Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
13.3. КОМПЛЕКСНІ СПОЛУЧЕННЯ ПЛАТИНИ Препарати цієї групи ковалентно взаємодіють з цитозіном, гуаніном, аденіном та інгібують синтез ДНК за рахунок утворення ланцюжків між її нитками в період розподілу клітин. Препарати цисплатин та карбоплатин застосовують для ліку- вання різнономанітних за локалізацією пухлин. Циспластин (кемоплат) застосо- вують окремо або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Цисплатин (бластолем) є сполукою платини. Фармакокінетика. Після в/в введення 20-120 мг/м 2 швидко розподіляється в усіх тканинах; найвища концентрація спостерігається у печінці, передміхуровій залозі й нирках, дещо нижча - у сечовому міхурі, мязах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, голов- ному мозку й мозочку; через 2год. після введення понад 90% від загальної кіль- кості у плазмі зв’язується з протеїнами (зв’язаний з протеїнами не має протипух- линних властивостей); фармакокінетика нелінійна; без ферментів трансфор- мується в один або декілька метаболітів; після в/в ін. 50-100 мг/м 2 спостерігається двофазне виведення з плазми; тривалість Т ½ під час першої фази (розподілу) ста- новить 10-60 хв., а під час другої (термінальної) фази -2-5 діб; тривалість Т ½ з плазми подовжується при порушеннях функції нирок (може теоретично зростати за наявності асциту, спричиненого активним зв’язуванням з протеїнами); зв’язування з протеїнами призводить до тривалого або неповного виведення з 467 організму; за період 84-120 год. із сечею виводиться 27-45% дози; за тривалих ін фузій кількість виведеного із сечею більша; екскреція з фекаліями мінімальна, не- велика кількість є у жовчному міхурі та товстій кишці. Фармакодиміка. Неорганічна речовина, що містить важкий метал – платину; пригнічує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) все- редині ниток ДНК та між ними; синтез білка та РНК також пригнічується, проте не такою мірою; цитотоксична дія спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особ- ливо гуаніну та аденіну в позиції №-7; існують ще й інші механізми впливу на но- воутворення (підвищує імуногенність пухлин); онколітична дія нагадує дію алкілу вальних речовин; також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості й підвищує чутливість до опромінення; вплив на клітини не залежить від фази циклу. Показання. Застосовується як самостійно, так і в комбінації з іншими протипух- линними засобами для лікування поширених або метастатичних злоякісних захво- рювань, зокрема: раку яєчка (як паліативний засіб і в комплексі лікувальної полі хіміотерапії), раку яєчника (ІІІ і ІУ стадій), плоскоклітинної епітеліями голови та шиї (як паліативний засіб); ефективний при раку легені, раку уротелію, церві каль- них пухлинах. Побічна дія. Тяжка нудота і блювання звичайно починаються через 1-4 год. після лікування і можуть тривати до одного тижня; нефротоксичність, кумуля- тивна і дозозалежна, може обмежити застосування; в разі повторних курсів ліку- вання ниркова недостатність стає тривалішою і тяжчою; легка мієлотоксичність як з лейко-, так і з тромбоцитопенією, а пізніше – з анемією; анафілактоїдні реакції (набряк обличчя, запаморочення, тахікардія, шкірні висипання і гіпотонія), реакції розвиваються протягом декількох хвилин після введення цисплатину і зникають після в/в введення адреналіну, кортикостероїдів та/або антигістамінних засобів; у 10-30% хворих – шум у вухах та/або втрата слуху в діапазоні високих частот (>4000 Гц); гіпомагнезіємія і гіпокальцемія (м’язова збудливість, спазми, тремор, карпопедальні спазми та/або тетанія); гіперурикемія (при дозах >50 мг/м 2 ); пікові рівні сечової кислоти відзначається через 3-5 днів після застосування препарату (для зменшення рівня сечової кислоти застосовують алопуринол); периферійні нейропатії (парестезії, арефлексія, втрата вібраційної чутливості); порушення зору і сприйняття кольору , ймовірний розвиток невриту зорового нерва. Протипоказання. Ниркова недостатність, порушення слуху, пригнічення кістко- вого мозку, вагітність і лактація, гіперчутливість. Найбільш частий побічний ефект препаратів цієї групи – ураження нирок, також спостерігаються пригнічення кро- вотворення, периферичні нейропатії, блювання. 