Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
13.9. ІНГІБІТОРИ ФЕРМЕНТІВ 473 Анастразол (аримідекс). Фармакодинаміка. Потужний і високо вибірковий інгібітор ароматази, ферменту, який бере участь в трансформації в периферій- них тканинах андростендіону в естрон; естрон далі перетворюється в естрадіол; зниження рівня циркулівного ест радіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок з раком молочної залози. Показання. Поширений рак молочної залози у жінок у пост менопаузі; рання стадія раку молочної залози (допоміжний засіб) в жінок у пост менопаузі з по- зитивним результатом тесту на чутливість до естрогенів, у яких неможливо застосовувати тамоксифен через високий ризик розвитку тромбоемболії або аномалій ендометрію. Бортезоміб (велкейд). Фармакодинаміка. Оборотний високоефективний інгібітор активності протеасоми 26S, ефірманітолу і боронової кислоти; спри- чиняє гальмування протеолізу і призводить до апоптозу; мієломні клітини у тисячу разів чутливіші до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нор- мальні плазматичні клітини; сприяє зменшенню кількості антиапоптозних чинників, запальних молекул, молекул клітинної адгезії ( що дає змогу спо- лучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів ( що стимулюють ріст клітин мієломи); спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно. Показання. Множинна мієлома. Екземестан (аромазин) Фармакодинаміка. Необоротний стероїдний інгібітор ароматази, подібний за своєю структурою до природної речовини ан- дростендіону; діє через блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази. Показаня. Рак молочної залози у жінок у природній чи індукованій постме- нопаузі, в яких виявлено прогресування хвороби на фоні антиестрогенної те- рапії, а також терапії нестероїдними інгібіторами ароматаз або прогестинами. Ерлотиніб (тирцева) – антинеопластичні засоби. Фармакодинаміка. Потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER1/РЕФР; тирозинкіназа відповідає за про- цес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1/РЕФР; HER1/РЕФР екс пресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин; інгібування фос- фотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі. Показаня. Місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені після неефективної однієї чи більше схем хіміотерапії; місцевопошире- ний, метастатичний рак підшлункової залози чи неоперабельний рак підшлун- кової залози (у комбінації з гемцитабіном). Іматиніб (глівек) - антинеопластичні засоби. Фармакодинаміка. Протипухлинний засіб, активний інгібітор протеїнтиро- зин-кінази (Bcr-Abl тирозинкінази) на клітинному рівні; вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у Ph + - позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах (при наявності в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічний позитивному мієлолейкозі і 474 гострому лімфоїдному лейкозі; ефективний інгібітор рецепторів тиро- зинкінази для тромбоцитарного чинника росту (PDGF)і чинника стовбурових клітин (SCF), пригнічує клітинні реакції, зумовлені вказаними чинниками; in vitro пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-киш- кової стромальної пухлини, що виражається в активації kit-мутації. Показання. Хронічний мієлолейкоз у дорослих (бластний криз, фаза акселе- рації, хронічна фаза у разі неефективності попередньої терапії інтерфероном- альфа); неоперабельні і/або метастатичні злоякісні стромальні пухлини ШКТ (GIST) у дорослих; хронічний фаза хронічний мієлолейкозу у дітей старше 3 років у разі рецидиву захворювання після пересадження стовбурових клітин або у разі неефективності попередньої терапії інтерфероном-альфа. Летрозол (летромара) – антагоністи гормонів й аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Фармакодинаміка. Препарат протипухлинної дії; конкурентно зв’язується з геном цитохрому Р450, що є субодиницею ароматази, яка бере участь у транс- формації андрогенів у естрон і ест радіол; інгібує біосинтез естрогенів у тка- нинах і усуває їх стимулювальний вплив на пухлинний ріст. Показання. Рак молочної залози у жінок в постменопаузі; естрогенозалежні локалізовані форми раку молочної залози (передопераційна терапія ) у жінок у пост менопаузі з подальшим проведенням органозбережної операції у тих випадках, коли попередньо така операція не вважалась показаною. 