Лекції фармакологія. Фарма лекции. З фармакології для студентів медичних факу
 Скачать 3.61 Mb.
|
|
Класифікація імуносупресантів 1. Глюкокортикоїди (гідрокортизону ацетат, преднізолон, дексаметазон та ін.) 2. Цитостатики 2.1. Антиметаболіти 2.1.1. Антагоністи пурину (меркаптопурин, азатіоприн) 2.1.2. Антагоністи фолієвої кислоти (метатрексат) 2.2. Алкілуючі сполуки (циклофосфамід, хлорбутин) 2.3. Антибіотики 2.3.1. Антрациклінові (актиноміцин D) 2.3.2. Пептидні (циклоспорин, такролімос, еверолімус) 3. Антилімфоцитарний імуноглобулін (коня), АмГам 4. Антилімфоцитарний імуноглобулін (кроля), тимоглобулін 5. Моноклональні антитіла 5.1. До фактору некрозу пухлин (інфліксимаб) 5.2. Проти простагландину Е (омалізумаб) 5.3. До рецептору інтерлейкіну 2 (даклізумаб, базиліксимаб) 6. Препарати інших груп (похідні амінохінону, золота, кислоти мікофоле- вої) Азатіоприн (імуран) – імідазольне похідне 6-меркаптопурину з імуносуп- ресивним та цитостатичним ефектом. Імуносупресивна дія реалізується за- вдяки порушенню активності Т-супресорів і пониженню проліферації Т-лім- фоцитів. В стінці кишечника і в лімфоїдній тканині препарат перетворюється в 6-меркаптопурин, що веде до порушення синтезу ДНК, блоку редуплікації геному клітини в S-фазі клітинного циклу. Побічна дія. Нудота, блювання, анорексія, лейкопенія, тромбоцитопенія, ви- сипи на шкірі, артралгія, міальгія, токсичний гепатит, інфекції. 373 Циклоспорин (санцімун) – антибіотик, гідрофобний циклічний пептид, що пригнічує продукцію інтерлейкіну 2 і внаслідок цього диференціацію та проліферацію Т-лімфоцитів. Побічна дія. Порушення функції нирок та печінки, втрата апетиту, ну- дота, блювання, панкреатит, підвищення артеріального тиску, головний біль, парестезія, судоми, алергічні реакції, гіперплазія ясен, тромбоцитопенія, за- тримка калію. Такролімус (програф), еверолімус (сертикан) подібні до циклоспрорину. Лефлукамід (арава) блокує синтез піримідинів завдяки інгібіції дигідро- оротатдигідрогенази, має антипроліферативний ефект. Показання. Ревматоїдний артрит. Побічна дія. Лейкопенія, агранулоцитоз, алергічні реакції, анорексія, го- ловний біль, запаморочення, парестезія, підвищення артеріального тиску. Однією з головних груп імудодепресантів є цитостатики. Блокуючи си- нтез РНК, вони пригнічують залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл, ін- дукованих антигеном, а також продукцію і виділення лімфокінів. У великих дозах проявляють цитотоксичний ефект. Найбільш часто в клінічній практиці застосовуються азатіоприм, цик- лоспорин, циклофоссрамід, хлордутипта інші (див. протипухлинні засоби).. Застосовуються ці засоби для попередження реакції відторгнення при пересадці органів, лікування колагенозів. До другої групи імунодепресантів відносяться коотикостеооїди. Імуносупресивний ефект кортикостероїдів зумо- влений пригніченням активності Т і В лімфоцитів, виходу комплементу, цир- кулюючих лімфоцитів і макрофагів, фактору, що інгібує міграціцю макрофа- гів, пізнавання антигену, синтезу цитокінів, активності фосфоліпази А2, син- тез NO, стимулюють продукцію ІЛ-10. Ці засоби також проявляють протиза- пальну, протиексудативну, протиалергічну дію. В клінічній практиці застосо- вують гідрокортизон, преднізолон, дексаметазон, бекотид, триамцннолон. Глюкортикоїди застосовують для лікування колагенозів, япергічних і запаль- них захворювань, при пересаджуванні органів. Атгам – імуноглобулін антитимоцитарний, що має вибіркови вплив щодо Т-лімфоцітів і містить незначну кількість антитіл до інших елементів крові. Тимоглобулін – препарат антитіл до