13.4. ГОРМОНАЛЬНІ ТА АНТИГОРМОНАЛЬНІ ЗАСОБИ З гормональних препаратів для лікування новоутворень використовують насту- пні: андрогени (тестостерону пропіонат, медротестостерону пропіонат, тестенат); естрогени (синестрол, фосфестрол та ін.); кортикостероїди (гідрокортизон, пред- нізолон, дексаметазон, триамцинолон); кортикотропін. З антигормональних анти- андроген (ципротерон) та антиестроген (тамоксифен, тореміфен). 468 Гормональні засоби стимулюють ріст деяких пухлин. Загальмувати ріст пух- лин, які залежні від гормонального балансу можливо за допомогою гормонів про- тилежної статі. Розвиток раку передміхурової залози гальмується естрогенами, а раку молочної залози андрогенами. Вважають, що гормони гальмують поділ клі- тин, сприяючи їх диференціюванню і відновленню гормональної регуляції клітин. Медротестостерону пропіонат переважно призначають при раку молочної за- лози у дуже високих дозах жінкам зі збереженим менструальним циклом. У жінок у період менопаузи при раку молочної залози напроти застосовують естрогени (фостостерол), що сприяє пригніченню продукції гонадотропних гормонів гіпо- фіза, здатних стимулювати ріст пухлинних клітин. При раку передміхурової за- лози використовують високі дози естрогенів. Обов'язковою умовою гормонотера- пії є її безперервність. Найбільш вірогідні побічні ефекти у жінок проявляються маскулінізацією, а у чоловіків фемінізацією. Кортикостероїди гальмуючи процеси проліферації, пригнічують продукцію формених елементів крові, переважно в клі- тинах лімфоретикулярної формації. Перспективним є застосування глюкокорти- коїдів у комплексі з рослинними протипухлинними засобами (вінкристин) та ан- тибіотиками (олівоміцин). Треба пам'ятати, що глюкокортикоїди можуть пригні- чувати реакції імунної системи, знижуючи реактивність організму. Ципротерон конкурує з андрогенами у тканинахмішенях, що обумовлює його застосування при раку простати. Тамоксифен (нолвадекс) та тореміфен конкурентно зв'язуються з естрогенними рецепторами у тканинах мішенях, що обумовлює їх застосування при раку молочної залози та ендометрію. Антиандрогени інгібітори 5-D-тестостеронредуктази, глюкокортикоїди, ана- логи гонадотропін-рилізинг гормону та аналоги соматостатину див. у розділі "Го- рмональні препарати". 13.5. ПРОТИПУХЛИННІ АНТИБІОТИКИ Використовують такі протипухлинні антибіотики: актиноміцини (дактино- міцин); антрацикліни (адріаміцин, доксорубіцин, рубоміцин, мітоміцин,); ан- трацендіони (мітоксантрон); флеоміцини (блеоміцин); препарати. аурелової кислоти (олівоміцин); різні (мітоміцин, брунеоміцин). Механізм дії антибіотиків подвійний – молекули антибіотика можуть інтер- калювати в ДНК між сусідніми парами основ, перешкоджають розплетенню ланцюгів ДНК і порушення реплікації та транскрипції. Антибіотики (антра- цикліни) генерують радикали кисню, що пошкоджують макромолекули і мем- брани пухлинних і нормальних клітин. Деякі антибіотики (блеоміцин) при- гнічують синтез ДНК, викликають утворення поодиноких розривів в молекулі. До часто використовуваних препаратів належать дактиноміцин (акти- номіцин Д) і його аналог хризомалін. Вони застосовуються при різних пухли- нах (хоріонепітеліомі матки, саркомі, меланомі, лімфогранулематоз, ін.). Най- частіше використовуваним препаратом при різних онкозахворюваннях у до- рослих та дітей є адріаміцин, який застосовують при пухлинах м’яких тканин (остеогенній саркомі, ін.). Високу