13.10. МОНОКЛОНАЛЬНІ АНТИТЕЛА Бевацизумаб (герцепін). Фармакодинаміка. Рекомбінантне гіперхимерне (гуманізоване, наближене до людського) моноклональне антитіло, що селек- тивно зв’язується з біологічно активним чинником росту ендотелію судин (ФРЕС) та нейтралізує його; інгібує зв’язування чинника росту ендотелію су- дин з його рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлин. Показання. Метастатичний колоректальний рак, метастатичний рак молоч- ної залози, поширений та/чи метастатичний рак нирки. Цетуксимаб (ербітукс). Фармакодинаміка. Химерне моноклональне ан- титіло IgGl, спрямоване проти рецептора епідермального чинника росту (РЕФР); сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в ро- звиток клітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинні інвазії/мета- стази. Показання. Метастатичний рак прямої і ободової кишки (у комбінації з іри- нотеканом) у хворих з безуспішним застосуванням цитотоксичної терапії, що містить іринотекан4 локальні форми сквамозного раку шкіри голови та шиї (у комбінації з променевою терапією). 13.11. ІНГІБІТОРИ АНГІОГЕНЕЗУ Талідомід – імуносупресанти. 475 Фармакодинаміка. Механізм дії у пацієнтів з мієломою пов’язаний з при- гніченням ангіогенезу та утворенням чинника некрозу пухлин (TNF-a), інгібу- ванням міграції лейкоцитів, зміною у співвідношенні CD4+лімфоцитів (Т-хел- пери) та CD8+(Т-кілерів), також дія препарату пов’язана з підвищенням рівнів інтерлейкінів та інтерферону g. Показання. Множинна мієлома у випадку неефективної попередньої стан- дартної терапії. Алемтузумаб (мабкамтат). Фармакодинаміка. Гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 каппа, спе- цифічне до 21-28 kD глікопротеїду поверхні лімфоцитів (CD52), що екс пре- сується, головним чином, на поверхні нормальних та патологічних В- та Т- лімфоцитів периферійної крові; створений шляхом введення шести ділянок, які визначають компліментарність, із моноклонального антитіла IgG2а пацюків в імуноглобулінові молекулу IgG1 людини; спричинює лізис лімфо- цитів шляхом зв’язування з немодулювальним антигеном CD52 з високою експресією, що присутній на поверхні, по суті, всіх В- та Т-лімфоцитів, а також моноцитів, тимоцитів та макрофагів; дія антитіла полягає у комплементоза- лежній та антитілозалежній клітинній цитотоксичності; антиген CD52 вияв- лено на невеликій кількості гранулоцитів, але не виявлено на еритроцитах або тромбоцитах; не ушкоджує гемопоетичні стовбурові клітини або клітини-по- передниці кровотворення. Показання. Хронічний лімфолейкоз, коли не досягнуто повної чи часткової ремісії після лікування алкілуючими препаратами, або після лікування флуда- рабіну фосфатом досягнута коротка ремісія (тривалістю менше 6 місяців). Анагрелід (атрелід) – антиагреганти. Антитромботичні засоби. Фармакодинаміка. Специфічний засіб, що впливає на зниження кількості тромбоцитів у периферійній крові; спричиняє дозозалежне і оборотне зни- ження кількості тромбоцитів у периферійній крові; механізми за допомогою яких відбувається зниження кількості тромбоцитів, досі вивчаються; інгібує гіпердозрівання мегакардіоцитів, при цьому це явище є дозозалежним; спо- стерігаються порушення пост мітотичної фази розвитку мегакаріоцитів, змен- шення їх розмірів і плоїдність; в терапевтичних дозах не призводить до істот- ної зміни кількості лейкоцитів, чинить слабке зниження кількості еритроцитів. Показання. Мієлопроліферативні захворювання з метою зменшення кіль- кості тромбоцитів, зниження ризику виникнення тромбозу і обмеження асоційованих симптомів, включаючи тромбогеморагічні явища (хронічний форми захворювання). У останні роки доведено посилення процесів вільнорадикального окислення у разі розвитку злоякісних новоутворень, що стало основою для застосування в комплексній фармакотерапії препаратів антиоксидантів – тіотриазоліну, но- вокаїнаміду, кверцетину, сполук селену та ін. Існує багато напрямків до оптимізації протипухлинної терапії. Одним з відомих є знищення пухлинних клітин за рахунок впливу на різноманітні ділянки їх метаболізму. Другий, більш перспективний, спрямований на ін- дукцію диференціювання пухлинних клітин. Створення нових препаратів 476 проводиться в обох напрямках. Надзвичайно актуальним завданням є розробка препаратів для профілактики і лікування побічних ефектів хіміотерапії. Існу- ючі препарати відрізняються вузькою спрямованістю дії: наприклад, ондан- сетрон, тропісетрон, гранісетрон — це антиеметики; кардіоксан — кардіопротектор; уромітексан — уропротектор; є група колонієстимулюючих чинників для корекції лейкопенії і т.