тимоцитів людини. Ці препарати застосовують для профілактики і лікування реакцій відторгнення тканин лю- дини. Інфліксимаб (ремікейд) мишине антитіло Іg G моноклітинні антитіла до фактору некрозу пухлин (альфа) застосовують для лікуваня ревматоїдного ар- триту, хвороби Крону. Даклізумаб (зенапакс), базиліксимаб (симулект) – ре- комбінантні подібні людським антитіла до рецепторів інтерлейкіну 2, що при- гнічують інтерлейкін-2-залежну проліферацію Т-лімфоцитів, синтез антитіл, імунну відповідь для профілактики відторгнення трансплантату при пересадці нирок. Побічна дія: утруднення дихання, лихоманка, набряки на ногах, набряки легень, гіпертензія або гіпотензія, тремор, диспепсія, нудота, гіперглікемія, ар- тралгія, міальгія, головний біль. 374 До імунодепресантів відносяться також препарати інших хімічних груп: 1. Похідні амінохіноліну хингамін (делагіл) і плаквеніл гальмують синтез нук- леїнових кислот і застосовуються для лікування аутоімунних захворювань, ма- лярії. 2. Препарати золота (хризанол, ауронафіл) стимулюють клітинні імунні реакції і пригнічують гуморальний імунітет, та застосовуються для лікування ревма- тоїдного артриту. Імунодепресивні властивості мають антилімфоцитарний імуноглобулін лошака (атгам), антилімфоцитарний імуноглобулін кролика (тімоглобулін). Механізм дії обумовлений їх взаємодією з Т-лімфоцитами, що порушує функ- цію Т- лімфоцитів, які зникають з крові внаслідок цитотоксичності антитіл, що пов’язано з комплементом, а також екстракції макрофагами обсонізованих Т- лімфоцитів з ретикулоендотеліальної системи. Показання. Трансплантації органів, апластична анемія. Препарат ізоксизолового ряду лефлунамід (арава), який блокує синтез піримідину шляхом зворотної інгібіції ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що прявляється антипроліферативним ефектом до активованих лімфоцитів. Показання. Активна фаза ревматоїдного артриту, активна фаза псориа- тичного артриту. Побічна дія. Лейкопенія, алергічні реакції, анорексія, підвищення арте- ріального тиску, головний біль, запаморочення, парестезія, діарея, нудота, блювання, біль в животі, ураження слизової оболонки роту, підвищення акти- вності трансаміназ, алопеція, екзема, висипи, сухість шкіри, тендовагініт. 11.3. ІМУНОРЕГУЛЯТОРИ (ІМУНОМОДУЛЯТОРИ) По походженню та хімічній структурі діляться на декілька груп. 1. Препарати вилочкової залози: тималін, тимоптин, тимоген і такти- він, вілозен, задаксин (тималфазин) як основного органу регуляції імунної си- стеми організму, стимулюють реакцію клітинного імунітету, регулюють кіль- кість Т- і В-лімфоцитів, підсилюють фагоцитоз, стимулюють регенерацію і кровотворення. Показання до застосування: імунодефіцитні стани, запальні процеси з пригніченням імунітету. 2. Інтерферони: α-, β-, γ- інтерферон, інтерферон альфа-2α (роферон А), інтерферон альфа 2β (вірогель, генферон, ліпаферон, назоферон, лаферон, ві- дерон, гринферон, інтрон А, лаферобіон, реальдирон, неанферон, еберон альфа Р, реаферон), пегінтерферон альфа 2α (пегаліс), пегінтерферон альфа 2 β (пе- гінтрон) - стимулюють фагоцитоз, утворення антитіл, лімфокінів, збільшують цитотоксичність макрофагів. Препарати з інтерферону проявляють також про- тивірусну, протипухлинну дію, підвищують опірність організму до зовнішніх негативних факторів. Показання до застосування: гострі, рецидивуючі і хроні- чні інфекції, активний гепатит, доброякісні пухлини. 