протипухлинну активність має доксорубіцин 469 ( адриатластин, адросалкелікс). Доксорубіцин належить до антрациклінових антибіотиків. Фармакокінетика. Після в/в введення протягом 24 год. повільно зникає з крові, концентруючись у печінці, нирках, селезінці, легенях і міокарді; кіль- кість в міокарді менша, ніж вільного доксорубіцину, чим і зумовлена його нижча кардіотоксичність; метаболізується в печінці; екскреція нирками незна- чна – протягом 5 днів із сечею виводиться 5% введеної дози, а з калом – 20- 50%. Фармакодинаміка. Справляє високу протипухлинну та проти лейкозну дію; механізм дії ґрунтується на інтеркаляції доксорубіцину в молекулу клітинної ДНК і впливі на мембрану клітин; високоактивний відносно великої кількості пухлин різної локалізації та лейкозів. Показання. Саркома м’яких тканин та остеогенні саркоми, рак молочної за- лози, легені, щитоподібної залози, мезотеліома, злоякісна тимома, рак страво- ходу, шлунка, печінки, жовчних шляхів, підшлункової залози, гепатоцелюляр- ний рак, рак нирки, яєчника, тіла матки, шийки матки, пухлина Вільямса, сар- кома Юінга, нейробластома, ембріональна рабдоміосаркома, рак передміх- урової залози, гострий лейкоз, мієломна хвороба, лімфогранулематоз, неход- жкінська лімфома, особливо резистентних форм. Побічна дія. Кардіотоксичність і мієлосупресія; алопеція (як правило обо- ротна), можливі гіперчутливість до препарату з алергійними проявами, су- динні порушення у вигляді флебосклерозу, втрата апетиту, нудота, блювання, почервоніння навколо вени при швидкому введенні; у випадку екстравазації може настати некроз прилеглих тканин. Протипоказання. Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, міокардит, гострий інфаркт міокарда (виражені порушення серцевого ритму), гострий гепатит, ту- беркульоз, виразкова хвороба шлунка, білірубінемія, вагітність, тяжкі пору- шення функції печінки і нирок. Аналогічну активність має рубоміцин, який зумовлює ремісію при хоріоне- пітеліомі матки, гострому лейкозі, ретикуло та нейросаркомі. Епірубіцин (фарморубіцин). – також антрацикліновий антибіотик. Показання. Рак молочної залози, рак шлунка, рак яєчника, дрібноклітинний рак легені, поширені/метастатичні форми м’якотканинних сарком; злоякісні лімфоми, аденокарцинома матки, поширений рак стравоходу, рак підшлунко- вої залози, гормонорезистентний рак простати, рак голови та шиї, рак сечового міхура; агресивні форми неходжкінської лімфоми у хворих похилого віку ( як складова поліхіміотерапії). Індарубіцин (заведос) - антрацикліновий антибіотик останнього покоління. Показання. Нелімфоцитарний лейкоз (як припервинних випадках, так і при рецидиві), гострий лімфолейкоз (для дорослих і дітей). Протибластомну дію має олівоміцин, який поліпшує стан при ембріональ- ному раку, ретикулосаркомі, меланомі. Блеоміцин (блеолем, блеонко) - активний препарат флеоміцинів. Показання. Рак шкіри, рак стравоходу, рак легені, рак шийки матки, рак 470 статевого члена, гліома, рак щитоподібної залози, злоякісні пухлини голови і шиї, (рак верхньої щелепи, язика, губи, глотки, ротової порожнини та ін.); рак нирки, лімфогранулематоз, неходжкінські лімфоми, герміногенні пухлини яєчка і яєчника; саркоми м’яких тканин, остеогенна саркома; ексудативний плеврит і ексудативний перитоніт за злоякісних пухлин Препарат володіє здатністю накопичуватися в шкірі. Ефективні при вищезазначених пухлинах щелепно–лицьової ділянки карміноміцин, мітоміцин. Показання. Хронічний лімфатичний лейкоз, рак шлунка, коло ректальний рак, рак легені, рак підшлункової залози, рак печінки, рак шийки матки, рак ендометрія, рак молочної залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура; в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами при метастазів ній адено- карциномі шлунка і підшлункової залози, а також паліативне лікування