д. До універсальних цитопротекторів відносяться тіолові з'єднання (етіол, унітіол), проте препарати цього класу мо- жуть знижувати протипухлинний ефект цитостатиків. Препарати Сарколізин (Sarcolysinum). таблетки по 0,01 г; флакони 0,02 і 0,04 г. Циклофосфан (Cyclophosphanum). таблетки по 0,05 г; ампули по 0,2 г. Хлорбутин(Chlorbutinum). таблетки по 0,002 і 0,005 г. Тіофосфамід(Thiophosphamidum). порошок, таблетки по 0,01 чи 0,02 г Ме- тотрексат(Methotrexatum). таблетки, вкриті оболонкою, по 0,0025 г. Меркаптопурин (Mercaptopurinum). таблетки по 0,05 г. Фторурацил (Phthjruracilum). ампули по 5,0 мл 5% розчину. Колхамін (Colchaminum). таблетки по 0,002 г. Вінбластин (Vinblastinum). ампули по 0,005 г. Доксорубіцину гідрохлорид (Doxorubicini Hudrochloridum). флакони по 0,01 г. Тамоксифен (Tamoxifenum). таблетки по 0,01 г. 477 Р о з д і л 14 КИСЛОТИ, ЛУГИ, ПРЕПАРАТИ ЛУЖНИХ ТА ЛУЖНОЗЕМЕЛЬНИХ МЕТАЛІВ 14.1. КИСЛОТИ, ЛУГИ Препарати кислот і лугів мають широкий спектр дії, а також пререзорбтивні ї резорбтивні властивості. Для забезпечення нормальної життєдіяльності організму необхідна біохімі- чна сталість внутрішнього середовища — гомеостаз. Одним з важливих ланок його є кислотно-основна рівновага. Зміна її в той чи інший бік призводить до алкалозу чи ацидозу. Для підтримання кислотно-основної рівноваги застосовують препарати ки- слот і лугів. Проте спектр дії цих лікарських засобів є значно ширшим: крім пререзорбтивної і резорбтивної дії, вони володіють протимікробними власти- востями, тому їх призначають місцево, всередину і парентерально. У клінічній практиці застосовують препарати неорганічних (борна, хлори- стоводнева та ін.) та органічних (глютамінова, гліцин, триптофан, гістидин та ін.) кислот. Пререзорбтивна (антисептична, в'яжуча) дія на макроорганізм та протимік- робний ефект виразніші у неорганічних кислот. Механізм антисептичної дії кислот, а також в'яжучого впливу на шкіру і слизові оболонки людини полягає у денатурації білків клітин організму та мі- кробних клітин. При цьому мають значення такі чинники: 1. Ступінь дисоціації (концентрації Н + ). Так, сильні кислоти (сульфатна — сірчана, хлористоводнева, азотна) завдяки значній дисоціації мають високу ба- ктерицидну здатність. Органічні кислоти (наприклад, кислота борна) проника- ють крізь оболонку мікробної клітини недисоційованими і поступаються ан- тисептичними властивостями. 2. Властивості аніону. Наприклад, аніони NO 3 , SO 4 підвищують протимі- кробні властивості кислот, тоді як аніони органічних кислот такої дії не чи- нять. 3. Розчинність у ліпідах. Висока розчинність у ліпідах борної, молочної, оцтової кислот забезпечує швидке проникнення їх усередину клітини, 478 внаслідок чого відбувається згортання білків цитоплазми мікроорганізмів, тобто підвищення протимікробної активності. 4. Кислотність (рН) середовища. Зміна реакції середовища в кислий бік сприяє підвищенню його протимікробних властивостей. 5. Властивості субстрату, з яким взаємодіє кислота. Наприклад, слизові оболонки кислотами ушкоджуються більше, ніж шкіра. 6. Ступінь вологості тканини. На вологі тканини препарати кислот мають більший вплив, що пов'язано з підвищенням їх дисоціації. 7. Температура тіла. З підвищенням температури тіла вплив кислот поси- люється. 8. Зміна тканинних білків. Ущільнення тканинних білків (геліфакція) у вер- хньому шарі цитоплазми під впливом кислот зумовлює розвиток оборотного в'яжучого (протизапального) ефекту. Згортання білків глибоких шарів клітин- ної цитоплазми зумовлює припікаючий ефект. Подразнення кислотами чутли- вих рецепторів призводить до рефлекторної зміни обміну речовин і функцій окремих органів. Ушкодження тканин сильними кислотами викликає коагуля- ційний некроз, утворення щільного альбумінату, що зменшує проникнення ки- слоти в глибокі шари клітини, обмежуючи ЇЇ токсичну дію. Ушкоджувальна дія кислот супроводжується гіперемією, запальним набряком. Паралельно препарати реалізують протимікробний та протигрибковий вплив. Місцево застосовують кислоту борну, саліцилову, бензойну. Кислота борна (Н 3 ВО 3 ) — ліпідорозчинна, проникає крізь слизові оболо- нки, ушкоджені ділянки шкіри, а також усередину мікробних клітин. Має в'я- жучу, протизапальну, антибактеріальну та протимікозну дію. У 5% розчині га- льмує фагоцитоз. Препарат має слабку подразнювальну дію на грануляцита- рну тканину. Резорбуючись крізь слизові оболонки або ушкоджену шкіру, може кумулювати, негативно впливати на паренхіму нирок, зменшувати реак- цію судин на судинозвужувальні подразнення, викликати гіпотензію, ацидоз. Внаслідок цитоплазматичної дії її застосування протипоказано немовлятам, матерям-годувальницям. Показання. Кислота борна у розчинах показана при дерматиті, піодермії, мокнучій екземі, кон’юктивіті, опрілості, гострому та хронічному отиті, коль- піті. У порошку кислоту борну застосовують для інсуфляції після операцій на середньому вусі. Мазь кислоти борної призначають при педикульозі. Побічна дія виникає після всмоктування, проявляється нудотою, блюван- ням, діареєю, висипами, десквамацією епітелію, головним болем, плутаниною свідомості, олігурією, рідко – шоковим станом. 