3. Препарати бактерій: рибомуніл, бронхомунал, імудон як рибосомальні фракції рибосом стимулюють функцію Т- і В-лімфоцитів, макрофагів, 375 поліморфоядерні клітини, підвищують синтез α-інтерферону. Ліастен являє фрагменти клітинної стінки лактобактерій, що стимулює функцію макроергів, нормалізує кількість Т-лімфоцитів, активує клітини моноцитарно-макрофага- льного ряду, фагоцитоз, активність лізосомальних ферментів. Бронхо-ваксом містить ліофілізати бактерійних лізатів. Показання до застосування лікування і профілактика рецидивуючих інфекційно-запальних захворювань органів ди- хання та ЛОР органів. 4. Рослинні препарати. Найбільш вивчена імуноторпна активність пре- паратів ехінацеї пурпурової. Ехінацея пурпурова стимулює переважно клітин- ний імунітет, збільшує кількість Т-лімфоцитів, підвищує фагоцитарну актив- ність лейкоцитів і хемотаксис гранулоцитів, сприяє вивільненню цитокінінів, тобто активізує неспецифічну резистентність організму. Крім регулюючого впливу на функцію імунної системи ехінацея проявляє протимікробну, проти- вірусну, фунгіцидну, протизапальну, антиоксидантну, протиалергічну, радіо- протекторну дію, стимулює функцію центральної нервової системи, підвищує сексуальну потенцію, сприяє загоюванню раней, опіків, виразок. До препаратів ехінацеї, крім рідкого екстракту та настойки належить імунал, імуно Тайс краплі, таблетки ехінацея -ратіофарм, ехінацин мадаус ка- псети, гербіон ехінацея, імуногран, імуноплюс. Ехінацея входить до складу комплексного препарату ехінацея композитум. До комплексних рослинних препаратів з імуномодулюючою дією належить імунотол, імунофіт, імунофла- зид. Показання до застосування. Імунодефіцитні стани, захворювання, що ха- рактеризуються пригніченням функції імунної системи, зокрема, гострі респі- раторні вірусні захворювання, грип, атопічний дерматит, екзема, хронічні за- пальні захворювання (бронхіт, пієлонефрит), для зменшення негативного впливу на організм при проведенні лікування іонізуючою терапією, тривалою антибіотикотерапією, для попередження порушень гомеостазу в ліквідаторів аварії на Чорнобильській АЕС. Лікувальний ефект починає проявлятися при застосуванні препаратів ехінацеї протягом тижня. 5. Серед синтетичних імунотропних препаратів першим був левамізол, що стимулює функцію Т-лімфоцитів, макрофагів, але зараз не рекомендується. Зараз з системних препаратів призначають галавіт (похідне тетрагідрофтала- зину, що впливає на функціонально-метаболічну активність макрофагів). Глу- таксим – похідне кислоти глютамінової, який підвищує рівень редокс систем, рівень фосфорилювання ключових білків сигналпередаючих систем, транск- рипційних факторів. Кагоцел продукує пізні інтерферони. Показання до засто- сування: імунодефіцитні стани, аутоімунні і рецидивуючі інфекції; метилира- цил стимулює синтез інтерферону, функцію лейкоцитів і макрофагів, лейко- поез. Показання застосування: гострі і рецидивуючі інфекційні захворювання, лейкопенії, виразки. До синтетичних препаратів з імуномоделюючою дією належить гепон (синтетичний пептид), нуклеінат (кислота рибонуклеїнова), ізофан, поліокси- доній, що активують практично всі ланки імунної системи. 376 Бластомуніл (бластолен) підвищує кількість лейкоцитів в периферичній крові при лейкопенії, посилює фагоцитоз, поліпшує рівень циркулюючих іму- нних комплексів, нормалізує вміст імуноглобулінів M та G, індуктор інтерфе- рону, інтерлейкіну 1 та 2, що важливо в регуляції Т-клітинної реакції, дифе- ренціації B, NK –клітин, поліпшує функцію вилочкової залози. Галавіт активує макрофаги, мікробіцидну систему нейтрофільних грану- лоцитів, прискорює фагоцитоз, підвищує неспецифічну резистентність органі- зму. Тілорон (аміксин) стимулює утворення альфа, бета, гама інтерферонів, стовбурові