дисфункція головного мозку і мозочка, у т.ч. зміни особистості, со- мнолентність і кома), тяжкі виразки слизових оболонок ШКТ, що призводитьб до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів; ушкодження печінки з гіпербілірубінемією; некрози тонкої кишки; некротичний коліт; при проведенні високодозової терапії не слід використовувати розчинник. Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, гострі інфекційні захво- рювання, вагітність, лактація, ниркова та печінкова недостатність. |