ряду пухлин в разі неефективності засобів, що застосовувались раніше. Низка протипухлинних антибіотиків (карміноміцин, адріаміцин, бру- неоміцин) у своїй структурі містять тетрациклінове ядро, тому їх не можна за- стосовувати разом із препаратами кальцію, ергокальциферолом. Ефективний та малотоксичний антибіотик мітоксантрон, нітрол (синтетич- ний антрацендіон), викликає аберації клітинних ядер з розривом хромосом і утворенням поперечних зв'язків між ланцюгами ДНК, чим активно подавляє синтез РНК та ДНК. Призначають при пухлинах молочної залози, які метаста- зують, раку яєчників, печінки, лейкозі. Загальна переносимість мітоксантрону добра, але при серцевій недостатності необхідна підтримка хворих препара- тами дигіталісу. 13.6. ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ Найбільш відомим препаратом цієї групи, використовуваним в онкології, є L– аспарагіназа, яка утворюється різними штамами кишкової палички. Меха- нізм протипухлинної дії обумовлений здатністю ферменту аспарагінази пору- шувати метаболізм амінокислоти аспарагіну, яка потрібна пухлинним кліти- нам. Основними показаннями до застосування препарату є лімфобластомний лейкоз, ретикулосаркома, ін. У низці випадків препарат виявляється ефек- тивнішим, ніж інші протипухлинні засоби. Пегаспаргаза є також препаратом аспарагінази, ковалентно зв’язаної з монометоксиполігліколем. Останнім ча- сом в онкології в післяопераційний період активно застосовують ферментні препарати вобензім, флобензім та вобемугос, терапевтична дія яких спрямо- вана на нормалізацію імунногомеостазу, підвищення цитотоксичної дії макро- фагів, протизапальний ефект, ін. 13.7. ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ Серед препаратів рослинного походження найчастіше використовують ал- калоїди. Вираженою протимітотичною активністю володіють колхамін і 471 колхіцин – алкалоїди пізноцвіту осіннього. Рослинні препарати зупиняють мітоз у метафазі, спричиняють ушкодження ДНК, ін. Колхіцин високотоксич- ний, його призначається місцево. Колхамін (у 7–8 разів менш токсичний), при- знен для резорбтивного застосування (при раку стравоходу, шлунка, при раку шкіри у вигляді мазі). Пригнічує кровотворення. Цитостатичну активність має вінбластин – алкалоїд барвінку рожевого. Фармакокінетика. Після в/в введення швидко розподіляється в тканинах; не проникає через гематоенцефалічний бар’єр; зв’язується з білками плазми та елементами крові (еритроцити, лейкоцити, лімфоцити, ретикулоцити та ін.); метаболізується в печінці; Т 1/2 – 25 год.; виводиться переважно з калом. Призначають при лімфомі Ходжкіна, неходжкінській лімфомі, лімфоїдній лейкемії, пухлині яєчка. Побічна дія. Найчастіше – лейкопенія, алопеція, рідше – гіперурикемія, се- чокисла нефропатія, стоматит, тромбоцитопенія, біль у м’язах, нудота, блю- вання; рідко – геморагічний коліт або кровотеча за наявності виразки, нейроін- токсикація (запаморочення, головний біль, диплопія, депресія, парестезії, слабкість, порушення виділення антидіуретичного гормону); з появою сим- томів нейроінтоксикації необхідно припинити лікування. Препарат володіє подразними властивостями. Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, лейкопенія, бактеріальні та вірусні інфекції. Інший алкалоїд барвінку рожевого вінкристин призначають при раку голови і шиї, саркомі. Препарат меншою мірою пригнічує кровотворення, проте може зумовити неврологічні розлади. Протипухлинною активністю володіє подо- філін – препарат із кореня подофілу щитоподібного. Використовують його пе- реважно місцево при пухлинах гортані та сечового міхура. Етопозид пере- важне використання знайшов в комбінованному застосуванні з іншими цито- статиками при лікуванні нейробластоми, лимфомі, раку легенів, саркомі м'яких тканин (в тому числі в стоматології). Похідне подофілотоксину – теніпозид (вумон) є одним з найбільш ефективних препаратів при раку ле- генів. Таксани (таксол, доцетаксол) ушкоджують цитоскелет пухлинної клітки, вражають внутрішньоклітинні мікротрубочки. Таксол особливо ефективний при раку яєчників і раку молочної залози, легенів. Високою протипухлинною активністю володіють таксол та доцетаксел (таксотер). Паклітаксел (паклітакс, пракеб) – антинеопластичні засоби. Цитостатичні препарати. Таксани. Фармакокінетика. Після в/в введення спостерігається двофазне зниження концентрації в плазмі крові; середня тривалість Т 1/2 під час термінальної фази становила 3,0-52,7 год. а середній загальний кліренс з організму – 11,6 – 24,0 л/год/м 2 ; загальний кліренс знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові; володіє широким екстраваскулярним розподілом і/або зв’язуван- ням з тканинами; при інфузіях тривалістю 3 год. фармакокінетика має неліній- ний характер; в разі збільшення доз на 30% (135 до 175 мг/м 2 ) максимальна концентрація і AUC збільшилися відповідно на 75 і 81 %; не акумулюється за 472 багаторазових курсів лікування; 89-98% зв’язується з білками плазми; має екстенсивний ненирковий кліренс; метаболізується переважно в печінці і ви- водиться через жовч; метаболізація відбувається за участю ізоферментів цито- хрому Р450; вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм при3-го- динних інфузіх не вивчався. Фармакодинаміка. Антимітоген рослинного походження; діє на мікротру- бочковий апарат клітини: стимулює складання мікротрубочок з димерів ту- буліну, стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації, внаслідок чого пору- шується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових ме- реж; індукує утворення аномальних структур або „зв’язок” мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних „зірок” з мікротрубочок під час мітозу. Показання. Рак яєчника (у комбінації з цисплатином за поширеної форми або залишкових пухлин після лапаротомії розміром більше 1 см; метастатич- ний рак яєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася не- ефективною; метастатичний рак молочної залози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефектив- ною; не дрібноклітинний рак легені у разі неможливості застосування хірургічних методів і/або променевої терапії ( у комбінації з цисплатином); саркома Капоші у хворих на СНІД. 13.8. РІЗНІ СИНТЕТИЧНІ ЗАСОБИ До цих засобів належать сполуки різних хімічних груп, які володіють про- типухлинною активністю. З групи метилпіридинів використовують прокарба- зин (натулан), який здатний накопичуватися в пухлинних клітинах, індукуючи при цьому процеси аутоокислення, що супроводжуються накопиченням віль- них радикалів, котрі пошкоджують макромолекули пухлинних клітин. При раку гортані застосовують проспідин, який є активним протипухлинним засо- бом, що проявляє ефективність при папіломатозі верхніх дихальних шляхів, раку легенів. Відносно добре переноситься хворими. Продовжується пошук нових цитотоксичних агентів та їх впровадження в лікувальну практику. Використання загальноприйнятих сполучень хіміопре- паратів приводить до виникнення явища лікарської стійкості пухлини до пре- паратів. Це явище послідовно приводить до зниження ефективності лікування (виникнення рецидивів, метастазів) та погіршення прогнозу. Нові цитостатики можуть бути аналогами відомих препаратів нуклеозидів (цитарабін, флуда- рабін, пентостатин, гемцитабін). Досліджуються два з'єднання платини, які в 180 разів активніші за цисплатан. Оригінальними структурами є алкілфос- фохоліни, що діють на клітинні мембрани: мілтефозин застосовують для ло- кальної терапії шкірних метастазів раку молочної залози і лімфом з ураженням шкіри. Мішень топотекану топоізомеразаП. Цей засіб ефективний при раку прямої і товстої кишки, раку яєчників і дрібноклітинному раку легені. |