клітини кісткового мозку, антитілоутворення, понижує імунодеп- ресію. Циклоферон – синтетичний аналог природного алкалоїда Citrus grandis, стимулює макрофаги, Т-В-лімфоцити, індукує високі титри інтерферону. Глутоксим стимулює процеси тіолового обміну, впливає на редокс-сис- теми, фосфорилювання ключових білків сигналпередаючих систем та транск- риптаційних факторів (NFKB та AP-1). Кагоцел - стимулює продукцію пізнього інтерферону, що є сумішшю альфа, бета, гама інтерферону, активує Т- і В-лімфоцити, макрофаги, грануло- цити, фібробласти, ендотеліальні клітин. Синтетичні препарати призначають для стимуляції імунітету при вірусних, інфекційних захворюваннях та інших станах. 6. Теоретичний і практичний інтерес представляють поліферментні пре- парати системної ензимотерапії: вобензим, флогензим і вобе-мугос. Вобензим містить як тваринні (панкреатин, амілаза, ліпаза, трипсин, хімотрипсин), так і рослинні (папаїн, бромелаїн) ферменти, а також рутин. Флогензим містить бро- мелаїн, трипсин і рутин, а вобе-мугос - хімотрипсин, трипсин і папаїн. Проте- олітичні ферменти є основними лікувальними медикаментами системної ензи- мотерапії. Експериментальними дослідженнями за допомогою мічених атомів фе- рментів показано, що діючі речовини вобензиму всмоктуються в кишечнику (від 15 до 45%). Ферменти, що захищені від впливу шлункового соку оболон- кою, поступають в кишечник, де всмоктуються в кров і проявляють резорбти- вну дію. Перша мішень протеолітичних ферментів – лімфоїдні утворення в ки- шечній стінці, за допомогою яких ензими всмоктуються. Попадаючи в кров, протеолітичні ферменти утворюють активні комплекси, які проявляють різно- манітну фізіологічну активність: регулюють ріст і тканину диференціацію, протікання імунологічних реакцій, функцію цитокінів, пептидів, фібриноліти- чну активність крові, а також пригнічують синтез трансформіруючого фактору росту (збільшення кількості останнього є причиною розвитку фіброзу). Активні речовини вобензиму, що не всмокталися включаються в процес травлення, регулюючи функцію шлунка, кишечнику, печінки, підшлункової залози, а також інших органів. Вобензим і флогензим проявляють: імуномодулюючий, протизапальний, протинабряковий, знеболюючий, гіполіпідемічний, антиоксидантний, а також підвищують антитоксичну функцію печінки, нормалізують фібриноліз, 377 мікроциркуляцію. Вобе-мугос активує протипухлинний імунітет (цитотокси- чні Т-лімфоцити, макрофаги), нормалізує концентрацію цитокінінів, підвищу- ючи ефективність променевої і хіміотерапії, одночасно знижуючи їхній нега- тивний вплив. Встановлена властивість вобензиму зменшувати в організмі кі- лькість патологічних автоімунних комплексів шляхом їхнього руйнування. Це основний механізм протизапальної і протиалергічної дії. Вобензим утворює різної стійкості комплекси з компонентами біомемб- рани клітин: альбуміном, амінокислотами, аденіловими нуклеотидами, креа- тинфосфатом, біометалами, нікотинамідними коферментами, глюкозаміном. Взаємодію вобензиму з альбуміном та іншими компонентами біомембран слід розглядати, як один з початкових етапів первинної фармакологічної реакції да- ного препарату в розвитку імунотропного та протизапального ефектів. Встановлено, що вобензим після введення в шлунок підвищує актив- ність Т — лімфоцитів супресорів і Т - лімфоцитів хелперів. Така ж спрямова- ність дії вобензиму відмічена в дітей з хронічним холецистохолангітом і реак- тивним панкреатитом. Препарати призначають для лікування синуситу, бронхіту, пневмонії, панкреатиту, неспецифічного виразкового коліту, хвороби Крону, розсіяного