479 Протипоказання. Підвищена чутливість до борної кислоти, порушення фу- нкції нирок, вагітність, годування груддю, вік до 1 року. Кислота саліцилова (орто-окси-бензойна) — має кератопластичну (1 —2 %), кератолітичну (3—10 %) дію, подразнювальний, відволікаючий, протиза- пальний, протимікробний, протимікозний ефекти, ушкоджує потові залози. Застосовується як антисептичний, відволікаючий, подразнювальний, керато- літичний, у малих концентраціях (1 —2 %) — кератопластичний, регенерати- вний засіб. Входить до складу дезодорантів, антисептичних і протимікозних засобів (саліцилово-цинкова паста, паста Ласара тощо), мозольної рідини, мо- зольного пластиру. Показання. Жирна себорея, звичайні вугрі, хронічна екзема, псоріаз, диске- ратози, іхтіоз, бородавки, мозолі, рани, опіки. Побічна дія. Місцеві реакції - свербіж, печія, висипи. Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Кислота бензойна — застосовується як антисептик і протимікозний засіб. Після прийому всередину може підвищувати секрецію бронхіальних залоз. Як відхаркувальний засіб призначають натрієву сіль кислоти бензойної. Кислота хлористоводнева (НСІ) розведена (З %, 8 %). Застосовують усе- редину. Фармакокінетика. Потрапляючи всередину, зв'язується з компонентами їжі, частково нейтралізується слиною, що надходить до шлунка, а також слизом шлунка. Незв'язана частина переходить до дванадцятипалої кишки, де нейтра- лізується лужним вмістом. Фармакодинаміка. Кислота хлористоводнева утворює концентрацію іонів водню, необхідну для перетворення пепсиногенів на пепсин, активації пеп- сину, денатурації та набряку білків, що полегшує їх ферментативне розщеп- лення. Кислота також регулює тонус воротаря шлунка, його евакуаційну фун- кцію, має протимікробну дію, запобігає розвитку бродильних і гнильних про- цесів у шлунку, сприяє транспорту заліза, стимулює утворення гастрину, ак- тивує утворення слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки секретину і хо- лецистокініну. Показання: ахілія, гіпоацидні стани, диспепсія, гіпохромна анемія. Побічна дія: у разі тривалого приймання у великих дозах може розвинутись ацидоз, руйнування емалі зубів. Протипоказання: ацидоз, гострий гастрит, виразкова хвороба шлунка і два- надцятипалої кишки. Усі кислоти швидко транспортуються з кишок і мають резорбтивну дію, спричияють компенсований (утворена вуглекислота швидко виводиться через дихальні шляхи, з сечею, що зумовлює зменшення лужних резервів у крові), а потім некомпенсований (зниження рН крові внаслідок вичерпання лужних ре- зервів) ацидоз. У клінічній практиці викликають компенсований ацидоз з лі- кувальною метою у таких випадках: 1. У дітей при тетанії (вміст Са 2+ у крові залежить від її лужних резервів, їх зниження викликає йонізацію кальцію). 480 2. За потреби зниження рН (лікування при деяких формах сечокам'яної хво- роби). 3. Призначення сечогінних засобів, що викликають алкалоз (похідні тіа- зиду, кислота етакринова); при цьому застосовують кислотоутворювальні спо- луки (наприклад, алюмінію хлорид). Некомпенсований ацидоз виявляється втратою чутливості, порушенням ди- хання (дихання Куссмауля), підвищенням артеріального тиску, судомами, ко- мою. Смерть настає від паралічу дихального центру. У випадках отруєння концентрованими кислотами розвиваються симптоми їх місцевої дії — опіки по ходу надходження, різкий біль, блювання, діарея, шок, а також симптоми некомпенсованого ацидозу. До заходів невідкладної допомоги належить нейтралізація кислоти, проми- вання водою, інколи — суспензією магнію оксиду, приймання обволікаючих білкових речовин (збитий білок яєць, молоко), призначають наркотичні аналь- гетики (морфін, промедол та ін.), проводять симптоматичну терапію. Для бо- ротьби з ацидозом внутрішньовенно вводять натрію гідрокарбонат та ізотоні- чний розчин натрію хлориду. |