склерозу. В кардіології показання – ішемічна хвороба серця, вторинна профі- лактика інфаркту міокарду, в ревматології – ревматоїдний артрит, остеоартроз, ревматизм, хвороби Бехтєрєва, хвороба Шегрена, в хірургії – при запальних процесах, післятравматичних набряках, в ангіології - при тромбофлебіті, піс- лятравматичному синдромі, васкуліті, облітеруючому тромбангіті, в урології – при циститі, пієліті, простатиті, в гінекології – при хронічних інфекціях, аднекситі, мастопатії, в травматології – при переломах, післятравматичних процесах, в спортивній медицині. 7. Препарати: гранулоцитарно-макрофагальні колонієстимулюючі фак- тори: -глікопротеїди, які стимулюють проліферацію, диференціацію, дозрі- вання активних гранулоцитів та вихід їх з кісткового мозку. Філграстим (нейпоген, грастим, грасальва, філграст) - містить реком- бінантний білок з 175 амінокислот кишкової палички. Молграстим (лейкомакс) містить рекомбінантний білок з 127 амінокис- лот кишкової палички. Ленограстим (граноцит) - рекомбінантний глікопротеїд колоніє-стиму- люючого фактору з лейкоцитів людини. Пегфілграстим (неуластим) – ковалентний кон’югат філграстима. Пре- парати регулють утворення та вивільнення гранулоцитів з кісткового мозку, підвищують кількість нейтрофільних гранулоцитів, стимулюють ендотеліа- льні клітини, постмієлоїдні клітин. Показання до застосування: для зменшення негативних явищ при хіміо- та рентгенотерапії, при пересаджуванні кісткового мозку. 8. Із ембріональної тканини людини отримані препарати з імуномодулю- ючими властивостями. Фрагменти РНК містяться в препараті ербісол. Імуно- модулюючий ефект зумовлений стимуляцією клітинного ланцюгу імунітету, зокрема, впливові на макрофаги, Т-хелпери, і Т-кілери, β-лімфоцитів, функцію 378 печінки. Показання до застосування: аутоімунні, алергічні захворювання, пу- хлини, гепатит, виразки, цукровий діабет. Значний теоретичний і клінічний інтерес має препарат пропес - унікаль- ний комплекс пептидів та вільних амінокислот, одержаних методом спеціаль- ного протеолізу білків ембріональних тканин. Пропес своєрідно впливає на імунну систему, проявляючи імунокорегуючу активність, сприяє синтезу в ор- ганізмі бактеріофагів, які пригнічують або зупиняють розвиток пухлини на третій - четвертій стадіях. Антитоксичні властивості процесу, а також власти- вості покращувати антитоксичну функцію печінки сприяють ефективному лі- куванню хворих зі злоякісними пухлинами такої локалізації: рак легень, ни- рок, печінки, саркомах м'яких тканин, кісток, а також меланомах. Добрі ре- зультати отриманні при лікуванні метастазів пухлин. Інфламафертин містить комплекс плацентарних регуляторних пептидів. Стимулює функціональну здібність фагоцитів, синтез прозапальних цитокінів. 9. Вітаміни (токоферол, ретинол, нікотинова і аскорбінова кислоти), ферменти-антиоксиданти (церулоплазмін), біометали (селен), флавоноїди, ду- бильні речовини також проявляють імунорегулюючі властивості. Таким чином, в клінічній практиці застосовуються імунотропні препарати рі- зних хімічних груп і механізму дії, що дозволяє диференційовано застосову- вати для лікування патології імунної системи. Препарати Димедрол (Dimedrolum) Порошок, таблетки 0,05 г, супозиторії 0,005 г; 0,01 г; 0,015 г; 0,02 г; ампули 1% 1 мл; очні краплі 0,2%, 0,5% 10 мл Дипразін (Diprazinum) Таблетки 0,025 г, ампули 2,5% 2 мл. Діазолін (Diazolinum) Порошок, драже по 0,05-0,1 г Супрастин (Suprastinum) Таблетки 0,025 г, ампули 2% 1 мл Фенкарол (Phencarolum) Таблетки 0,025 г, ампули 2% 1 мл Тавегіл (Tavegilum) Таблетки 0,001 г, ампули 0,1% 2 мл |